DE2845406A1 - 1-arylalkylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende formulierungen - Google Patents

1-arylalkylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende formulierungen

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DE2845406A1
DE2845406A1 DE19782845406 DE2845406A DE2845406A1 DE 2845406 A1 DE2845406 A1 DE 2845406A1 DE 19782845406 DE19782845406 DE 19782845406 DE 2845406 A DE2845406 A DE 2845406A DE 2845406 A1 DE2845406 A1 DE 2845406A1
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Description

  • 1-Arylalkylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • und diese Verbindungen enthaltende Formulierungen Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolderivate und Salze derselben, ihre Synthese und Zwischenverbindungen für die Synthese, pharmazeutische Formulierungen, welche derartige Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin.
  • Thromboxan A2 (TXA2), ein wirksamer Stimulator der Blutplättchen-Aggregation, wird in den Blutplättchen aus den Prostaglandinendoperoxiden PGG2 und PGH2 gebildet. Prostcyclin (PGI2), welches eine wirksame anti-aggregatorische Aktivität besitzt, wird ebenfalls aus PGG2 und PGH2 (in den Blutgefäßwandungen) gebildet, und es wurde bereits darauf hingewiesen, daß ein Gleichgewicht zwischen der Bildung von TXA2 und PGI2 der Kontrollfaktor der Thrombusbildung ist.
  • Es wäre folglich erwünscht, wenn man bei der Behandlung und der Prophylaxe von thrombo-embolischen Störungen imstande wäre, die TXA2-Synthese selektiv zu inhibieren, und hierdurch die Bildung des anti-aggregatorischen Mittels PGI2 zu begünstigen.
  • Von Imidazol und 1-Methylimidazol ist bekannt, daß sie die enzymatische Umwandlung der Endoperoxide (PGG2 und PGH2) in Thromboxan A2 durch Plättchen-Mikrosomen bis zu einem gewissen Ausmaß inhibieren (Moncada et al., Prostglandins, 13/4, 611-618, 1977). Von gewissen 1-n-Alkylimidazolen, insbesondere 1-n-Dodecylimidazol und seinen höheren Homologen, wurde berichtet, daß sie imstande sind, Serumcholesterinspiegel zu erniedrigen (GB-PS 1 364 312; Biochem. Pharmacol. 24, 1902-1903, 1975).
  • Es wurde nun gefunden, daß die TXA2-Synthese durch 1-Arylalkylimidazole der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze inhibiert werden kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden nachstehend als "aktive Verbindungen" bezeichnet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und haben die allgemeine Formel in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, der Index n eine ganze Zahl mit einem Wert von zumindest 1 bedeutet, und der oder jeder Substituent R, welche in dem Falle, wo der Index n größer als 1 ist, gleich oder verschieden sein können, eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Bedingung, daß (a) in dem Fall, wo A eine Methylen- oder Athylidengruppe ist, der Index n einen Wert von zumindest 2 besitzt, wenn R gesättigt ist; (b) in dem Fall, wo A eine verzweigtkettige Propylen- oder geradkettige Propylidengruppe ist, der Index n einen Wert von zumindest 3 besitzt, wenn R gesättigt ist; (c) in dem Fall, wo A ungesättigt ist, R auch ausgewählt sein kann aus Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; wenn der Index n einen Wert von zumindest 2 besitzt, Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Trihalogenmethyl; Hydroxy; Carboxyl; einem Salz einer derartigen Carboxylgruppe; Carboalkoxy; Carboaryloxy; Carboarylalkyloxy; -NR6R7 oder -CoNR6R7, worin die Reste R6 und R7 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; unter der weiteren Bedingung, daß, falls der Index n den Wert 1 besitzt, der Substituent R keine gesättigte Alkylgruppe ist; oder ein Säureadditionssalz eines derartigen 1-Arylalkylimidazols.
  • In der allgemeinen Formel I sind Beispiele für die Gruppe A: Methylen, Propylen, und in der räumlichen Anordnung der allgemeinen Formel I: -CIS2-CH=CH-, (cis oder trans oder Isomerenmischung davon).
  • Eine wertvolle Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei denen der aromatische Ring durch zumindest zwei gesättigte oder ungesättigte Alkylreste substituiert ist, insbesondere wenn ein Substituent in der 4-Stellung des Benzolrings steht und A entweder Methylen (-CH2-) oder, in der räumlichen Anordnung der allgemeinen Formel I -CH2-CH=CH- (cis oder trans oder eine cis/trans-Mischung - Cinnamyl-Verbindungen) ist. Wenn A ungesättigt ist, sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen der aromatische Ring Alkyl-, Chlor- oder Methoxysubstituenten enthält.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner auch als Säureadditionssalze derselben, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze verwendet werden.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind: 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol 1-(2,4-Dichlorcinnamyl)imidazol, d.h. 1-(3-C2,4-Dichlorphenyl)prop-2-enyl] imidazol 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)prop-2-enyl3imidazol, und Säureadditionssalze derselben.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind: 1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)imidazol 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol 1-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol 1-[3-(2-Hydroxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol 1-[3-(3-Bromphenyl)prop-2-enyl]imidazol l-C3-(-Chlorphenyl)prop-2-enyllimidazol 1-[3-(3,4-Dimethylphenyl)prop-2-enyl]imidazol 1-[3-(2-Methoxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol, und Säureadditionssalze davon.
  • Im Gegensatz zu Imidazol und 1-Methylimidazol sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksame Inhibitoren der TXA2-Synthese. Viele der Verbindungen (beispielsweise in der allgemeinen Formel I: R = 3,4-Dimethyl und A = -CH2-, oder in der räumlichen Anordnung der allgemeinen Formel I, -CH2CH=CH-) sind auch selektiver in ihrer Wirkung im Nichtinhibieren von anderen anti-aggregatorischen Prostaglandinerzeugenden Enzymen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen auch nicht die Nebenwirkungen, wie sie beim Imidazol bei der in vivo-Verabreichung gefunden wurden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner imstande, die Plättchenaggregation in vivo zu inhibieren und sie sind auch fähig, Plättchenklumpen zu disaggregieren, wobei die Verbindungen 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol, 1-(2,4-Dichlorcinnamyl)imidazol und 1-(2,6-Dichlorcinnamyl)imidazol, und deren Salze diese Eigenschaften besonders entfalten.
  • Die Imidazole der allgemeinen Formel I und die Säureadditionssalze derselben können nach irgendeiner dem Fachmann für die Synthese von Verbindungen analoger Struktur bekannten Art hergestellt werden. Ganz allgemein umfassen diese Verfahren das Verbinden des Imidazolrings mit dem Rest des Moleküls; Umwandeln eines Vorstufen-Moleküls durch Eliminierung einer funktionellen Gruppe; und Bildung der gewünschten Verbindung aus einem entsprechenden Pyrazol, Imidazolin oder einer anderen ungesättigten analogen Verbindung.
  • Ein besonders geeignetes Syntheseverfahren umfaßt die Reaktion von Imidazol der allgemeinen Formel II, oder eines Salzes davon mit einem arylalkylierenden Mittel der allgemeinen Formel III in welchen R, n und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und Z eine austretende Gruppe bedeutet. Diese Reaktion ist aus der Literatur gut bekannt, und es kann die austretende Gruppe aus einer Vielzahl von Substituenten ausgewählt werden, jedoch werden vorzugsweise Halogen, und besonders bevorzugt Chlor- oder Brom-, oder p-Toluolsulfonyloxy- oder andere Arylsulfonyloxy-, Alkansulfonyloxy- oder Arylalkylsulfonyloxyreste verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert. -butoxid, in Gegenwart eines Alkanols. Die austretende Gruppe Z selbst kann in situ aus dem entsprechenden Alkanol (Z = OH) durch Reaktion mit einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid; vgl. japanische Patentschrift Kokai No.
  • 131577/77) gebildet und das erhaltene Mittel der allgemeinen Formel III direkt ohne vorherige Isolierung mit Imidazol umgesetzt werden. Wahlweise kann ein Alkanol (Z = OH) oder ein Derivat davon (z.B.
  • direkt mit Imidazol der Formel II durch Erhitzen in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie beispielsweise von Phosphorsäure, oder einem Phosphat (vgl. japanische Patentveröffentlichung No. 51 105 060), Schwefelsäure oder Sulfaten (vgl. japanische Patentveröffentlichung No. 51 105 061) umgesetzt werden.
  • Unter den Vorstufen-Molekülen, die in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder in ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden können, sind substituierte Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel IV oder Säureadditionssalze davon worin A, der Index n und R die gleiche Bedeutung wie in der 2, Q³ allgemeinen Formel I besitzen und die Reste Q¹ ,Q²,Q³ und Q4 gleich oder verschieden sind, wobei zumindest einer ein beispielsweise durch Reduktion oder Oxidation entfernbarer Rest ist, der verbleibende Rest oder die verbleibenden Reste aus Wasserstoff oder einem in der gleichen oder einer anderen Weise (z.B. eine durch Decarboxylierung entfernte Carboxylgruppe - vgl. allgemeine Formel VI -) entfernbaren Rest ausgewählt sind, der Index y den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl ist, mit der Bediungung, daß die Summe der Indizes y und n den Wert 5 nicht übersteigt. Die Reste Q¹, Q², Q³ und Q4 können beispielsweise aus Thio (-SH), Alkylthio (-S-Alkyl, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ausgewählt werden.
  • Die Reaktionsbedingungen werden gemäß der Natur der Reste Q1, Q2, Q3 und Q4 ausgewäht. Die Entschwefelung kann durch oxidative oder reduktive Verfahren unter Verwendung von beispielsweise Salpetersäure oder Raney-Nickel durchgeführt werden; und die reduktive Enthalogenierung unter Verwendung von Zink und Essigsäure, oder Raney-Nickel oder anderen dem Fachmann bekannten oder in der Literatur beschriebenen Reagenzien.
  • Eine andere Klasse von Beispielen umfassen Carboxyimidazole oder Derivate davon der allgemeinen Formel VI worin A, der Index n und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, zumindest einer der Reste R1> R2 und R4 Carboxyl oder ein Derivat davon (beispielsweise ein Ester, wie ein Alkylester, ein Säurehalogenid, wie beispielsweise das Chlorid, oder das Nitril)ist und das oder die anderen Wasserstoff oder Carboxyl oder ein Derivat wie beschrieben, ist beziehungsweise sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können in die Imidazole der allgemeinen Formel I durch irgendwelche geeignete decarboxylierende Bedingungen umgewandelt werden, die ganz einfach das Erhitzen der Verbindungen mit oder ohne einen Katalysator, wie beispielsweise Kupfer, umfassen.
  • Die Imidazole der allgemeinen Formel I können ferner auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII hergestellt werden, worin 1-Imidazolin, 1-Imidazol oder 1-Pyrazol ist, A1 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der eine Ketogruppe enthalten kann, und R3 einen Rest darstellt, worin R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, und R ebenso auch eine Nitrogruppe sein kann, wenn A ungesättigt ist, vorausgesetzt, daß zumindest einer der Reste A1 und R3 ein anderer Rest als 1-Imidazol, eine gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe und ein Rest der Formel gemäß der Definition in der allgemeinen Formel I ist. Demzufolge kann ein Imidazolin der allgemeinen Formel VIII worin eine der gestrichelten Linien eine besondere Bindung bedeutet und A, der Index n und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, zum entsprechenden Imidazol in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise durch Erhitzen auf 2500 C in Gegenwart von Palladium, Nickel oder Platin unter Druck, oder durch Erhitzen mit einem Dehydrierungsmittel, wie beispielsweise Selen- oder Kupferoxid, dehydriert werden. 1-Pyrazolverbindungen (VII) können mit Ultraviolettstrahlen behandelt werden, gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Argon) in beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen (vgl. beispielsweise "Ring Transformations of Heterocycles", herausgegeben von van der Plas, Academic Press, 1973> Seite 261). Die ungesättigten Imidazole der allgemeinen Formel I (in der allgemeinen Formel VII sind A1 und/ oder R (im Rest R3) ungesättigtj können zu den entsprechenden weniger gesättigten oder vollständig gesättigten Verbindungen (wobei jedoch der aromatische Kern nicht reduziert wird) mit einem Edelmetall-Katalysator, beispielsweise mit Platin oder Palladium in einem Alkanol, reduziert werden.
  • Wenn der Rest R in dem Endprodukt eine Aminogruppe ist, dann kann seine Vorstufe eine zur Aminogruppe reduzierbare, Stickstoff-enthaltende Gruppe sein, wie beispielsweise eine Nitrogruppe. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel IX in welcher R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, an der Ketogruppe zu einer -CH2-Gruppe, beispielsweise mittels einer Clemmensen-Reduktion, reduziert werden. Wenn eine oder mehr der R-Gruppen eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe ist, kann sie in den Phenylring durch eine Friedel-Crafts- oder eine ähnliche, durch eine Lewis-Säure katalysierte Reaktion des nachfolgenden Typs eingeführt werden, worin A, R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, x eine ganze Zahl bedeutet, die kleiner als oder gleich dem Index n ist und Z1 eine austretende Gruppe, z.B. Halogen, darstellt, die für eine Verwendung in diesem Alkylierungstyp geeignet ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner auch durch Cyclisieren, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, einerVerbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt werden, in welcher A, R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und X2 eine austretende Gruppe ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XII in welcher A, R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, worin irgendeine der Gruppen X3 und eine austretende Gruppe, wie beispielsweise Halogen oder Hydroxy, und die andere Wasserstoff ist, oder beide Gruppen X3 und Y 3 Halogen sind oder zusammen eine Ketogruppe oder ein Acetalderivat davon bilden, z.B. beide Gruppen X3 und Y3 Alkoxy sind, und die Gruppen X4 und Y4 die gleiche Bedeutung, wie sie für die Gruppen X3 und Y3 definiert wurde, besitzen, obwohl sie die gleichen Gruppen, oder von X3 und 3 verschieden sein können.
  • Ein Iminsalz von beispielsweise der allgemeinen Formel XIIIa worin R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, xO ein Anion ist, A2 eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der eine Ketogruppe enthalten kann, A3 Wasserstoff oder ein gesättigter oder ungesättigter acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist, der eine Ketogruppe enthalten kann, unter der Bedingung, daß A2 und A3 zusammen nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten) kann zu der entsprechenden Verbindung der Formel I beispielsweise /einer Mineralsäure, z.B.
  • mit Zink und Chlorwasserstoffsäure reduziert werden.
  • Die Zwischenverbindungen für die Verwendung in den oben beschriebenen Reaktionen können ebenso nach dem Fachmann bekannten, herkömmlichen Verfahren erhalten werden. So können die 1-Pyrazol- und 1-Imidazolin-Zwischenverbindungen (allgemeine Formel VII) durch Alkylierung von Pyrazol und Imidazolin in einer analogen Weise zu der oben für die Herstellung der entsprechenden Imidazole beschriebenen hergestellt werden. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III können in bekannter Weise, vorzugsweise durch Halogenierung der entsprechenden Alkohole (allgemeine Formel III, Z = -OH) hergestellt werden, wobei der Alkohol geeigneterweise aus Paraformaldehyd und einem Vorstufen-Molekül mit einer ungesättigten Gruppe A, die zwei Kohlenstoffatome enthält (vgl. Bull. Chem. Soc. Japan, 46/8, 2512-5, 1973), wo A in derartigen Verbindungen ungesättigt ist. Die substituierten Imidazol-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV können in bekannter Weise erhalten werden, vgl. beispielsweise "Imidazole and its derivatives",Teil I, herausgegeben von K. Hofmann, Interscience Publishers Inc., New York, 1973. Beispielsweise können die 2-Thioimidazole der allgemeinen Formel IV durch Cyclisieren eines Acetals der allgemeinen Formel XIV worin R5 Alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, mit Thiocyanat erhalten werden.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem beliebigen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Insbesondere können sie durch Behandeln der Stammimidazole mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
  • Beispiele der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I schließen solche Salze ein, die sich von den nachfolgenden Säuren ableiten: Oxalsäure, ChlorwasserstoffsSures Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
  • Die Imidazole der allgemeinen Formel I können in Verbindung mit einem Phosphordiesterase-Inhibitor verwendet werden, der einen weiteren synergistischen Wirkungsanstieg liefert, da er gegen die Plättchenaggregation auf einem verschiedenartigen Wege wirksam ist.
  • Geeignete Phosphordiesterase-Inhibitoren für eine Verwendung zur Vergrößerung der anti-aggregatorischen Wirkungen der aktiven Verbindungen schließen die nachfolgenden Verbindungen als solche, oder als pharmazeutisch verträgliche Salze ein: (a) Xanthinderivate wie: Theophyllin (3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion), und Salze davon, 3-Isobutyl-1-methyl-xanthin, Coffein (3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion), und Salze davon, und Aminophyllin (Addukt von Theophyllin und 1,2-Äthandiamin C2:1)j; (b) Isochinolinderivate, beispielsweise: Papaverin (6,7-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolin), und Salze davon, und 6,7-Diäthoxy-1-(4,5-diäthoxybenzyl)-isochinolin oder seine Salze, z.B. sein Hydrochlorid; (c) Derivate von PyrimidoC5,4-dlpyrimidin, z.B.: Dipyridamol (2,2', 2"- (4,8-Dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin-2,6-diyldinitrilo-tetraäthanol) und dessen Salze, 2,2',2"-{[4-(1-Piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2,6-diylldinitrilo)tetrakisäthanol und seine Salze, und 2,4,6-Tri-4-morpholinyrimido[5,4-d]pyrimidin und seine Salze; (d) Derivate von Thieno(3,2-djpyrimidin, z.B.: [4-(4-Morpholinyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1,2-äthandiamin; (e) Derivate von Pyrazolo[3', 4' : 2,3]pyrido[4,5-d][1,5]benzodiazepin-6-(3H)-on, z.B.: 3-Äthyl-7,12-dihydro-7,12-dimethylpyrazolo[4', 3': 5,6]-pyrido[4,3-b]1,5-benzodiazepin-6-(3H)-on, 10-Chlor-3-äthyl-7,12-dimethyl 7,12-dihydropyrazolo-[4',3':5,6]pyrido[4,3-b][1,5]benzodiazepin-6-(3H)-on; (f) Derivate von IH- oder 2-PyrazoloC3,4-blpyridin, z.B.: 4-(Butylamino)-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, 4-(Butylamino)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure äthylester, 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-acetonitril, 1-Xthyl-4-(isopropylidenhydrazino)-3-methyl-lH-pyrazoloC,4-blpyridin-5-carbonsäureäthylester oder dessen Salze, wie beispielsweise dessen Hydrochlorid-Hemihydrat, und 2-Methyl-6-phenyl-4-(1-piperidinyl)-2H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin oder dessen Salze, z.B. sein Hydrochlorid; (g) Derivate von 5H-Furo[3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on, z.B: 4- (Butylamino)-1-äthyl-1 ,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-[3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on; und (h) Derivate von 1-(2H)-Naphthalinon, z.B.: 2-UCDimethylamino)methylj-3,4-dihydro-7-methoxy-i-C2U)-naphthalinon oder seine Salze, z.B. sein 1:1 Hydrochlorid.
  • Die aktiven Verbindungen sind besonders für die Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo-embolischen Störungen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, brauchbar. Es sei bemerkt, daß der Ausdruck thrombo-embolische Störungen" diejenigen Störungen einschließt, deren Äthiologie mit Plättchenaggregation verbunden ist.
  • Die aktiven Verbindungen sind brauchbar, wo immer es gewünscht wird, eine Plättchenaggregation zu inhibieren und/ oder den klebenden Charakter der Plättchen zu verringern, und demzufolge die Bildung von Thromben bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, zu behandeln oder zu verhindern.
  • Beispielsweise sind die Verbindungen für die Behandlung und Verhütung von Myokardinfarkten, zerebro-vaskulären Thrombosen und ischämischer Periphergefäßkrankheiten brauchbar; zur Behandlung und Verhütung von post-operativen Thrombosen; und zur Förderung des Durchgängigbleibens von GefäRtransplantaten im Anschluß an die chirurgische Behandlung.
  • Die aktiven Verbindungen sind ferner auch als Zusatz zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten brauchbar, die im künstlichen, außerhalb des Körpers gelegenen Kreislauf und zur Durchspülung von isolierten Körperteilen, z.B. Gliedmaßen und Organen verwendet werden, und zwar gleichgültig, öb sie mit dem ursprünglichen Körper verbunden oder davon abgelöst und konserviert oder für eine Transplantation vorbereitet, oder mit einem neuen Körper verbunden sind. Sie können auch bei Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Wunden, Kaninchen, Affen und Ratten für diese Zwecke eingesetzt-werden, um neue Methoden und Techniken für Organ- und Glied-Transplantationen zu entwickeln.
  • Die aktiven Verbindungen zeigen auch eine beträchtliche vasodilatorische Wirkung auf Blutgefäße und sind daher als antihypertensive Mittel zur Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugetieren, den Menschen einschließend, brauchbar.
  • Die für den therapeutischen oder prophylaktischen Effekt benötigte Menge an aktiver Verbindung wird mit dem Verabreichungsweg und der Natur des unter Behandlung stehenden Zustands variieren. Gewöhnlich wird eine geeignete Dosis für ein Säugetier, einschließlich des Menschen, an aktiver Verbindung im Bereich von 0,1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht, insbesondere von 0,5 bis 10 mg pro kg Körpergewicht, beispielsweise 2 mg pro kg, liegen. Eine geeignete orale Einzeldosis liegt für einen erwachsenen Menschen innerhalb des Bereiches von 50 bis 600 mg, beispielsweise bei dreimal täglich verabreichten 150 mg.
  • Obwohl es möglich ist, die aktiven Verbindungen in unverdünntem Zustand zu verabreichen, wird es vorgezogen, dieselbe in Form einer pharmazeutischen Formulierung darzureichen. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, und zwar sowohl für veterinär- als auch für human-medizinische Verwendung, enthalten eine aktive Verbindung wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen "verträglich" in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich sind. Einheitsdosen einer Formulierung können zwischen 60 mg und 1,5 g an aktiver Verbindung enthalten.
  • Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die für orale, rektale, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind.
  • Bevorzugte Formulierungen umfassen Tabletten, Kapseln und injizierbare Suspensionen oder Lösungen.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Form einer Einheitsdosis dargeboten und nach irgendeinem beliebigen, dem Pharmazeuten bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen eine Stufe ein, in welcher die aktive Verbindung (in Form der Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes) mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthält, vereinigt wird. Gewöhnlich werden die Formulierungen durch gleichmässiges und inniges Vereinigen der aktiven Verbindung mit flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern, oder mit beiden, hergestellt, und anschließend, falls erforderlich, das Produkt unter Formgebung in die gewünschte Formulierung überführt.
  • Es ist aus dem vorstehenden abzusehen, daß die vorliegende Erfindung folgende Gegenstände schafft: (a) Neue 1-Arylalkylimidazole der allgemeinen Formel I, und Säureadditionssalze derselben.
  • (b) Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der allgemeinen Formel I und von Säureadditionssalzen derselben.
  • (c) Pharmazeutische Formulierungen, welche die Imidazole der allgemeinen Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
  • (d) Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen, welche die Imidazole der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben enthalten.
  • (e) Ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer thrombo-embolischen Störung bei einem Säugetier oder in einem Säugetiergewebe, einschließend Mensch oder menschliches Gewebe, welches das Verabreichen einer aktiven Verbindung umfaßt.
  • (f) Ein 1-Arylalkylimidazol der allgemeinen Formel I, oder ein Salz desselben als aktives Mittel zur Behandlung einer thrombo-embolischen Störung bei einem Säugetier oder in einem Säugetiergewebe, einschließend Mensch oder menschliches Gewebe.
  • Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung 1-Arylalkylimidazole der allgemeinen Formel I in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 oder3 Kohlenstoffatomen ist, der Index n eine ganze Zahl mit einem Wert von zumindest 1 bedeutet, und der oder jeder Substituent R, welche in dem Falle, wo der Index n größer als 1 ist, gleich oder verschieden sein können, eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Bedingung, daß in dem Fall, wo A ungesättigt ist, der Substituent R auch sein kann: Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; (wenn der Index n einen Wert von zumindest 2 besitzt) Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Trihalogenmethyl; Hydroxy; Carboxyl; ein Salz einer derartigen Carboxylgruppe; Carboalkoxy; Carboaryloxy; Carboarylalkyloxy; -NR6R7 oder -CONR6R7, worin die Reste R6 und R7 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; oder ein Säureadditionssalz eines derartigen 1-Arylalkylimidazols.
  • Verfahren zur Herstellung dieser 1-Arylalkylimidazole sind offenbart.
  • Die 1-Arylalkylimidazole haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften für die Medizin, insbesondere für die Behandlung oder Prophylaxe von thrombo-embolischen Störungen.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, sollen diese jedoch nicht beschränken.
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1 Herstellung von I-(3 ,4-Dimethylbenzyl)imidazol 1-Chlormethyl-3,4-dimethylbenzol (34,76 g, 0,225 Mol) wurden zu einer Mischung von Imidazol (13,6 g, 0,2 Mol) und Natriumbicarbonat (16,8 g, 0,2 Mol) in trockenem Methanol (100 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung gerührt und unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben bl eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Chloroform-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Ol wurde unter Verwendung einer Kieselgel-Säule und Äthylacetat/Methanol (9:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die Produkt-Fraktionen wurden gesammelt, eingeengt und das erhaltene öl destilliert.
  • Man erhielt 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol; Siedepunkt: 1280 bis 1300/0,3 mm Hg.
  • Beispiel 2 Salze von 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol A. Hydrogenfumarat Eine Lösung von Fumarsäure (0,29 g, 0,0025 Mol) in heißem Äthanol (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol (0,46 g, 0,0025 Mol) in heißem Äthanol (10 ml) zugegeben. Es wurde 1/4 Stunde lang zum Sieden erhitzt und die Lösung zu einem weißen Feststoff eingeengt.
  • Umkristallisation des Feststoffs aus Äthylacetat lieferte /.1/6 Hydrat 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol. Hydrogenfumarat als weißen Feststoff. Fp. 1380 bis 1400.
  • B. Eydrogensuccinat Eine heiße Lösung von Bernsteinsäure (0,295 g, 0,0025 Mol) in heißem Äthanol (20 ml) wurde zu einer gerührten, heißen Lösung von 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol (0,46 g> 0,0025 Mol) in heißem Äthanol (10 ml) zugegeben. Es wurde 1/4 Stunde lang zum Sieden erhitzt und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt.
  • Umkristallisation des Fest stoffs aus Athylacetat/Petroläther (Kp. 40 bis 600) lieferte 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol. Hydrogensuccinat in Form weißer Kristalle; Schmelzpunkt 1340 bis 1350.
  • C. Hydrogenoxalat Eine heiße Lösung von Oxalsäure (0,225 g, 0,0025 Mol) in trockenem Äthanol (10 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol (0,46 g, 0,0025 Mol) in heißem Äthanol (20 ml) zugegeben. Es wurde 1/4 Stunde lang zum Sieden erhitzt und die Lösung dann zu einem weißen Feststoff eingedampft. Umkristallisation des Feststoffs aus Äthanol/Petroläther (Kp. 40 bis 600) ergab 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol.Hydrogenoxalat als weißen Feststoff; Schmelzpunkt 920 bis 930 Beispiel 3 Herstellung von 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol 1-Chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)prop-2-en (11,1 g, 0,05 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Imidazol C3,Lt g, 0,05 Mol) und Kalium-tert.-butoxid <5>6 (5,6 g, 0,05 Mol) in Butan-1-ol (100 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung gerührt und unter Rückfluß 3,5 Stunden lang erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde Chlorwasserstoffsäure (150 ml, 2molar) zu dem Rückstand zugegeben und die wässerige Mischung mit Äther (1 x 60 ml) gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit Natriumhydroxid-Lösung (molar) alkalisch gemacht und das erhaltene öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck lieferte ein hellgelbes öl, das unter Verwendung einer Kieselgel-Säule und durch Eluierung mit Äthylacetat/Methanol (9:1) gereinigt wurde.
  • Die Produkt-Fraktionen wurden gesammelt und zu einem b.l eingeengt, das nach Destillation 1-L3-<2,Lt-Dichlorphenyl)prop-2-enyllimidazol ergab; Kp. 144 bis 1480/0,007 mm Hg.
  • Beispiel 4 Herstellung von 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol 1-Chlor-3-(2,6-dichlorphenyl)prop-2-en (11,1 g, 0,05 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Imidazol (3,4 g, 0,05 Mol) und Kalium-tert.-butoxid (5,6 g, 0,05 Mol) in Butan-1-ol (100 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung gerührt und unter Rückfluß 3,5 Stunden lang erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Chlorwasserstoffsäure (150 ml, 2molar) wurde dann zu dem Rückstand zugegeben und die wässerige Mischung mit Äther (1 x 60 ml) gewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit Natriumhydroxid-Lösung (molar) alkalisch gemacht und das erhaltene öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck lieferte ein hellgelbes öl, das unter Verwendung einer Kieselgel-Säule und durch Eluierung mit Äthylacetat/Methanol <9:1) gereinigt wurde. Die Produkt-Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Man erhielt ein öl, das nach Destillation 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-prop-2-enyljimidazol lieferte; Kp. 156 bis 1580/0,02 mm Hg.
  • Beispiel 5 Biologische Ergebnisse Durch Differentialzentrifugation wurden Pferde-Plättchen aus gesundem Pferdeblut hergestellt. Annähernd 106 Plättchen wurden in 1 ml 100 mM Tris-Puffer vom pH-Wert 7,4 homogenisiert.
  • Es wurden verschiedene Konzentrationen an aktiver Verbindung zugesetzt und die Reaktionsansätze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Zu jedem Rohr wurden 20 nM Arachidonsäure zugegeben, die markierte Arachidonsäure mit einer Zerfallsquote von 106 pro Minute enthielt und die Röhrchen 3 Minuten lang bei 370 in einem Wasserbad geschüttelt. Nach der Inkubation wurden die radioaktiven Produkte aus der angesäuerten wässerigen Phase mit Äthylacetat extrahiert und nach Einengen mittels Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (90:8:1:0:8) als entwickelndes Lösungsmittel aufgetrennt. Die Menge an erzeugtem Thromboxan wurde durch Zusammenkratzen der Thromboxan B2 entsprechenden radioaktiven Zone und Bestimmen der Radioaktivität in einem Flüssigszintillometer gemessen.
  • Die Konzentration an aktiver Verbindung zur Herabsetzung der Enzymaktivität um 50 % <ED50) wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle A niedergelegt.
  • Die Selektivität der aktiven Verbindungen wurde in einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben gemessen, und die Menge an gebildetem PGE, PGF und PGD bestimmt. Je größer die Selektivität, desto mehr der anti-aggregierenden Prostaglandine wurden gebildet.
  • Die ED50- und die Selektivitäts-Ergebnisse sind in der Tabelle A angegeben. Die in dieser Tabelle angeführte Bewertung entspricht folgender Skala: O Keine Selektivität + Niedrige Selektivität ++ Mittlere Selektivität +++ Hohe Selektivität ++++ Ausgezeichnet hohe Selektivität Tabelle A Verbindung ED50 (Bezugsverbindung) µg/ml Selektivität (Imidazol) 500 0 bis + (1-Methylimidazol) >200 ++ (1-(3,4-Dimethylbenzyl)- 6 ++ imidazol 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)- 4,1 + prop-2-enylj imidazol 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)- 1 + prop-2-enylj imidazol Beispiel 6 Tab lettenformulierung 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol (als ein Salz).. 150 mg Stärke ................................... 25 mg Polyvinylpyrrolidon ..................... 2 mg Magnesiumstearat .............................. 3 mg Das Imidazolsalz wird zu einem feinen Pulver gemahlen, mit der Stärke gemischt und die Mischung dann mit einer wässerigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons granuliert. Das Granulat wird auf 1000 ij abgesiebt, getrocknet, erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugesetzt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt.
  • In der gleichen Weise werden Tabletten von 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-enyljimidazol und 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol hergestellt.
  • Beispiel 7 Tab lettenformulierung Tabletten (150 mg) der in dem vorstehenden Beispiel 6 angeführten Imidazole werden in der gleichen Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Die Imidazol-Verbindung (als ein Salz) ....... 150 mg Lactose ........................... 100 mg Stärke ................................. 30 mg Polyvinylpyrrolidon ..................... 2 mg Magnesiumstearat ................... 3mg Bei der Herstellung wird die Lactose mit der Stärke gemischt.
  • Beispiel 8 Tablettenformulierung Tabletten (100 mg) der Imidazole von Beispiel 6 werden in der gleichen Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Die Irnidazol-Verbindung (als ein Salz) ....... 100 mg Natriumstärkeglykolat ................... 10 mg Polyvinylpyrrolidon ................. 2 mg Magnesiumstearat ........................ 3 mg B e i s p i e I 9 Tablettenformulierung Tabletten (150 mg) der Imidazole von Beispiel 6 werden in der gleichen Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, rnit der Ausnahme, daß die Stärke, vorgelierte Stärke und Imidazol-Verbindung vor der Granulation alle zusammen gemischt werden: Die Imidazol-Verbindung (als ein Salz) 150 Ing.
  • Stärke ......................... 25 Ing Vorgelierte Stärke ........................... 5 mg Magnesiumstearat ............................. 3 mg Beispiel 10 Injizierbare Formulierung Imidazol-Verbindung der allgemeinen Formel I 15,0 g Milchsäure B.P.* .............. q.s. ** bis Wert 3,0 Wasser für Injektionen B.P.* ad 100,0 ml * British Pharmacopoeia ** quantun. sufficit Man suspendiert die Verbindung in 3/4 der verfügbaren .iassermenge, füt ausreichend .Iilchsäure zur Auflösung der Verbindung und zur Herabsetzung; des pH-Wertes auf 3,0 hinzu, und verdünnt das Volumen mit Wasser für Injektionen.
  • Die Lösung wird durch Durchgang durch ein rembranfilter mit einer Porengröße von 0,22 µm sterilisiert.
  • Verteilung der Lösung unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen, 1 ml pro Ampulle. Verschließen durch Abschmelzen der Ampullen.
  • Jede 1 ml-Ampulle enthalt 15G mg an Imidazol-Verbindung: 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol.Hydrogenfumarat.
  • Beispiel 11 Injizierbare Formulierung Imidazol-Verbindung der allgemeinen Formel I .... 15,0 g Citronensäure B.P. ..............q.s. bis pH-Wert 3,0 Chlorkresol ............................... 0,1 g Wasser für Injektionen ............... ad 100,0 ml Man suspendiert die Verbindung in der Hälfte des endgültigen Wasservolumens für Injektionen, fügt ausreichend Gitronensäure in Form einer 10%igen Lösung in Wasser für Injektionen zur Auflösung der Verbindung und Verringerung des pH-Wertes auf 3,0 hinzu und verdünnt auf das Volumen mit wasser für Injektionen.
  • Man sterilisiert die Lösung durch Filtration über ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 um.
  • Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Phiolen in einer Menge von 25 ml pro Phiole verteilt.
  • Man verschließt mit sterilen Gummistopfen und dichtet mit einer Aluminiumkappe ab.
  • Jeweils 1 ml Lösung enthält 150 mg der Verbindung: 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol. Hydrogenfumarat.
  • Beispiel 12 Inj izierbare Formulierung In der in den vorstehenden zwei Beispielen beschriebenen Weise wurden injizierbare Formulierungen von 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol und 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol-Salzenhergestellt.
  • B e i s p i e 1 13 Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (a) 1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)imidazolß (b) 1-[3-t3,4,5-Trimethoxyphenyl)prop-2-enyllimidazol, (c) 1-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol, (d) 1-[3-(2-Hydroxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol, (e) 1-[3-(3-Bromphenyl)prop-2-enyl]imidazol, (f) 1-[3-(4-Chlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol, (g) 1-[3-(3,4-Dimethylphenyl)prop-2-enyl]imidazol, (h) 1-[3-(2-Methoxyphenyl)prop-2-enyl]imidazol,

Claims (19)

  1. Patentansprüche i-Arylalkylimidazol der allgemeinen Formel I in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, der Index n eine ganze Zahl mit einem Wert von zumindest 1 bedeutet, und der oder jeder Substituent R, welche in dem Falle, wo der Index n größer als 1 ist, gleich oder verschieden sein können, eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Bedingung, daß (a) in dem Fall, wo A eine Methylen- oder Äthylidengruppe ist, der Index n einen Wert von zumindest 2 besitzt, wenn jeder Substituent R ein gesättigter Alkylrest ist; (b) in dem Fall, wo A eine verzweigtkettige Propylen- oder geradkettige Propylidengruppe ist, der Index n einen Wert von zumindest 3 besitzt, wenn jeder Substituent R ein gesättigter Alkylrest ist; (c) in dem Fall, wo A ungesättigt ist, der Substituent R auch ausgewählt sein kann aus Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; wenn der Index n einen Wert von zumindest 2 besitzt, AlkylendioxY mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Trihalogenmethyl; Hydroxy; Carboxyl; einem Salz einer derartigen Carboxylgruppe; Carboalkoxy; Carboaryloxy; Carboarylalkyloxy; -NR6R7 oder -CoNR6R7, worin die Reste R6 und R7 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; unter der weiteren Bedingung, daß, falls der Index n den Wert 1 besitzt, der Substituent R keine gesättigte Alkylgruppe ist; oder ein Säureadditionssalz eines derartigen 1-Arylalkylimidazols.
  2. 2. 1-Arylalkylimidazol nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß A -CH2- oder, in der räumlichen Anordnung der allgemeinen Formel I, -CH2-CH=CH- ist.
  3. 3. 1-Arylalkylimidazol nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der Index n den Wert 2 aufweist, R Methyl bedeutet und die beiden Methylgruppen in 3-und 4-Stellung des Phenylrings stehen.
  4. 4. 1-Arylalkylimidazol, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß es aus 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol, 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)prop-2-enyl]imidazol und 1-[3-(2,6-Dichlorphenyl)prop-2-enyllimidazol und Säureadditionssalzen davon, ausgewählt ist.
  5. 5. 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol oder ein Säureadditionssalz davon.
  6. 6. 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol.
  7. 7. Verfahren ur Herstellung eines 1-Arylalkylimidazols oder eines Säureadditionssalzes davon gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man Imidazol oder ein Salz desselben mit einem alkylierenden Mittel der allgemeinen Formel worin A, der Index n und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und Z eine austretende Gruppe ist, umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines 1-Arylalkylimidazols der allgemeinen Formel gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6, oder eines Säureadditionssalzes davon, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man (a) ein substituiertes Imidazol der allgemeinen Formel IV worin A, der Index n und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und die Reste Q1, Q2, Q3 und Q4 gleich oder verschieden sind, wobei zumindest einer ein entfernbarer Rest ist, und der andere oder die anderen ein Rest oder Reste mit der gleichen oder einer anderen entfernbaren Funktion, oder Wasserstoff ist bzw.
    sind, der Index y den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl ist, mit der Bedingung, daß die Summe der Indizes y und n den Wert 5 nicht übersteigt, umwandelt; (b) eine Vorstufe der allgemeinen Formel worin 1-Imidazolin, 1-Imidazol oder 1-Pyrazol ist, A1 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der eine Ketogruppe enthalten kannq und R3 einen Rest wie er in der allgemeinen Formel I definiert wird, darstellt, und R ebenso auch eine Nitrogruppe sein kann, wenn A ungesättigt ist, vorausgesetzt, daß zumindest einer der Reste A1 und R3 ein anderer Rest als 1-Imidazol, eine gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe und ein Rest gemäß der Definition in der allgemeinen Formel I ist, umwandelt; (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel X worin A, R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und die Zahl x eine ganze Zahl ist, die kleiner als oder gleich dem Index n ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ1 alkyliert, worin der Rest R eine Alkylgruppe gemäß der Definition für die allgemeine Formel I und Z eine austretende Gruppe ist; (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI worin A, R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und X2 eine austretende Gruppe ist, cyclisiert; (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII worin A, R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII worin irgendeine der Gruppen X3 und Y3 eine austretende Gruppe und die andere Wasserstoff ist, oder beide Gruppen X3 und Y3 Halogen sind oder zusammen eine Ketogruppe oder ein Acetalderivat davon bilden, und die Gruppen X4 und Y4 die gleiche Bedeutung, wie sie für die Gruppen X3 und Y3 definiert wurde, besitzen und gleich oder verschieden von den Gruppen X3 und Y3 sind, umsetzt; oder (f) ein Iminsalz der allgemeinen Formel XIIIa worin R und der Index n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, X0 ein Anion ist, A2 eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der eine Ketogruppe enthalten kann, A3 Wasserstoff ist oder einen gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der eine Ketogruppe einschließen kann, unter der Bedingung, daß A2 und A3 zusammen nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten,reduziert.
  9. 9. Pharmazeutische Formulierung eines 1-Arylalkylimidazols, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie ein Imidazol nach einem der Ansprüche 1 bis 6, oder hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür, enthält.
  10. 10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie die Form einer Tablette hat.
  11. 11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie die Form einer parenteral verträglichen injizierbaren Lösung oder Suspension hat.
  12. 12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie die Form einer Kapsel hat.
  13. 13. Tablette aus 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  14. 14. Tablette nach Anspruch 13, da dur c h gek e n n -z e i c h n e t, daß sie von 50 bis 500 mg des Imidazols oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält, wobei diese Menge die Menge der enthaltenen Imidazol-Base ist.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man ein 1-Arylalkylimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür mischt.
  16. 16. 1-Arylalkylimidazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, oder hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 und 8, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als aktives Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von thrombo-embolischen Störungen eines Säugetiers oder Säugetiergewebes.
  17. 17. 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon als aktives Mittel in der Behandlung oder Prophylaxe von Thromben in einem Säugetier oder Säugetiergewebe.
  18. 18. 1-(3,4-Dimethylbenzyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon als aktives Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe eines Myokardinfarkts.
  19. 19. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 14 als aktives Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe einer thrombo-embolischen Störung bei einem Säugetier oder im Säugetiergewebe.
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