DE69330283T2 - Neue 4-(3-benzofuranyl) piperidinyl und 4-(3-benzothienyl) piperidinyl-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen - Google Patents
Neue 4-(3-benzofuranyl) piperidinyl und 4-(3-benzothienyl) piperidinyl-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungenInfo
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Description
- In der US-PS 4,804,663 werden 1,2-Benzisoxazol- 3-yl- und 1,2-Benzisothiazol-3-yl-Derivate mit antipsychotischer Wirkung und Antiserotonin-Wirkung beschrieben. In der EP-A-0,378,255 werden 4-Aminopyrimidinon-Derivate als Antagonisten der Neurotransmitter Serotonin und Histamin beschrieben. In der JP-A-2-63911 werden Benzothiophen- und Benzofuran- Derivate als 5-HT&sub2;-Rezeptor-Antagonisten beschrieben, die sich zur Behandlung von ischämischer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit, Depression oder Schizophrenie eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon in ihrer Struktur und zeigen ein anderes pharmakologisches Profil.
- Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel
- deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
- X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
- R¹ für Wasserstoff oder Halogen steht;
- R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenylmethyl oder Halogenphenylmethyl steht;
- Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht;
- -Z-A- für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe bestehend aus -S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(=CHR³)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-O-, -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- steht; wobei in den zweiwertigen Resten ein Wasserstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein kann;
- R³ für Phenyl oder Halogenphenyl steht; und
- R&sup4; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Phenylmethyl oder Halogenphenylmethyl steht.
- Vor- und nachstehend bedeutet C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige Alkandiylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und deren verzweigte Isomere; Halogen bedeutet generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1,1-Dimethylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; und Halogenphenylmethyl bedeutet Fluorphenylmethyl, Chlorphenylmethyl, Bromphenylmethyl, Iodphenylmethyl und dergleichen.
- Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten von zweiwertigen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffresten können cis- oder trans-Konfiguration aufweisen; und Reste oder Gruppierungen mit Doppelbindungen können E- oder Z-Konfiguration haben. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
- Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Letztere sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit geeigneten Säuren erhältlich, wie beispielsweise mit anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure,2 -Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2- Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino- 2-hydroxybenzoesäure und dergleichen. Umgekehrt läßt sich die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base überführen. Der Begriff Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmittel- Additionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
- R¹ steht zweckmäßigerweise für Wasserstoff oder Fluor;
- R² steht zweckmäßigerweise für Phenylmethyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, vorzugsweise Methyl;
- Alk steht zweckmäßigerweise für C&sub2;&submin;&sub3;-Alkandiyl, vorzugsweise 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl;
- R³ steht zweckmäßigerweise für Phenyl oder Fluorphenyl, insbesondere 4-Fluorphenyl;
- R&sup4; steht zweckmäßigerweise für Wasserstoff, Hydroxy oder Halogenphenylmethyl, insbesondere Fluorphenylmethyl.
- Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen -Z-A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH&sub3;)-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-CH=CH-, -CH=CH-O- oder -CH=C(CH&sub3;)-O- steht.
- Besondere Verbindungen sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen -Z-A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, worin R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy oder Halogenphenylmethyl, insbesondere Fluorphenylmethyl bedeutet; oder für -C(=CHR³)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, worin R³ Phenyl oder Halogenphenyl, insbesondere 4-Halogenphenyl, ganz besonders Fluorphenyl und vorzugsweise 4-Fluorphenyl bedeutet; steht.
- Eine erste Gruppe von besonders interessanten Verbindungen bilden diejenigen Verbindungen, in denen Alk für 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl, R&sup4; für Wasserstoff und X für Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff, steht.
- Eine andere Gruppe von besonders interessanten Verbindungen bilden diejenigen Verbindungen, in denen -Z-A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=C(CH&sub3;)-O- steht.
- Bevorzugte Verbindungen sind:
- 6-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
- 3-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 2-methyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on;
- 6-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinylliethyl]- 7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
- 6-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 2,5-dimethyl-7H-isoxazolo-[2,3-a]pyrimidin-7-on;
- 6-[2-[4-(3-Benzo[b]thienyl)-1-piperidinyl]ethyl]-7- methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on;
- 3-[2-[4-(3-Benzo[b]thienyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin- 4-on;
- 3-[2-[4-(3-Benzo[b]thienyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,9- dimethyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on;
- 3-[3-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]propyl]- 2,9-dimethyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on;
- 3-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 2-(phenylmethyl)-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, deren stereochemisch isomere Formen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
- Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
- 3-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 2-methyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on,
- 6-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on
- und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind generell durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) zugänglich. In Formel (III) und den nachfolgenden Formeln steht W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, und dergleichen.
- Die Umsetzung von (II) mit (III) kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton, z. B. 2-Propanon, 4-Methyl-2- pentanon und dergleichen; einem Ether, z. B. 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Nitrobenzol, 1- Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen. Zum Aufnehmen der im Verlauf der Umsetzung freigesetzten Säure kann man gegebenenfalls eine geeignete Base zusetzen, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid oder -hydrid, z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid und dergleichen, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein tertiäres Amin, z. B. N,N- Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4- Ethylmorpholin und dergleichen. Unter manchen Umständen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugweise eines Alkalimetalliodids, angebracht. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird möglicherweise durch etwas erhöhte Temperaturen erhöht.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach an sich bekannten Cyclisierungsmethoden zur Herstellung von Pyrimidin-4-onen hergestellt werden, wie beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel (IV) mit einem β-Dicarbonylderivat der Formel (V) oder durch Cyclisierung eines Reagenzes der Formel (VI) mit einem Enamin der Formel (VII). In Formel (V) und den nachfolgenden Formeln steht W² jeweils unabhängig voneinander für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonyloxy, Amino und Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino.
- Die Cyclisierungsreaktionen können im allgemeinen durch Rühren der Reaktanden durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan oder Benzol und dergleichen; oder Pyridin, N,N-Dimethylformamid und ähnlicher dipolar aprotischer Lösungsmittel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angebracht sein; insbesondere kann es von Vorteil sein, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen.
- Nach der gleichen Verfahrensweise kann man die Verbindungen der Formel (I) auch durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einem Reagenz der Formel (VIII) herstellen.
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen Z-A für einen zweiwertigen Rest -S-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -S-CH&sub2;-CH&sub2;- CH&sub2;- steht, wobei in diesen zweiwertigen Resten ein Wasserstoffatom durch C&sub1;&sub4;-Alkyl ersetzt sein kann, und die durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, können auch durch Cyclisierung eines 2-Mercaptopyrimidinons der Formel (IX) mit einem Reagenz der Formel (X) worin n für 2 oder 3 steht und ein Wasserstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl ersetzt sein kann, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen Z-A für einen zweiwertigen Rest der Formel -S-CH=CH-, worin ein Wasserstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein kann, und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, können durch Cyclisierung eines 2-Mercaptopyrimidinons der Formel (IX) mit einem Reagenz der Formel (XI), worin ein Wasserstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein kann, hergestellt werden.
- Diese Cyclisierungsreaktionen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I-a) und (I-b) können im allgemeinen durch Rühren der Reaktanden durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan oder Benzol und dergleichen; oder Pyridin, N,N-Dimethylformamid und ähnlicher dipolar aprotischer Lösungsmittel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angebracht sein; insbesondere kann es von Vorteil sein, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen.
- Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch unter Verwendung von an sich bekannten Transformationenen funktioneller Gruppen ineinander umwandeln. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff steht, nach an sich bekannten Halogenierungsmethoden in Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Halogen steht, umwandeln.
- Bei einer Reihe von Zwischenprodukten und Edukten für die vorstehenden Synthesen handelt es sich um bekannte Verbindungen, die nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können. Die Zwischenprodukte der Formel (III) und ihre Herstellung wird in der US-PS 4,804,663 und der dort zitierten Literatur beschrieben.
- Die Zwischenprodukte der Formel (II), in denen X für Sauerstoff steht und die durch die Formel (II-a) wiedergegeben werden, sind durch Cyclisierung eines Aldehyds der Formel (XII) und Entschützung des Zwischenprodukts der Formel (XIII) zugänglich. In Formel (XII) und den nachfolgenden Formeln steht P für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, und W³ für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
- Die Cyclisierung kann zweckmäßigerweise durch Behandlung des Aldehyds der Formel (XII) mit einer geeigneten Base in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, einem Ether, z. B. 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, durchgeführt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, - hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid oder -hydrid, z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid und dergleichen, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein tertiäres Amin, z. B. N,N- Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4- Ethylmorpholin und dergleichen.
- Das Aldehyd-Zwischenprodukt der Formel (XII) kann durch Umsetzung eines Epoxids der Formel (XIV) mit einer Säure, wie beispielsweise einer Mineralsäure, z. B. Perchlorsäure, Schwefelsäure und dergleichen; einer Lewis-Säure, z. B. Bortirfluorid, Magnesiumdibromid, Aluminiumtrichlorid und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
- In Abhängigkeit von der Art der Säure kommen als Lösungsmittel Wasser; Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; Ether, z. B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen, in Betracht. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird möglicherweise durch Rühren und erhöhte Temperaturen erhöht.
- Die Epoxide der Formel (XIV) sind durch Rühren eines Ketons der Formel (XV) mit einem Schwefelylid, wie Dimethyloxosulfoniummethylid oder Dimethylsulfoniummethylid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether, z. B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 2,2'-Oxybispropan und dergleichen; einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, erhältlich.
- Die Ketone der Formel (XV) sind durch Friedel- Crafts-Acylierung von Piperidinen der Formel (XVI), in der W&sup4; für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Carbonyloxy und dergleichen, steht, mit einem Benzolderivat der Formel (XVII) zugänglich. Die Friedel-Crafts-Acylierung kann durch Rühren der Reaktanden in Gegenwart einer Säure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether, z. B. 1,1'- Oxybisethan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen, durchgeführt werden. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxid und dergleichen, und Lewis-Säuren, z. B. Aluminiumtrichlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid und dergleichen.
- Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen die Verbindungen der Formel (I) Antidopaminwirkung und zeigen eine gute Affinität zu einigen Serotonin- Rezeptoren, insbesondere 5HT1A. Die Verbindungen können auch die neuronale Serotoninwiederaufnahme hemmen. Darüber hinaus antagonisieren die Verbindungen der Formel (I) die Wirkung von Reserpin (s. Beispiel 3). Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen können die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutish unbedenkliche Säureadditionssalze bei der Behandlung von psychotischen Erkrankungen und bei der Behandlung verschiedener Beschwerden, bei denen dem Serotonin eine überwiegende Bedeutung zukommt, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Serotonin induzierte Kontraktionen von Bronchialgeweben und Blutgefäßen, und zwar sowohl Arterien als auch Venen, blockieren. Insbesondere angesichts ihrer Reserpinantagonisierenden Wirkung haben die Verbindungen der Formel (I) auch wertvolle Eigenschaften als Antidepressiva, Anxiolytika und Antitremormittel und zeigen Wirkung gegen Zwangsverhalten, wie Anorexie, Bulimie und Sucht, z. B. Alkoholmißbrauch.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Arzneimittel gegen die oben aufgeführten Zustände verwendet werden. Die Verwendung als Arzneimittel oder Behandlungsmethode umfaßt die systemische Verabreichung einer zur Bekämpfung der Zustände, wie Depression, Angst, Zwangsverhalten, Tremor und dergleichen, wirksamen Menge an Patienten.
- Die in Rede stehenden Verbindungen können als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Formen oder Zusammensetzungen werden als neu erachtet und stellen demnach einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Auch die Herstellung der Zusammensetzungen stellt einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen: oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
- Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
- Angesichts der Eignung der in Rede stehenden Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von neurotransmittervermittelten Erkrankungen liegt es auf der Hand, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Erkrankungen leiden, bereitstellt, bei dem man eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon in Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger systemisch verabreicht. Der Fachmann für die Behandlung von mit Neurotransmittern verbundenen Erkrankungen kann leicht die wirksame Menge bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt etwa 0,04 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht beträgt.
- Wie dem Fachmann bekannt ist, richtet sich die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung nach der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I), der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht und der allgemeinen physischen Verfassung des jeweiligen Patienten sowie etwaigen anderen Medikamenten, die die Person einnimmt. Selbstverständlich kann ferner die wirksame tägliche Menge je nach der Reaktion der behandelten Person und/oder der Auslegung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes gesenkt oder erhöht werden. Die obenerwähnten Bereiche für die wirksame tägliche Menge stellen daher nur Richtlinien dar und sollen weder den Schutzbereich noch die Anwendung der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch ohne ihren Schutzbereich mit all seinen Aspekten einzuschränken. Dabei beziehen sich alle Teileangaben auf das Gewicht, sofern nicht anders vermerkt.
- a) Eine Lösung von 95 g 1-Acetyl-4- piperidincarbonylchlorid in 50 ml Dichlormethan wurde unter Kühlen zu einer gerührten Mischung aus 56 ml 1,3- Difluorbenzol, 130 g Aluminiumchlorid und 147 ml Dichlormethan getropft. Danach wurde noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Salzsäure gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, was 48 g (36%) 1-Acetyl-4- (2,4-difluorbenzoyl)piperidin als Rückstand ergab (Zwischenp. 1)
- b) 31,2 g einer Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (50%) wurde unter Stickstoff zweimal mit Petrolether gewaschen. Nach Zusatz von 230 ml Dimethylsulfoxid wurde die Reaktionsmischung 45 Minuten bei 70-75ºC gerührt und dann auf eine Temperatur von etwa 10ºC abgekühlt. Dann wurde eine Suspension von 143 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde eine Suspension von 135 g Zwischenprodukt (1) in 170 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Erhöhung der Temperatur auf 25-35ºC wurde die Reaktionsmisqhung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in zerstoßenes Eis gegossen und das Produkt mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Aktivkohle gerührt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 96 g (68,3%) 1-Acetyl-4-[2-(2,4- difluorphenyl)oxiranyl]piperidin in Form eines öligen Rückstands ergab (Zwischenp. 2).
- c) Eine Mischung aus 96 g Zwischenprodukt (2) und 24,2 g Bortrifluorid-Etherat wurde bei Raumtemperatur mit 700 ml Benzol versetzt. Nach 45 Minuten Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und zweimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle gerührt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 80 g (83,6%) 1-Acetyl-α-(2,4-difluorphenyl)-4- piperidinacetaldehyd ergab (Zwischenp. 3).
- d) 2,4 g einer Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (50%) wurde unter Stickstoff zweimal mit Petrolether gewaschen. Nach Zusatz von 60 ml N,N- Dimethylformamid wurde der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,2 g Zwischenprodukt (3) in 40 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 100-105ºC wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand in Wasser gerührt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril gerührt und mit Aktivkohle vermischt. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats wurden 9 g (86,1%) 1-Acetyl-4-(6-fluor-3-benzofuranyl)piperidin erhalten (Zwischenp. 4).
- e) Eine Mischung aus 63 g Zwischenprodukt (4) in 630 ml 6 N Salzsäure wurde 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Methylbenzol gewaschen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas 2-Propanon gewaschen und getrocknet, was 34 g (55,4%) Produkt (Fraktion 1) ergab. Das nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibende Öl wurde in 2-Propanon gelöst. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete, was 9 g (15%) Produkt (Fraktion 2) ergab. Gesamtausbeute: 43 g (70,4%) 4-(6-Fluor-3- benzofuranyl)piperidin-hydrochlorid; Fp. 238,1ºC; (Zwischenp. 5).
- Eine Mischung aus 3-(2-Chlorethyl)-2-methyl-4Hpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 3,8 g Zwischenprodukt (5), 10 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 180 ml 4-Methyl-2-pentanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Elutionsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltiert und getrocknet, was 3,8 g (62,5%) 3-[2[4-(6- Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4Hpyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on ergab; Fp. 159,8ºC; (Verb. 1).
- Analog wurden hergestellt: Tabelle 1
- * = (E)-2-Butendisäuresalz(1 : 1)
- Es wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200-220 g verwendet. Diesen Testtieren wurde 24 Stunden lang das Futter entzogen. Die Ratten wurden 90 Minuten vor dem Test oral (po) oder subcutan (sc) mit einer Testverbindung vorbehandelt. Auf diese Vorbehandlung folgte 60 Minuten vor dem Test eine intravenöse Injektion von 2 mg/kg Reserpin. In den Versuch wurden zwei Kontrollgruppen mit jeweils 20 Ratten aufgenommen. Die erste Kontrollgruppe bestand aus Ratten, die nur mit einer Kochsalzlösung behandelt wurden, während die zweite Kontrollgruppe aus Tieren bestand, die nur eine Reserpin-Kochsalzlösung erhielten. Zu Testbeginn wurden die Ratten einzeln in speziell entwickelte Testkäfige gesetzt, und die Tremoraktivität wurde über einen Prüfzeitraum von 15 Minuten kontinuierlich gemessen. Diese Testkäfige bestanden aus einer Plexiglaskammer. Der Boden des Testkäfigs bestand aus einer unter dem Käfig zentrierten Plexiglasplatte. Der Käfig ruhte nicht auf dieser Bodenplatte. Die Bodenplatte ruhte an ihren vier Ecken auf einem Kautschuk-Trägerpunkt. Unterhalb der Mitte der Bodenplatte waren zwei Stücke Piezofolie nebeneinander befestigt. Diese Piezofolien waren mit einem Verstärker verbunden. Der Testkäfig befand sich in einem schall- und lichtdämpfenden, konstant beleuchteten und belüfteten Kasten. Die durch Verformung des Käfigbodens hervorgerufene piezoelektrische Reaktion wurde für jede Piezofolie getrennt durch einen individuellen Verstärker verstärkt. Die Summe dieser Signale wurde von einem Rauschdetektionssystem beobachtet, das bei einem unter dem gewählten Rauschpegel von 100 mVolt liegenden Signal eine weitere Übertragung verhinderte. Die Tremorzählung in diesen Versuchen repräsentierte das Erscheinen von 10 aufeinanderfolgenden elektrischen Signalen, die nach Verstärkung und Filterung alle über einem Triggerpegel von 100 mVolt lagen und sich um nicht mehr als 400 mVolt voneinander unterschieden. Die durchschnittliche Aktivität der Kontrollgruppe, die nur eine Kochsalzlösung empfing, belief sich auf etwa 34 Counts, und die Tremoraktivität der mit Reserpin behandelten Kontrollgruppe belief sich auf etwa 152 Counts. Auf dieser Grundlage wurde eine Verbindung bei einer bestimmten Dosis als wirksam erachtet, wenn die Tremoraktivität unter 35 Counts liegt, und als unwirksam erachtet, wenn die Tremoraktivität über diesem Zählwert lag. Die Wirksamkeit von Verbindungen ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
- Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
- 500 Gramm der A. S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60 ~ 80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30 ~ 40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und q. s. Polyethylenglykol auf ein Volumen von 50 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A. S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- 9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- 20 Gramm der A. S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Lactose, 0,8 Gramm kolloidales Siliciumdioxid und 1, 2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
- Eine Mischung aus 100 Gramm der A. S., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
- Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
- 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde die Lösung unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm der A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
- 3 Gramm A. S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid und Triglyceride q. s. ad 300 Gramm wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg pro ml der A. S. erhielt.
- 60 Gramm A. S. und 12 Gramm Benzylalkohol wurden gut gemischt und mit q. s. Sesamöl auf ein Volumen von 11 aufgefüllt, was eine Lösung ergab, die 60 ml A. S. pro ml enthielt. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz
davon oder eine stereochemisch isomere Form davon,
wobei
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
R&sub1; für Wasserstoff oder Halogen steht;
R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenylmethyl oder
Halogenphenylmethyl steht;
Alk for C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht;
-Z-A- für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe
bestehend aus -S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -S-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-, -C(=CHR³)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-O-,
-CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CHR&sup4;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-
steht; wobei in den zweiwertigen Resten ein
Wasserstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein kann;
R³ für Phenyl oder Halogenphenyl steht; und
R&sup4; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Hydroxy, Phenylmethyl oder Halogenphenylmethyl steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ für
Wasserstoff oder Fluor, R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder
Phenylmethyl, R³ für Phenyl oder 4-Fluorphenyl, R&sup4; für
Wasserstoff, Phenylmethyl oder 4-Fluormethylphenyl und
Alk für C&sub2;&submin;&sub3;-Alkandiyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der X für
Sauerstoff, Alk für 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl
und R&sup4; für Wasserstoff steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der X für
Schwefel, Alk für 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl und
R&sup4; für Wasserstoff steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der
-Z-Afür einen zweiwertigen Rest der Formel -S-CH&sub2;-CH&sub2;-,
-S-CH=CH-, -S-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH=CH-,
-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=C(CH&sub3;)-O- steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um
3-[2-[4-(6-Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]-
2-methyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, 6-[2-[4-(6-
Fluor-3-benzofuranyl)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5Hthiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Säureadditionssalz davon handelt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als
Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem
pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Verwendung als Arzneimittel.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem
Zwischenprodukt der Formel (III), worin W¹ für eine
reaktive Abgangsgruppe steht, N-alkyliert
und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in
ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches
Säureadditionssalz oder umgekehrt ein
Säureadditionssalz mit Alkali in die freie Base
überführt und/oder stereochemisch isomere Formen davon
herstellt.
Applications Claiming Priority (2)
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