DE4132763A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider struktur - Google Patents
Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider strukturInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren
zur Herstellung von enantiomerenreinen Hetrazepinen,
die eine Säureamidgruppe aufweisen.
Substituierte Hetrazepine der allgemeinen Formel
sind aus dem Stand der Technik als Arzneimittel mit
PAF-antagonistischer Wirkung bekannt, so z. B. aus
den europäischen Patentanmeldungen EP-A 01 76 927,
EP-A 01 76 928, EP-A 01 76 929, EP-A 01 94 416,
EP-A 02 30 942, EP-A 02 40 899, EP-A 02 54 245,
EP-A 02 55 028, EP-A 02 68 242, EP-A 02 79 681,
EP-A 02 84 359, EP-A 02 91 594, EP-A 02 98 466,
EP-A 03 15 698, EP-A 03 42 456, EP-A 03 38 992,
EP-A 03 28 924, EP-A 03 42 587, EP-A 03 38 993,
EP-A 03 68 175, EP-A 03 87 613, EP-A 4 07 955,
auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Verbindungen des genannten Strukturtyps können - in
Abhängigkeit der Definition der Substituenten ein
optisch aktives Kohlenstoffatom enthalten. Im
allgemeinen werden solche Verbindungen bei der Synthese
- ausgehend von optisch inaktiven Ausgangsverbindungen
- als Racemate erhalten.
Es ist aber bekannt, daß die pharmakologische Wirkung
der beiden Enantiomere nicht gleich ist, deshalb liegt
es im Interesse einer modernen Arzneimittelforschung,
lediglich das Enantiomere zu verwenden, das die
stärkere pharmakologische Wirkung aufweist.
Es ist demnach die Aufgabe, ein im technischen Maßstab
wirtschaftlich durchführbares Verfahren vorzuschlagen,
das die Herstellung entantiomerenreiner Hetrazepine
ermöglicht.
Von besonderem Interesse sind hierbei enantiomerenreine
Hetrazepine der allgemeinen Formel
worin
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe,
R₂ einen Rest der Formel
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe,
R₂ einen Rest der Formel
worin
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino substituiert sein können;
R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₄ Wasserstoff oder Methyl.
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino substituiert sein können;
R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₄ Wasserstoff oder Methyl.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, worin
n = 0
R₁ = Methyl
R₂ = CONR₅R₆
R₄ = Wasserstoff
R₃ = ortho Chlorphenyl
bedeuten.
n = 0
R₁ = Methyl
R₂ = CONR₅R₆
R₄ = Wasserstoff
R₃ = ortho Chlorphenyl
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin in R₂ R₅ und R₆ n-C₃H₇, einen
Morpholinorest oder R₅ Wasserstoff oder
C₁-C₄-Alkyl und R₆ einen Benzylrest oder einen
4-Trifluormethylbenzylrest bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₄
ungleich Wasserstoff ist, enthalten zwei optisch aktive
C-Atome im Ringsystem und bilden
Diastereomerengemische. Diese können nach üblichen
Verfahren, z. B. durch säulenchromatographische
Trennung an SiO₂ als stationäre Phase und
Essigester/Methanol als mobile Phase, in ihre
Diastereomeren getrennt werden. Das erfindungsgemäße
Verfahren ermöglicht dann die Trennung der
Diastereomere in ihre Enantiomere.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden beispielsweise genannt: Methyl,
Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec.
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl und Dekanyl.
Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine
Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit
keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl,
iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine
Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl,
Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder
unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy und/oder Halogen substituiert sein können.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl,
4-Butylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl,
4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl,
4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte
oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder
7gliedrige Ringe bzw. Heteroarylreste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können. Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen genannt, wobei der Heterocyclus durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann.
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können. Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen genannt, wobei der Heterocyclus durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen
Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis
6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum
Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl,
Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl,
Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Darstellung von
optisch reinen Enantiomeren umfaßt eine Kombination
einzelner Verfahrensstufen.
In einer ersten Verfahrensstufe (Stufe I) wird das
racemische Säureamid der allgemeinen Formel I einer
flüssigchromatographischen Vortrennung unterworfen. Für
das erfindungsgemäße Verfahren ist es ausreichend, wenn
die Bedingungen bei der Chromatographie
(Säulenmaterial, Lösungsmittel, Beladung, Länge der
Säule) so gewählt werden, daß eine 60%ige Anreicherung
eines Enantiomeren (bezogen auf die optische Reinheit)
erfolgt.
Säureamide des genannten Strukturtyps können
beispielsweise an Cellulosetriacetat als stationäre
Phase (z. B. Fa. Merck, Darmstadt, Bestellnummer
163630250) und einem polaren Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Methanol,
Ethanol, Methanol-Wasser, Ethanol-Wasser,
Ethanol-Hexan, Ethanol-Isopropanol-Hexan, bevorzugtes
Lösungsmittel ist Methanol, getrennt werden.
Im allgemeinen sind die S(-)-Enantiomeren in dieser
Reihe die pharmakologisch wirkungsstärkeren
Verbindungen. Unter Verwendung von Cellulosetriacetat
als stationäre Phase werden die S(-)-Enantiomere aus
dem vorlaufenden Eluat erhalten.
Wie bereits erwähnt, ist es erfindungsgemäß nicht
notwendig die beiden Enantiomeren vollständig zu
trennen. Es ist ausreichend, wenn das erhaltene
Enantiomer eine optische Reinheit von mindestens 60%
aufweist. In der nachfolgenden Kristallisationsstufe
(Stufe II) wird das auf mindestens 60% des gewünschten
Enantiomeren (im allgemeinen das pharmakologisch
wirksamere (-)-Enantiomer) angereicherte Gemisch in
möglichst wenig Lösungsmittel, bevorzugt einem
C₁-C₄-Alkohol, besonders bevorzugt Ethanol unter
Erwärmen gelöst. Durch Kristallisation erhält man das
gewünschte Enantiomer in hoher optischer Ausbeute.
Falls gewünscht kann die Kristallisation wiederholt
werden. In der Tabelle in den Beispielen ist eine
Korrelation zwischen der optischen Reinheit der
Ausgangsverbindung und des Endproduktes angegeben.
Die aus der Stufe I - der Chromatographie - erhaltene
Fraktion, die das nichtgewünschte Enantiomer im
Überschuß enthält (im allgemeinen das zweite Eluat, das
einen Überschuß an R(+)-Enantiomer enthält), wird in
einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer
organischen oder anorganischen Base racemiert und
wieder in die Stufe I zurückgeführt. Bevorzugtes
Lösungsmittel ist ein C₁-C₄-Alkohol, besonders
bevorzugt ist Ethanol. Geeignete Basen sind
beispielsweise wässerige Lösungen eines
Alkalimetallhydroxids, bevorzugt wässerige Natronlauge.
Das molare Verhältnis von Amid zu Base kann
beispielsweise 1 : 1 bis 1 : 0,01 betragen, wobei mit
abnehmenden Basenkonzentrationen die Reaktionszeiten
der Racemisierung verlangsamt wird.
Von besonderem Interesse ist die Auftrennung von
Web 2170 in seine Enantiomere. Hierzu wird in der
ersten Stufe eine chromatographische Trennung auf
mindestens 60%, bevorzugt 80% optischer Reinheit an
S(-)-Enantiomeren durchgeführt. Bevorzugtes
Säulenmaterial ist Cellulosetriacetat, bevorzugtes
Lösungsmittel ist Methanol. In der zweiten Stufe
erfolgt die weitere Auftrennung durch Kristallisation.
Falls es gewünscht wird, kann die optische Reinheit
durch einen zweiten Kristallisationsschritt erhöht
werden.
Das in der ersten Stufe anfallende Enantiomerengemisch,
bei dem das R(+)-Enantiomere überwiegt, wird in einer
dritten Stufe der Racemisierung in Ethanol/NaOH/H₂O
unterworfen und wieder der ersten Stufe zugeführt. Zur
Erhöhung der Ausbeute können die Lösungsmittel
aufgearbeitet und die Substanz nach der Racemisierung
wieder der ersten Stufe zugesetzt werden. In Analogie
zu Web 2170 kann auch das 8-(N-4-Trifluormethylbenzyl-N-propylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)--1-methyl-8,9-
dihydro-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]-
triazolo-[4,3-a] [1,4]diazepin in das bevorzugte
S(-)-Enantiomere aufgetrennt werden.
80 g (R,S) 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-
[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2170)
werden in 80 ml Methanol im Ultraschallbad gelöst. Die
Lösung wird auf eine Cellulosetriacetatsäule
Teilchendurchmesser 25-40 µm der Größe 500 mm×200 mm
i. D. aufgegeben. Mit einem Fluß von 150 ml/min
reinem Methanol wird das WEB 2170 über die Säule
gefördert und dabei in die Enantiomeren getrennt. Zur
Detektion verwendet man einen Durchflußpolarimeterdetektor.
Aus dem vorlaufenden Eluat erhält man nach
üblicher Aufarbeitung 25 g (% d. Th.) des (-)-Isomeren
vom Drehwert α = -12,00.
Aus dem zweiten Eluat werden 20 g (% d. Th.) des
(+)-Isomeren vom Drehwert α = +9,50 isoliert.
Das durch Chromatographie angereicherte Enantiomerengemisch
wird in möglichst wenig Ethanol in der Hitze
gelöst. Anschließend läßt man langsam zunächst auf
Raumtemperatur abkühlen und vervollständigt die
Kristallisation durch Stehenlassen im Kühlschrank
(6°C, 2 Tage). Ausbeuten und eingesetzte Mengen sind
in der Tabelle dargestellt.
Das Amid (46,7 g=0,1 Mol) wird
in 230 ml Ethanol suspendiert und mit 5,6 g NaOH,
gelöst in 5,6 ml Wasser, versetzt. Man erwärmt für
1 Stunde auf 65°C und läßt danach auf Raumtemperatur
abkühlen. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert
und der Rückstand in 150 ml Dichlormethan aufgenommen
und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach
üblicher Aufarbeitung der organischen Phase erhält man
51 g reines Öl. Durch Lösen in 45 ml Ethanol und
anschließendem Kristallisieren erhält man das Racemat
der Titelverbindung.
Claims (7)
1. Mehrstufiges Trennverfahren zur Herstellung von
optisch reinen Enantiomeren der allgemeinen
Formel I
worin
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe,
R₂ einen Rest der Formel worin
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino substituiert sein können;
R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₄ Wasserstoff oder Methyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
R₁ Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe,
R₂ einen Rest der Formel worin
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino substituiert sein können;
R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R₃ Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R₄ Wasserstoff oder Methyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
- 1. Stufe (I) des Gemischs der beiden Enantiomeren (S(-) und R (+)) durch Flüssigkeitschromatographie soweit auftrennt, daß das gewünschte Enantiomer zu mindestens 60% (optischer Reinheit) vorliegt, in einer
- 2. Stufe (II) das auf mindestens 60% (optische Reinheit) des gewünschten Enantiomeren angereicherte Gemisch der beiden Enantiomeren in einem polaren Lösungsmittel, bevorzugt einem C₁-C₄-Alkohol löst, anschließend kristallisieren läßt, wobei bei der Kristallisation das gewünschte zuvor auf 60% angereicherte Enantiomer der allgemeinen Formel I in hoher optischer Reinheit auskristallisiert, in einer
- 3. Stufe (III) das aus Stufe 1 erhaltene andere Enantiomer in einem polarem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base racemisiert, kristallisiert und wieder der ersten Stufe zur Chromatographie zuführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Gemisch der beiden Enantiomeren der
allgemeinen Formel I das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-
dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,
7H-cyclopenta[4,5]thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo
[4,3-a] [1,4]diazepin (Web 2170) ist und das
gewünschte Enantiomer das S(-)-6-(2-Chlorphenyl)-
8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)-
carbonyl]-4H,7H-cyclopenta-[4,5]thieno-[3,2-f]-
[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-diazepin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß als polares Lösungsmittel
Ethanol verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß wässerige NaOH zur
Racemisierung in Stufe II verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß Cellulosetriacetat als
stationäre Phase bei der Flüssigkeitschromatographie
verwendet wird.
6. Verfahren zur Racemisierung von enantiomeren
Säureamiden der allgemeinen Formel II, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Enantiomer, bzw. ein
nicht racemisches Gemisch beider Enantiomere in
einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer
Base unter Erhitzen löst, bei erhöhter Temperatur
bis zum Einstellen des Gleichgewichts reagieren
läßt, anschließend mit einem geeigneten
Lösungsmittel extrahiert und kristallisiert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß als polares Lösungsmittel Ethanol und als Base
wässerige NaOH verwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914132763 DE4132763A1 (de) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider struktur |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914132763 DE4132763A1 (de) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider struktur |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4132763A1 true DE4132763A1 (de) | 1993-04-08 |
Family
ID=6441957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914132763 Withdrawn DE4132763A1 (de) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider struktur |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4132763A1 (de) |
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| US7989462B2 (en) | 2003-07-03 | 2011-08-02 | Myrexis, Inc. | 4-arylamin-or-4-heteroarylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
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- 1991-10-02 DE DE19914132763 patent/DE4132763A1/de not_active Withdrawn
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