DD215553A5 - Verfahren zur herstellung bizyklischer pyrimidin-5-on-abkoemmlinge - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bizyklischen Pyrimidin-5-on-Abkoemmlingen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Pyrimidinabkoemmlingen, die fuer die Behandlung von psychotropen Erkrankungen geeignet sind. Erfindungsgemaess werden bizyklische Pyrimidin-5-on-Abkoemmlinge der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R hoch 1 und R hoch 2 Wasserstoff, Niederalkyl, Ar; R hoch 3 Wasserstoff, Niederalkyl; Alk niederes Alkyl-Radikal; A bivalentes Radikal der Formel -CH tief 2-CH -, CH tief 2 - CH tief 2 - CH tief 2- u.a.; Q ein Glied, bestehend aus einem Radikal der Formel -X-Ar (a), wobei X unter den Komponenten C=O, CH-OH u.a. ausgewaehlt wird undeinem Radikal der Formel (b), in welcher R hoch 8 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R hoch 9, R hoch 10, R hoch 11 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind.
Description
Berlin, den 18.3.1.1982 .' i
AP C 07 D/241 675/G 60 908/18 : .
Verfahren zur Herstellung bizyklischer Pyrimidin-5~on-Abkornmlingβ
Anwendungsgebiet der Erfindung
. . . .t . . . ' .
üie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bizyklischen Pyrimidin-5-on-Abkömmlingen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung psychotroper Erkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen, Lösungen
In der japanischen Kokai Nummer 7 6146-497 sowie in Ann« RepV Sankyo Res. Lab. 29_, 75-98 (1977) ist eine Anzahl von 4H>-Pyrido-Xl,2-aJ pyrirnidin-4-on-Abkömmlingen beschrieben, die in der 3-Position einen Aminoalkyl-Substituenten tragen, in dem die Amino-Gruppe Teil einer Morpholin-, einer Piperidin- oder einer Piperazin-Komponente sein kann, wobei diese Verbindungen als brauchbare kardiovaskuläre Agenzien und als Agenzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem gelten.
In der-Europäischen 'Patentanmeldung der Veröffentlichungsnummer 37 265 ist eine Anzahl von 3-(l~Piperidinylalkyl)-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin^4-on~Abkö'mmlingen beschrieben worden, bei denen der Piperidin-Ring mit einem Areyl-Radikal oder einem daraus abgeleiteten funktionalen Derivat substituiert ist; diese Verbindungen gelten als wirkungsvolle Serotonin-Aritagonisten, ' ,
t\r «η«.40 0 0 .i. Att;n*>Ä Ü
; ,.. .. ... . ΛΡ C 07 D/241 675/6
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den eiern bisherigen Kenntnisstand entsprechenden Verbindungen durch Substitution der 4H-Pyrido£l,2-.ajpyrimidin^-on^Gruppe durch eine 5H_-Thia2olf3,2-a7pyrimidin-5-ön~ ,•Gruppe» eine SiH^liS^-Thiadiazoliä^-a^pyrimidin-S-on-Gruppe oder eine 3-#4-Oihydro-*-2hjil6Hi-pyrimido/!'2-#l-bJ:£l^33-thiazin-5-on-Gruppe Wie auch durch ihre wertvollen Eigenschaften bei der Behandlung von psychotropen Erkrankungen,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Piperidin-/Xbkömmlingen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere für die Behandlung von psychotropen Erkrankungen geeignet sind,
des IVgtsens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Piperidin-Abkömralinge mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden« ;
Erfindungsgemäß werden bizyklische Pyrimidin-5-on-Abkömmlinge der allgemeinen Formel
AIk-W "
hergestellt sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säurezusatzsalze und stereochemisch isomeren Formen» bei denen
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'. '
R für Wasserstoff, ein niedrigeres Alkyl oder Ar steht; R für Wasserstoff» ein niedrigeres Alkyl oder Ar steht; R für Wasserstoff oder ein niedrigeres Alkyl steht; Alk einem niederen Alkandiyl-Radikal entspricht; A einem bivalenten Radikal der Formel -CHp-CH0-, -CH0-CH0-CH0-, -C = C- oder -C = N- mit am S-Atom
angelagertenrC-Atom entspricht j Wobei R , R und R jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und einem niedrigeren Alkyl ausgewählt werden und wobei R tind R ebenfalls einen gesättigten oder ungesättigten, wahlweise-mit einem niedrigeren Alkyl-Radikal substituierten 5- oder 6gliedrigen karbozyklischen Ring vervollständigen können; und
Q einem Glied entspricht, bestehend aus einem Radikal der Formel -X-Ar (a);
wobei X unter den Komponenten ^C=O, "^CH-OH,
• , ' ;/-Q"- ' ' ' ' ' ' -.' ' .' · ' ' ;. V.
J^ CH-O-C-R , . ^ CH2, .^-C(O niedriges Alkyl)2, ^. C (CH0) , ; --^ CaN-OH und J^C=N-NH0
.(ί:ϊ ist. IVasserstoff oder eine niedrige Alkyl-1'-. Gruppe, q ist ein Ganzzahliges von 2 oder 3) ausgewählt wird
und einem Radikal der Formel
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in welcher R fur Wasserstoff oder eine niedrigere
ο 10 11
Alkyl-Gruppe steht und in der IV1 \\ und R jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einem Halogen ausgewählt werden;
und bei denen Ar einer Phenyl-»Gruppe oder einer substituierten Phenyl-Gruppe entspricht, wobei das genannte substituierte Phenyl eine Amino-Gruppe und/oder 1,2 oder 3 HaIogenatorae trägt« ;
Der Begriff "Halogen", wie er in den vorstehenden Definitionen gebraucht wurde/ bezeichnet allgemein Fluor, Chlor, Brom und Ood; mit ''niedrigerem Alkyl" sind geradkettige und verzvveigte gesättigte Kohlenwasserstoff-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint, so beispielsweise Methyl, Ethyl, i-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propy1, Butyl, Pentyl, iiexyl und dergleichen; der Begriff "niedrigeres Alkandiyl" - als Alk bezeichnet— umfaßt geradkettige und verzweigte gesättigte Alkandiyl-Ketten mit 1 bis 4 Kohlen-' stoffatotnen. " ' ' ' ': ~ ' . '
Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Geltungsbereiches
' . ' '. ' ' ι
der Formel (I) sind jene Verbindungen, in denen R für ein niedrigeres Alkyl steht.
'; ' / . :'.:" ...' ; . :...'" ·:; . .- ;.;.:; ;; .. : ' '. : ''.':· , äp c 07 D/241 675/6
Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb des Geltungsbereiches der Formel (I) sind jene Verbindungen, in denen R einer niedrigeren Alkylgruppe entspricht, A nicht für ^CHg-CH2-GH2-. steht, Q ein Radikal der Formel (aj ist,
in welcher X für. ^. C»O oder ein Radikal der Formel; (b)
- · ' ' 9 10 : 'Il ' '" steht, in welcher R ,R* und R Wasserstoff sind, sowie
in denen Ar keine Amimophenyl-Gruppe darstellt, in denen
ο- ·:-. . . ν -.;. '-. -. ' ' :- -.-.. -.. ^ . · . 3 ;.· R fürWässerstoff oder ein niedrigeres Alkyl und R für
Die innerhalb des Geltungsbereiches der Formel (I) am meisten bevorzugten Verbindungen werden aus "jener Gruppe ausgewählt j die sich aus 6-f2-f4-(4-Fluorbenzoyl)-lpipe rid iny l3 e thylj -3»7-dime thyl-SIH-th iazol/3,2-aJ py rimidin-5-on; 6-12-f4*(Fluorbenzoyl)-l-piperidinyl3ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5Hj-.thiazoljC3,2-ajpyrimidin-5-on und 6-i2-£4-(lHrIndol-3-yl)-l-piperidinYlJ ethyl]-3,7-dimethyl^ SJi-thiazol/ISf^-aJpyrimidin-S-ön sowie deren pharmazeutisch |?rauchbaren Öäurezusatzsalzen und stereochemisch isomeren; Formen zusammensetzt>
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein durch Reagieren eines geeigneten reaktionsfähigen Esters der Formel (Ii) mit einem in geeigneter Weise substituierten Piperidin der Formel (ill) hergestellt werden. Im reaktiven Ester (II) entsprechen A, R und Alk den bereits '-gegebenen. Definitionen, W repräsentiert eine reaktive abgehende Gruppe wie etwa beispielsweise ein Halogen wie insbesondere Chlor, Brom und. Ood, oder eine SuIfonyloxy-Gruppe wie beispielsweise eineMethylsulfOnyloxy-Gruppe» 4-Methylphenylsulfonyloxy-Gruppe oder dergleichen.
Im Piperidin (III) entsprechen R ,'R und Q den bereits gegebenen Definitionen.
[ *'& -.
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N-Alkylation (I)
(III)
Die vorstehende Reaktion kann unter Anwendung von Standard-
Mdhfoh
werden. Die genannte Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten reaktions*· trfigen Lösungsmittel wiebeispielsweise einem niedrigeren Alkanoly 'd, h..; etwa Jviethanpl, Ethanol, Propanol/ Butanol und ähnlichen Alkaholeh; einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie ζ'* 6« Bejnzen» Möthylbenzen, Diniethylbenzen und dergleichen j einem Ether wie z,B#l#4~Dioxant I1I1-Oxybispropan und dergleichen; einem Keton wie z. B# 4-MethyI- !i-pentanon; M,|i-Dimethyiförmamid; Nitrobenzen und dergleichen durchgeführt «Zum Auffangen der während des Reaktionsverlauf ©s freigesetzten Säure kann eine geeignete Base wie beispielsweise ein Alkali- öder iErdalkalimetallkarbönat oder Hydrogenka;rbonat zugesetzt werden. Als Reaktionsbeschleuniger kann eine kleine Menge eines geeigneten Hetalliodids wie z, Qy von Natrium- oder Kaliumiodid zugesetzt werden. Etwas erhöhte Temperaturen eignen sich zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit, vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt»
Die Verbindungen der Formel (I) können darüber hinaus unter Anwendung der in der Fachwelt bekannten ZyklisierungsyerfOhren zur Herstellung von Pyrimidin-4-onen zubereitet
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werden - so etwa beispielsweise durch Reagieren eines Amins der Formel (IV) mit einem Zyklisierungsagens der Formel (V) oderdurch Zyklisieren eines Reagenten der Formel (Vl) mit einem Amin der Formel (VlI),^
NH,
RJ
O=C
O=C
CH - AIk-N
Rv
Zyklisierungs-
Reaktion
(V)
(I)
AIk-N
Zyklisierungs-Reaktion
(VI)
(viiy
In den Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) entsprechen A1 RJ AIk1 R und Q den bereits gegebenen Definitionen;- L steht für eine geeignete abgehende Gruppe wie etwa beispielsweise eine niedrige Alkyloxy-, Hydroxy-, Halogen-, Amino-, mono- und di-(nied rige re Alkyl)-Amino^Gruppe und de rgleichen» '. "'' .; : : ' '.. :' '/ : ;;' -:-·.:. . ''"' ""', ' ' ' .' ' ". ..' ::.:
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Die Verbindungen der Formel (I) können des weiteren vermittels der im Fachgebiet bekannten Zyklisierungsverfahren zur Herstellung von Thiazol-, 1,3,5-Thiadiazol- und Dihydrothiazin-Ringen zubereitet werden; so etwa durch Zykli sieren eines 2-Merkapto-pyrimldinons der Formel (IX) mit einem Reagenten der Formel (VIII-a) oder, wenn A ein -C(R ) s C(R )-Radikal ist» mit einem Reagenten der Formel
(VIII-a)
oder
(ix)
Zyklisierungs- (I)
Q Reaktion
In (VIII-a) hat W die gleiche Bedeutung, wie sie zuvor für W angegeben wurde.
Die Zyklisierungsreaktion, bei der die Verbindungen der Formel (I) ausgehend von (IV) und (V), (VI) und (VII), (VIII-a) und (IX) sowie (VIII-b) und (IX) hergestellt werden, kann generell durch Verrühren der Reaktionsteilnehmer bei Bedarf in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsträgen
;· . :; ;.'; . .' ' ' : ::' ' '\^:-.--'^-\'.y. y:"r':' 18.11.19B2 ;' '/ ' .' -^' : "' ' ' ':'..' : ' .' K'vVvV-' V--';: l:·'.^---. :"' ' ''.-..AP C 07 D/241 675/6
Lösungsmittels wie beispielsweise eines aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs wie etwa Hexan« Zyklohexan, Benzen und dergleichen; Pyridin; N, N-DimethyIformamid u, ä. Amide erfolgen. Gesteigerte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen. In manchen Fällen kainn es vorteilhaft sein, die Reaktion bei Rüc kf luß t emp era t u r des Reakt ionsgemisches auszuf uhren.,'
Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I) auch durch Zykllsieren eines Zwischenproduktes der Formel (VII) mit einem Isothiozyanat der Formel (X) hergestellt werden»
Ill / Zyklisierungs-.:; ;.. . .-.c--';. -.. : ; : A + (Viι) ι , (iy:..
* ; y/'· ·"' ' * · ··' '' ·' · · :''-':'';'· · > :. vreaktion-. " : ;·..'. ...;' . '.:.;·';;. S . :.'^.:.:.:. ----V:, v':-:;:v ' ' ".. . ' ; .- ' ' .. ; :' r : ':::" '
Die vorstehende Zyklisierungsreaktion kann unter Befolgung der gleichen yorgehensweise durchgeführt werden, wie sie für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Substanzen der Formeln (IV) und (V) angewendet wird.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch unter Anwendung der im Fachgebiet bekannten Verfahren der Transformation von FunktionaIgrüppen umgewandelt werden. So können beispielsweise jene durch die Formel (I-a) bezeichneten Verbindungen, in denen es sich bei Ar-X- um ein wahlweise substituiertes 2-Aminobenzyl-ftadikal handelt, durch die oxydative Aufspaltung derDöppeibindung in der Verbindung der Formel (I), in v/elcher Q ein Radikal der Formel (b) ist..- (I-b) - sowie nachfolgende Hydrolyse des auf diese Weise gebildeten Amids (XI) hergestellt werden. Die ge-
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nannte oxydative Spaltung kann beispielsweise durch das Reagieren von (I-b) mit einem, geeigneten Oxydationsmittel wie etwa beispielsweise Natriumperjodat in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Ostniumtetröxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z, B, 1,4-Dioxan und dergleichen vorgenommen werden. Die Oxydation kann in gleichbleibend guter Qualität durch das Hindurchperlen von ozonisiertem Sauerstoff durch eine Lösung von (I-b) in Essigsäure sowie darauffolgende Zerlegung des als Zwischenstufe gebildeten Ozonids mit '.Vassar durchgeführt werden· Das so gewonnene Amidophenylkarbonyl-Zwisehenprodukt (XI) wird sodann durch Hydrolyse in saurem Medium in die Verbindung der Formel (I-a) umgewandelt.
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.N
r f
A N
AIk-N
(I-b)
NH Oxydative Spaltung
der Doppelbindung
AlU-N
R-
11
(XI)
Hydrolyse
AIk-
R2 NH,
10
11
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Die Verbindungen der Formel (I), in denen X einem CHOH-Radikal entspricht (I~c), können generell von den entsprechenden Aroyl-Verbindungen - (I-d) - abgeleitet werden, indem die Karbonylgruppe der letztgenannten Verbindungen unter Anwendung der im Fachgebiet bekannten Methoden mit einem geeigneten reduzierenden Agens wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumzyanoborhydrid und dergleichen reduziert wird, ι
| ^K1 ^"AIk-N | R3 | A | O | C ^AIk-N | R3 | |
| T O | -^ C-Ar Il | Jk -~ CH-Ar | ||||
| Il O | 1 ' ... | ' -ι ' - .' OH | ||||
(I-d) (I-c)
Wird beispielsweise Natriumborhydrid als reduzierendes Agens verwendet, so kann die Reaktion passenderweise in alkalisch« wäßrigem Medium ausgeführt werden, wunschgemäß auch unter Beimischung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie beispielsweise etwa eines alizyklischen Ethers wie etwa Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, oder eines niedrigeren Alkanols wie beispielsweise Methanol oder Propanol und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen X einem Radikal der Formel Z^CH-O-C(O)-R entspricht, wobei in dieser R der bereits gegebenen Definition entspricht, die Verbindungen (I-e) also können aus den entsprechenden Alkoholen (I-c)
: 1
-* 13 -
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durch deren Azylierung mit einem geeigneten azylierenden Agens unter Anwendung der im Fachgebiet bekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden· Zu den zu diesem Zweck verwendbaren azylierenden Substanzen gehören niedrigere Alkansäuren sowie daraus abgeleitete Azylhalogenide und Anhydride, '': :".; : ': '. ,-' '-.' :' '.·' . '/..'
0-Azylierung
AIk-N
Die Verbindungen der Formel (I), in denen X für ein Methylen-Radikal steht - (I-f) - können aus den korrespondierenden Karbonylabkömmlingen - (I-d) - durch Reduktion der genannten Karbonylgruppe zu einer Methylen-Gruppe abgeleitet werden? so beispielsweise vermittels der Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von amalgamieren Zink und Salzsäure oder auch durch die Wolff-Kishner-Reduktion unter Einsatz von Hydrazin und Alkali in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel wie etwa 1,2-Ethandiol und dergleichen. ;
(I-d).
Reduktion
\-A
CH2-Ar
.I8.iii9.82;,' .;
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Die Verbindungen derFormel(I)* in denen X für
' "'"^ C(O niedrigeres Alkyl)o oder ^C CCH ) steht,
. : . ::. - . : : ' . · · ' :: '' :":· · ί ^' ,Λ .'. ν J c H , .- ." '
:.- '. . ν·· -: .·: .. , -. :,-. ;., :, · ::.· - - : \ :/ . ;..
wobei q der bereits gegebenen Definition entspricht, können aus den korrespondierenden Karbonylverbindungen abgeleitet Werden! indem diese nach den im Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren einer Katalysierungsreaktion unterzogen werden· Zyklische niedrigere Al'kylenketale beispielsweise können unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, wie sie analog in;der Zeitschrift Synthesis, 1974, (1) 23-26 beschrieben wurden V ·ν-;.,; ·. :;:v.-. .;:.-.· : . ' . .:; .· ·' " .' ' ' ·
Die Verbindungen^ der Formel(I)/in denen X für ein Radikal der Formel ^ C=NOH oder ein Radikal der Formel^CaN-NH« steht, können unschwer aus> den jeweiligen Karbonylverbindungen abgeleitet werden, indem letztere mit jeweils Hydrpxylaminhydrbchlörid oder Hydrazinhydrochlorid unter Anwendung der im Fachgebiet bekannten Vorgehensweisen zur Hersteilung von Öximen und Hydrazonen zur Reaktion gebracht .werden«;..· . ;.; :-··:'.;.'. ;:;-'- :. ··, ;:, .' ; ' / · ;:,'^' ν ' · :^ ' ,: .'.:' . '' ' :\ .'
''. '' ' . ''. ' '. ;- l'm. '..' ' '. - . '
Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften, sie können folglich in ihre therapeutisch aktiven nicht.« toxischen SaurezMsatzsalz-^prmen umgewandelt werden, indem eine Behandlung mit geeigneten Säuren wie etwa mit anorga^ hischenι Säuren und dabei ζ. B* mit Halogenwasserstoffsäuren wie beiepieleweise Salzsaurei Bromwasserstoffsäureι und dergleichen sowie mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder auch mit organischen Säuren wie etwa beispielsweise mit Essigsäure, Propansäure,
: '' . , :. ;.;; ; ; . ' Γ \ ..,.-. :"'' .. ,I8s.ii.i982 ' ' .. · ; '
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Hydroxyessigsäure ^ 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Pröpandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-l,2,3-propantrikarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, -Hydroxybenzenessigsäure, Methansulf onsäure, Ethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, 4-Methylbenzensulfonsäure, Zyklohexansulfamihsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Ämino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen Säuren vorgenommen wird»
. '" '. ' '. , . ' .·'.'. ' ' '
Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali ; in die freie Basenform umgewandelt werden·
Aue der Formel (I) geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen unter verschiedenen stereochemisch isomeren Formen existieren können.
Die Verbindungen der Formel (I)* in denen Q einem Radikal der ^ormel (a) entspricht und X für*;CH-OH oder ^CH-O-O(O)-R steht, haben in ihrem Aufbau zumindest ein chirales Zentrum, Dieses chirale Zentrum kann in einer R- und einer S-Konfigurationvorliegen; diese R- und S-Notation befindet sich in Übereinstimmung mit den bei R, S, Cahn, C, Ingold und V» Prelog in Angew, Chem, Int. Ί Ed. Engl,, E>, 385, 511 (1966) beschriebenen Regeln. Folglich körren die Verbindungen der Formel (I) in zwei voneinander verschiedenen enantiomeren Formen vorliegen, welche beispielsweise dadurch voneinander getrennt werden können,! daß das Gemisch der Enantiomere unter Einsatz einer optisch aktiven Säure in die entsprechende Säurezusatzsalz-Form umgewandelt wird, sodann ein Separieren der diastereomeren Salze beispielsweise durch selektive Kristallisation erfolgt
...,; ;,.;'.: ,;. ' . . ·;>: '::. ; [ -"'V:-/.;':- . .• ..18.11.1982 ' j -. ;
: ''/T: V: Λ :/',;.. ..' . ';-Γ-.;·.:.Λ.;/.-:Λ: ^''V · AP C G7 D/241 675/6 -, ν.-::., '..;; - 16 > 60 908/18 ' , .
und schließlich die reinen Enantiomere durch Behandlung mit Alkali freigesetzt werden»
Steht R nicht für Wasserstoff,dann weist der Piperidih- - Ring'.zwei asymmetrische Kohlenstoff atome auf, deren chirale Zentren jeweils in einer R-und S-Konfiguration vorliegen können, und die Verbindungen der Formel (I) können so verschiedene diastereocheinische Formen - resultierend in einer eis-und trans-Konfiguration der Substituenten auf der Piperidin-Komponente - aufweisen, welche voneinander durch physikaiische Trennverfahren wie etwa selektive Kristallisation und chromätografische Techniken (z» B^ Gegenstromverteilung, Säulenchromatografie u· ä») separiert werden könnenv ' :'---'-'.V.: .:':λ' : ' ,- :[}: :' '. ' ' '.-. ' ' .,' ' V'-·" ' '
Von den korrespondierenden reihen stereochemisch isomeren Formen der jeweiligen Ausgangestoffe können auch reine stereochemisch isomere Formen abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch oder aber in höhein Maße sterepselektiv abläuft.
Es versteht sich, daß sterebchemischjisomere Formen der Verbindungen der Formel (I) als in den Geltungsbereich der Erfindung gehörig anzusehen sind, | |
Bei einer Reihe der in den vorstehenden Präparationen verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe handelt es sich um bekannte Verbinciungen, andere können unter Anwendung fachgebietsbekannter Methoden zur Herstellung ähnlicher Verbindungen zubereitet werden; für einige dieser Substanzen Werden im folgenden synthetische Verfahren angegeben* |·'
; ; ; ; . . :- ;... '' " : > .: . .. .'; i8.ii.i982 . - :-:
AP C 07 D/241 675/6
.: -.' . / : , . ' " ?'47.>: 60 908/18 .
Die Zwischenprodukte der Formel (Il können durch Umwandeln der Hydroxyl-Funktion des korrespondierenden Alkohols (XlI) in eine reaktive abgehende Gruppe hergestellt werden, so beispieleweise durch Reagieren der Alkohole (XII) mit Thionylchlorid, SuIfurylchlorid> Phosphorpentabromid, Phosphorylchlorid, Methansulfonylchlorid, 4-Methylbenzensulfonylchlorid und dergleichen»
Bildung des reaktiven (ύτ\ \ ' Esters : .".'.: ·:"·
Die hier als Auegangsstoffe verwendeten Alkohole (XII) können unter Anwendung der folgenden Zyklisierungsverfahren hergestellt werden, wobei es sich hier um die gleichen Verfahren handelt» wie sie weiter oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formeln (IV) und (V), (VI) und (VII), (VIII-a) und (IX), (Vlll-b) und (IX) oder (X) und VII) beschrieben wurden. Die von (IV) und (XIII), (VI) und (XIV), (Vill-a) und (XV), (Vlll-b) und (XV) sowie (X) und (XIV) ausgehenden genannten Zykli8ierungsreaktionen werden im Schema 1 aufgeführt♦
(IV)
18*11.1982
AP C 07 D/241 675/6
60.908/18
O=C GH-AIk-OH Zyklisierungsreaktion
(XIIl)
(VI)
Il Zyklisierungsreaktion
. AIk-OHv ·; ; ; ,- ' :
(VIII-a)
Alk*0H
Zyklisierungsreaktion
(viii-b); Zyklisierungsreaktion
Zyklisierungsreaktion
Schema
18.11.1982 AP C 07 D/241 675/6 - 19 - 60 908/18
Die Zwischenprodukte der Formel (II, bei denen W für ein Halogen steht und die durch die Formel
ΊΓ (Il-a)
|r< Alk-Halogen
ο ' ' v·- .
dargestellt werden, können auch aus (IV) und (XIII) oder (VI) und (XIV) oder (Vlll-a) oder (Vlll-b) und (XV) oder (X) und (XIV) in direkter Λ¥θΐ8θ durch Verrühren und -bedarfsweise - Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten HaIogenierungsmittels wie beispielsweise Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentabromid und dergleichen abgeleitet werden.Wahlweise kgnn die genannte Zyklisieruhgs- und Halogenierungsreäktion in einem sauren Medium durchgeführt werden; so beispielsweise in Anwesenheit von Salzsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure oder ähnlichen Säuren,
Die Zwischenprodukte der Formeln (V), (VII), (XIII) und (XIV) können aus einer Verbindung der Formel (XVI) hergeleitet werden, wie dies in Schema 2 gezeigt wird.
NH ο1
R3VC-CH-C-L Alk-OH
(XVI.)
-20 -
| 18 | .11.1982 | |
| ΛΡ | ||
| 60 | C 07 D/241 675/6 | |
| NH2 R3--C=C | 'S. | 908/18 |
| 0 ti C-L | ||
| AIk-OH | ||
(XIV) Jmwandlung von' ^ C=O
in > C=NH
· -..-o.;->o- ' 'R3^-C-CH-C-L (XIII)
Alk-OH
Bildung der reaktiven abgehenden Gruppe
+ W-Alk-N
R-VC-CH-C-L (XVII)
; AIk-W ' . · '.':· . .· + (III)
(XVIII)
R-
RJ
C-Al k-N
O= C
Umwandlung von.^ CaO in
Schema 2
.; ; :: · . '.- ' · ; ,--.: :,. / .. ;-" . : ib.ii,i982 .., ·' './;:,.· V: · :
AP C 07 D/241 675/6
' ,:' ':- : .,; '. ;;';"; .. . ->!>. ;-·'..Λ.;-- 60 908/18 V-' . : ·
Die Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Verrühren und erforderlichenfalls Erwärmen von(XVI) mit (XVIII) in Anwesenheit einer starken Base wie beispielsweise von Natriumhydrid oder Natriummethoxid und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Pie Zwischenprodukte der *"ormel (V) können darüber hinaus durch Reagieren von (XVI) mit einem ßeagenten der Formel VV-AIk-VV nach der für die Reaktion von (xvi) mit (XVIII) beschriebenen Vorgehensweise sowie darauffolgendes Reagieren der so erhaltenen Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (III) unter Anwendung fachgebietsbekannter ls[-Alkyl ie rurigsverfahrenhergestellt werden»
Die Zwischenprodukte der Formel (XVII) können ebenfalls durch Reagieren von (XVI) mit einem Reagenten der Formel VV-Alk-OH nach der für die Reaktion von (XVI) mit (XVIII) beschriebenen Vorgehensweise sowie durch darauffolgendes Verwandeln der Hydroxyl!unktion in der so erhaltenen Verbindung der Formel (XIII) in eine reaktive abgehende Gruppe hergestellt werden, wie dies bereits weiter oben beschrieben wurde# ;'" . ' - ': ::-':/.: ]. ". ' " ' "''. ' : ' ' . '/ : ': ' : .1 '
Die Zwischenprodukte der Formel (XIV) wie auch die Zwischenprodukte der Formel (VII) können von (XIII) bzw, von (V) durch Umwandlung der Karbonyl-Funktion in eine Imin-Funktion hergeleitet werden, wobei sich das Imin im Gefeichgewicht mit seiner tautomeren Form befinden kann.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säurezusatzsalze sind wirkungsvolle Antagonisten einer Reihe von Neurotransmitters; im Ergebnis dessen weisen sie wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
18.11.1982 ' AP C 07 D/241 675/6 '60 908/18 ' ; :.
Beispielsweise besitzen die Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säurezusatzsalze eine starke psychotropeWirkung wie auch Wirksamkeit gegen Histamin und Serotonin*
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als psychotrope Agenzien wird durch die Untersuchungsergebnisse aiis |hind(östen0:/eiri;em'':Yon-2wei>'Te8tverfahreh bewiesen, nämlich durch die Er,gebriis8e kombinierter Apomorphin-, Tryptamin- und Nofepinephrin-Tests mit Ratten wie auch ; den Äpomorphin-Test mit Hunden* Die Tests wurden nach den im folgenden beschrieberien Vorgehensweisen durchgeführt·, die experimentellen Daten sind in Tabelle 1 zusammenge- faßt,#. 'XXX'X.I ::;j- . '· · '. : Y XX^^'.X- " X-'' ' . ' ,'' ·.-.. '.' ' -" '*.
Der kombinierte Apomorphin-(APO-)t Tryptamin (TRY)- und Norepinephrin (NOR)-TeSt mit Ratten
Als Versuchstiere wurden in diesem Test ausgewachsene männliche Wistar-Ratten (Masse 240 + 10 g) verv/endet. Nach einer Nüchterung über Nacht wurden die Tiere subkutan (1 ml/100 g) mit einer wäßrigen Lösung der zu prüfenden Verbindung behandelt (Zeit = Null) und in isolierte Beob'-. achtungskäfige versetzt* Dreißig Minuten danach (Zeit = 30 min) wurden 1,25 mg/kg Apomorphinhydrochlorici (APO) intravenös injiziert* und die Ratten wurden über eine Zeitspanne von 1 Stunde hinweg hinsichtlich des Vorhandenseins oder Fehlens der folgenden apomorphin-induzierten Phänomene beobachtet^Drehbewegung und stereotypes Kauen, Aro Ende dieser einstündigen Zeitspanne (Zeit =90 min) wurden den gleichen Tieren 40 mg/kg Tryptamin (TRY) intravenös injiziert, wobei die Anwesenheit typischer tryptamin-
, ' · :. .. · . ' ' . . . .: . ' ' i8.ii.i982 '.· ' ϊ'γ: / '/: :·
j AP C 07 D/241 675/6
- ' ;. ;; : ." ' ·. . -,23 - ' 60 908/18 ;';.·'/ ' '/."'": [
induzierter bilateraler tonischer Anfälle bemerkt wurde. Zwei Stunden nach der Vorbehandlung (Zeit = 120./min) 'wurden·', die gleichen Tiere schließlich durch eine intravenöse Verabreichung von 1,25 mg/kg Norepinephrin (NOR) herausgefordert; auf das mögliche Eintreten des Todes wurde bis zu 50 min danach geachtet.
Tabelle 1 verzeichnet die ED_Q-Werte für eine Anzahl der Prüfverbindungen, Der ED_0-Viert bezeichnet im -'.vorliegenden'· Zusammenhang jene Dosierung, welche 50 % der Tiere vor apomorphin-i tryptamine', und norepinephrin-ihduzierton Phenomenon schützt,
' Der Apotnprphin-Test an Hunden .(APO-Hund)
Die angewendete Methode würde von P* A, O. üänssen und C, D, E. Niemegeers in Arzneim.-Forsch.i 9, 765-767 (1959) .beschrieben, ' '-....' ; '' - . ..' ''. ' "' ^ -' ';·. /--.V .'" : '['- '.'.. '..':. ' '} v'';·':.'1':
Die in Tabelle 1 aufgelisteten'Verbindungen wurden in unterschiedlichen Dosierungen subkutan an Spürhunde verabreicht; eine Stunde danach Wurden die Tiere mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg Apomorphih (subkutan) provoziert. ' -..-.' ·. ' ' ' 'ν--.: ·:·.-. : ' . ' '-. ; ·.' '' : ' /' ' ;, ' ν ','
Tabelle 1 enthält die EO^-Werte einer Anzahl von Prüfverbindungen. Im hier vorliegenden Zusammenhang stellt der ED50-Wert jene Dosis dar, welche 50 % der Tiere vor dem Erbrechen schützt* j
Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dienen in keiner Weise einer hierauf bezogenen Eingrenzung der Erfindung, sie dienen lediglich der Veranschaulichung der nützlichen pharmakologischen Wirkungen aller im Geltungsbereich der Formel (I) liegenden Verbindungen.
18,11.1982
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60 908/18
-S-A-
Base oder Salz ED5q( APt)-Rat te in mg/kg, subk.
| S-HC=C- | H | 4-F-C6H4-CO- | Base | 0,16 |
| S-HC=CH- | H | 4-F-C6H4^G0- | Base | 0V 02 |
| H | 4-F-C H -CO- | Base | 5,0 | |
| S-C=N- | H | 4-F^CcH >co- ..- . 6 '4 ' . '.- ' | '; .Base" . .' - | 2,5 |
| CH- |
:o 4·· "
H 4-F-C^H71-CO-
' ·.' 6 4
-S-CH=CH- CH, 4-F-C4-H^-CO-
- - . . 3 6 4
-S-CH=C- H lH-Indol-3-yl
-S-CH=CH- H lH-lndol-3-yl
H IH-Indol-3-yl
-S-C=N-CH3
Base Base
HCl Base
Base Base
Base
-CH2-
H lH-Indol-3-yl Base H 11H-Indoi-3-yl· Base 0.31 1,25
Ό ,63 0,08
0j08 1V25
0,63
in ED50(NOR) in ED^0(APO)-Hund
mg/kg, subk. mg/kg, subk, in mg/kg, subk.
0,005 1,25 0,06
0,01 0,63 0,015
0,31 0,63 0,50
o,i6 .' " . :' ;! p,63 ; ;.;.:,.. ; . : :;' ;'; :''6j-Q3.;;;:-v ';.';
0,31 0.63 0,25
0,16 1ί25 0,25
0,04 0,16 0,004
0,08 0,31 '. * 0,08
0,31 0,15 0,06
1,25 0,63 0,06
1,25 1,25 0,008
0,16 0,31 0,03
1δ·11,1982 AP C 07 D/241 575/6 -25 - 60 908/18
Tabelle 1 (Fortsetzung) .
ο ; Base ED _(APO)-RcItte
| -S-CH=C(CH3)- | H | 5-F-lH-Indol-3-yl | Base | :;;\;V 1,25 . |
| -S-CH=CH- | H | 1 Base | ,.ν;";"-0»31 "-I .v; | |
| -S-CH=CH- | H | 5-F-lH-Indol-3-yl | Base | -.'.^- . . · ό,-63λ..; : - ;·. |
| -S-CH2CH2CH2- | H | 4-F-C-H.-C0- 6 4 ' · ' '" -" | Base | .-;. ; ^1. o;63;.:;.;v..\-; ; |
| -S-CH2CH2CH2- | H | lH-Indol-3-yi | Base | |
| - S-C===c- ; ;. ; | H | 4-F-C-H.-C0- ·." D 4L ' v'. ; | Base | V -ν.. Ό,3ϊ,:ν, :.;.; ;.; |
| H3C CH3 | - . - V^ ^T . _ . | -.._ .- - '. - | ||
| wS*C==aC- | H | lH-IndOl-3-yi ; | -Base',· - | |
| H3C CH3 | '.'/ ':.' -', :. ;':-. l . . .· :· | |||
L.y a-
ED 0(TRY) in ED50(NOR) in EO50(APO)-HUnO
rog/kg, subk, mg/kg, subk, in mg/kg, subk,
.' ' 0.63 . . ,-. -' " . : ·.., 0,12 ;. -"' ;/ ;
' 0,31 ' ':; ' ; 1,25 '.. ·: ;. 0,12 .;.: „ ; ':' 0,63 1,25 0,03
0,63 1#25 0,015
0,04 0,63 0,12
0,16 0,63 0,015
APC 07 0/241 675/6
. ν ·. . >;.-. 26. - ...' . . ';.. ·; · 60 908/18 ' .: \.
Die Leistungsstärke der erfindungsgemäßen Verbindungen als Serotonin-Antagonisten wird eindeutig durch die in den nachstehenden Tests gewonnenen Ergebnisse nachgewiesen., wobei die antagonistische Aktivität der Prüfverbindungen auf die Wirkung von Serotonin untersucht wurde«
Viirkungen in den Magenschädigungs-Tests; Läsionen, die durch die Verbindung 48/80 induziert wurden
Die Verbindung 48/80 (eine Mischung von durch Kondensation von 4-Methoxy-N-methylbenzenethanamin und Formaldehyd gewonnenen pligomeren) ist ein starker Freisetzer von vasd· aktiven Aminen aus endogenen Speichern wie etwa beispielsweise Histamin und Serotonin« Mit der Verbindung 48/80 injizierte Ratten zeigen anhaltende Veränderungen des Blutflusses in'verschiedenen vaskularen Betten: innerhalb von fünf Minuten nach Einspritzen der Verbindung fällt eine Zyanose der Ohren und der Extremitäten auf; die Ratten sterben innerhalb von 30 min den Schocktod^ Der dem Schock folgende Tod kann vermieden werden, indem die Ratten eine Vorbehandlung mit einem klassischen H-i-Antagonisten erhalten. Oedoch werden die stimulierenden Wirkungen auf die Magensekretion nicht in einem solchen Maße unterdrückt, daß die mit der Verbindung 48/80 behandelten und durch einen H-1-Antagpnisten vor Schock geschützten Ratten nicht doch alle Zeichen einer intensiven Magendrüsenaktivität zeigen: Die Gesamt-Autopsie zeigt ausgeweitete Mägen mit abnormen Inhalten und über die gesamte Schleimhaut verteilten groben, großen, roten Flecken, die mit Flächen von zersetztem Drüsengewebe korrespondieren. Eine Reihe bekannter Serotonin·
' .' . ' " .. ·.' >'
Antagoniston wie beispielsweise etwa Methysergid, Cyproheptadin* Cinanserin* Mianserin, Pipamperon, Spiperon,
' ; . - , ' L . ' ' .'., : 18.11.1982 " :; ":'·". V- ·:
AP C 07 D/241 675/6 -' 27 - 60 908/18
Pizotifen und Metergolin verhindern sowohl die Zyanoee der Ohren und Extremitäten als auch die Läsionen im glandulareri Gebiet des Magens sowie die abnorme Magenausweitung vollständig. Tabelle 2 zeigt für eine Reihe von Verbindungen der Formel (I) die Dosierungen (in mg/kg Körpermasse)# bei denen die Magenausweitung bei 50 % der Prüf ratten vollständig fehlte (ED O-Werte),
Antagonistische Aktivität gegenüber der Wirkung von Serotonin auf die Schwanzarterie der.Ratte
In der Untersuchung wurden die Schwanzarterien von genüchterten männlichen Ratten (210...235 g) verwendet. Von Jeder Arterie wurden zwei schraubenförmige Streifen von 5*··6 crn Länge und 2 mm Breite gewonnen und vertikal in einem ·; .·.' iOO-ml-Organbad angebracht, welches eine sauerstoffgesättigte Krebs-Henseleit-Lösung enthielt. Durch Zusetzen von Serotonin-Einzelgaben (40 ng/ml zum Organbad über jeweils 2 min hinweg mit lOminütigen zeitlichen Abständen wurden submaximale Kontraktionen der Arterienstreifen hervorgerufen« Die Amplitude der Kontraktion wurde vor sowie 5 min nach dem Zusetzen des Wirkstoffes gemessen. Nach dem Auswaschen wurde der Agonist erneut dreimal zugesetzt, um festzustellen, ob sich die Kontraktion erneut einstellte und normalisierte« .
Tabelle 2 zeigt die ED_0-Werte in ng/ml für eine Anzahl von Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säurezusatzsalze im obigen Test. In diesem Zusammenhang stellen die ED -Werte jene Minimalkonzentrationen der betreffenden Drogen dar, welche die Amplitude der Kontraktion auf mindestens 50% ihres Normalwertes Vermindern.
,!.. ..; .. . Y 18,11.1932 ' ' , Y : I 'V Y' .'-' AP C Ρ7 Ρ/241 675/6 - 28 - 60 908/18 :
Hemmung der serotonin-induzlerten Kontraktion der schwein-Trachea Y-y - ''.'' 'Ύ;.y"·' j '':,' · .'-"V-' ' ' '- ." -, ·,
5 mm lange Trachealringe von Meerschweinen (über Nacht genüchtert, 400..«500 g) wurden mit einer Vorbelastung von 2 g in einem 100-tnl-Tyrod-Bad aufgehängt und mit einem Gemisch aus 95 % O2 und 5 ' % CO2 (33 0C) begast. Die Kontraktionen wurden isometrisch aufgezeichnet (Stathain UC2, OSI Meßwertverstärker, Kipp 8Q-9 Federschreiber)« Vor und nach einer SOminütigen Inkubationszeit mit einer Einzelkonzentration des -Antagonisteh-, wurde dem Badstrom in 30^min-Intervallen eine Serotonin-Pille (0,31 rag/l, Kontaktzeit 8 min) zugesetzt. Verglichen wurde die Reaktion auf den Agonisten in Anwesenheit des Antagonisten Y' mit der Reaktion vor dem Zusetzen des Antagpnisten. (Die Präparation erwies sich für Zeit'-Aktivitäts-Untersuchungen als ungeeignet.)
Die in Tabelle 2 gegebenen ED_0-tVerte stellen jene Konzerttrationen des Antagonisten dar* welche die Wirkung des Agonisten um 50 % reduzieren.
Das Leistungsvermögen der Prüfverbindungen als"--Histamin-Antagonisten erweist sich in den Ergebnissen der folgenden Untersuchung, in welcher die anätonistis'che Wirksamkeit der Prüfverbindungen auf den Einfluß von Histamin untersucht wurde.
Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 indu- -zierten Sterblichkeit ,V ,,-',,, "Y- , :-;Y '. :'.- -'- " , -r . ,".
Die Verbindung 48/80, eine Mischung aus Oligpmeren, die durch Kondensation von 4-Methpxy-N-fnethyl-phenethylamin und Formaldehyd gewonnen würden, ist als leistungsstarkes
18,11.1982 AP C 07 0/241 675/6 - 29 - 60 908/18
histaminfreisetzendes Agens beschrieben worden (Int. Arch» Allergy, 13., 336 (1958)). Der Schutz vor einem durch die Verbindung 48/80 hervorgerufenen tödlichen Kreislaufkollaps schein t ein einfacher Weg zu sein, die Antihistamin-Wirksamkeit von Prüfverbindungen quantitativ zu bewerten. In der untersuchung wurden männliche Fiat ten eines iny gezüchteten tVistar-Stammes mit Körpermassen von 240,,,260 g verwendet. Nach einer über Nacht' effolgten Nüchterung wurden die Ratten in klimatisierte Laboratorien (Temperatur = 21 + überführt,
tür = 21 + 1 0C, relative Luftfeuchtigkeit = 65 + 5 %)
Die Ratten wurden subkutan oder oral mit einer Prüfverbindung oder mit dem Lösungsmittel (NaOl-Lösung, 0,9 %) behandelt. Eine Stunde nach dieser Behandlung würde die frisch in Wasser aufgelöste Verbindung 48/80 in einer Dosierung von 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g Körpermasse) intravenös injiziert . ' ' ·' : ''. '., ' -.;. ...' ' · ' . .. ' . .-.,. '. '. In Kontrollversuchen, in denen 250 lösungsmittelbehandelte Tiere mit der Standard-Dosis der Verbindung 48/80 beimpft wurden, überlebten nicht mehr als 2,8 % der Tiere die darauffolgenden 4 Stunden; dies gilt als sicheres Kriterium für den etwaigen schützenden Effekt einer Drogenverabreichung»
Tabelle 2 vermittelt die ED_0-V7erte in mg/kg für eine Reihe von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze im obigen Test, In diesem Zusammenhang stellen die ED50-VVerte jene Minimaldosierungen der betreffenden Verbindungen dar, bei denen nach subkutaner Verabreichung 50 % der Ratten gegenüber der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität geschützt werden»
; ' . . :.: · ; ' / \ V -,'; :,. ·;·" ': ' . ;. 18.11.1982· ' V '
AP C 07 D/241 675/6
Oie in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen dienen in keiner We'ise einer hierauf bezogenen Eingrenzung der ErfindungV-sie dienen lediglich der Veranschaülichung der nützlichen pharmakologischen Wirkungen aller im Geitungsbereiqh der Formel (I) liegehden Verbindungen,
| \ | 18 | .11.1982 | |
| AP | C 07 D/241 675/S | ||
| - 31 - | 60 | 908/18 . | |
| /CH3 | ν R ·'.' ' . ...' | ||
| UMII..» I ι | / 2 ' ' : | ||
| CH2-GH2-N | |||
| 'Q :- -. . . |
-S-A-
Base Magenläsionstest
ä ED50in
-S-CH=C- H
CH3 -S-CH=CH- H
-S-C=N-
S— CH„—CH^j H
| S-CH=CH- | CH |
| S-CH-C- | H |
| CH3 S-CH=CH- | H |
| β" | H |
| S-C=N- | H |
| CH3 S-CH CH2- | H |
H 4-F-CcH.-C0- Base 6 4
H 4-F-C^H.-C0- Base 6 4
H 4-F-C-H.-CO- Base 6 4
H 4-F-C-H--CQ- Base 6 4
H 4-F-C,.H .-CO- Base
H 4-F-C H4-CO- Base
H 4-F-CJi .-CO- HCl 6 4
H lH-Indol-3-yl Base
H lH-Indol-3-yl Base
H lH-Indol-3-yl Base
H llH-Indol-3-yl Sase
H ljH-Indol-3-yl Base
0,01
0,005
0,08
0,0025
0,0005
0,04
0,005 0,0025
0^08 0,04 0,04 0,04 . Oi 31
Schwanzarterie Ratte Meerschwein-Trachea 48/80-Test EDg0 in ng/ml ED50 in ng/ml ED50 in rng/kg
'0,14
Ό,.32
0,31
0,14 0,08 0,32 .,.
0,56 0,31 0,31
0,63 0,16
0/63
0|31
1,25
0,16 0,08
0,02
0,04 0,02 0^08
- 32 -
18.11.1982
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
| ρ | R | •ζ | Q ." | Base Magenläsionstest | Base | /Ir | |
| ρΟ | oder Pn | Base | in mg/ g | ||||
| - S-A- | - H- | 5-F-IH1-Indol-3-yl | Salz tP50 | Base | 0,31 | ||
| H | H | Base | Base | 1.25 | |||
| -S-CH=C(CH3) | C6H5 | H | 5-Cl-lH-Indöl-.-3-yl Base | Base | 2,5 ' ·.· - · . | ||
| -S-CH=CH- | H | H | 4-F-C6H4-CO | Base | 0,08 | ||
| -S-CH=CH- | 2-H | H | 5-F-lH-Indol-3^yl | 0,01 | |||
| -S-CH=CH- | - H | H- | .4-F-C-H.-C0 5 4 | Base | 0,02 | ||
| -S-CH2-CH2CH | H | H | IH-Indol-3-yl | 2,5-:-.:'^. " '. ..-; | |||
| -S-CH2CH2CH2 | H | CH3 | IH-Indol-3-yl | 0,01 | |||
| - S-CH2CH2- | H | 4-F-C_H.-C0 6 4 | |||||
| - S-C==C- | H | 0,16 | |||||
| H„C CH_ ό ό | H | lH-5idol^3.-yl | |||||
| H, C CH, -J ; ο; . | |||||||
Schwanzarterie Ratte MeersOhwein-^Trachea 48/80-Test ED50 in ng/itil ED50 in ng/ml ED50 in mg/kg
'' " ."; 0,31 · . . · . ·.. V .' > ..;, ; V- ;;V °tbi
' " -V1' ' W ' ·. ... ;. . '.-' ^V-iV'-'-:';' ' -2>5- .' -. . "V1'25 '·'.' .V:V ·. VV -V": . ,: ':'\--://- λt25 \:
/ \':" 0,32; '' .; : · :;;-.:- ' ' V ':' /,- Ι-'·:'' ·' ; ': .." OVW- ' : : 0,32 < 0,ß3 0,04 "
.,- .' ; ''0,32, . ' · · ·..' .'· ' :: . '. ;: ' .--·.: ,- ' ' : . ' '.' .: " ; ·'.0,'04^. ;'
' . · ν : ' , ; ', ' Ι8.ιι,ΐ982 /' .. ;;. . -..' .
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Auf Grund ihrer pharmakologischen Wirksamkeiten können die Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch...-; akzeptable Säurezusatzsalze zur Behandlung psychotroper Erkrankungen wie auch einer Reihe von Leiden eingesetzt werden» in denen die Serotonin-Freisetzung von vorrangiger Bedeutung ist, so beispielsweise bei der Blockung von serotonin-induzierten Kontraktionen bronchialer Gewebe und Blutgefäße - Arterien wie auch Venen. Darüber hinaus zeigen die Prüfverbindungen brauchbare Eigenschaften als sedierende, anxiolytische, antiaggressive, Antistresssowie muskulär schützende und cardiovaskular schützende Agenzien, wie sie daher auch zum Schutz warmblütigerTiere beispielsweise in Streßsituationen (z. ^. bei Transporten u. ä,) vorteilhaft eingesetzt werden können. Zusätzlich eignen sich die untersuchten Verbindungen als Schutzstoffe gegenüber endotoxischen Schockzuständen sowie als Antidisrrhoe-Mittel.
Angesichts ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die untersuchten Verbindungen zum Zwecke der Verabreichung in verschiedene pharmazeutische Formen gebracht werden. Zur Herstellung von erfinduhgsgemäßan pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine pharmazeutisch wirksame Menge der speziellen Verbindung in Gestalt einer Base oder eines Säurezusatzsalzes als aktiver Bestandteil durch innige Beimischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren 'Trägerstoff kombiniert, wobei es sich bei diesen Träger- Ί stoffen in Abhängigkeit von der gewünschten Verabreichungsweise um eine Vielzahl von Substanzen handeln kann. Bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen handelt es sich wünschenswerterweise um einheitliche Dosierungsformen vorzugsweise für die orale oder rektale Verabreichung oder
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für die -'pa rent θ rale Injektion. Qo können beispielsweise zur Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale sierungsform jedwede der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden; so etwa Wasser, Glykole, Üle, Alkohole und dergleichen für den Fall oral zu verabreichender flüssiger Präparationen wie etwa von Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; öder etwa feste Trägerstoffe wie beispielsweise Stärken, Zucker, Kaolin, Schmelzmittel, Sindemittel sowie Zerfallstoffe und dergleichen irn Falle von Pudern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer einfachen Verabreichungsweise steilen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten Formen oraler Dpsierungseinheiten dar, bei denen selbstverständlich feste pharmazeutische Trägerstoffe Verwendung finden»
Im Falle von parenteralen Zusammensetzungen wird der Trägerstoff zumindest zu einem großen Teil aus sterilem Wasser bestehen, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Unterstützung der Löslichkeit, einbezogen werden können. So können beispielsweise injizi®'*'31^1"® Lösungen hergestellt,werden, bei denen der Trägerstoff physiologische Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung aus physiologischer Kochsalzlösung und Glukoselösung enthält. Desgleichen können, injizierbare Suspensionen hergestellt werden, bei denen geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspensionsmittel und dergleichen eingesetzt werden können. Säurezusatzsalze von Verbindungen der Formel (I) eignen sich auf Grund ihrer gesteigerten Wasserlöslichkeit Gegenüber der entsprechenden Basenform selbstverständlich besser zur Zubereitung vor» wäßrigen Zusammensetzungen.
Zwecks Einfachheit der Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es insbesondere vorteilhaft, die vorge-
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nannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosis-Einheitsform zu formulieren. bosis-Einheitsformeri im Sinne der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche beziehen sich auf physikalisch getrennte und als ünitsre Dosierungen geeignete Einheiten, wobei jede Einheit eine vorher festgelegte Menge des wirksamen Bestandteiles in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägerstoff enthält und wobei die Menge des wirksamen Bestandteiles dazu berechnet wurde, den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Beispiele für derartige Dosis-Einheitsformen sind Tabletten (einschließlich mit Kern versehener oder ummantelter Tabletten), Kapseln, Pillen, Puderpäckchen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelfüllungen, Eßlöffelfüllungen u.a. sowie deren voneinander getrennte Vielfache.
Die nachstehenden Formulierungen exemplifizieren typische in Dosis-Einheitsform vorliegende pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung für die systematische Verabreichung an Mensch und Tier eignen. Diese Beispiele dienen der Veranschaulichung und nicht der Eingrenzung des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung.
Die nachstehende Formulierung liefert 50 Liter einer Lösung von Tropfen zum Einnehmen und enthält 10 mg 6-f2-£4~(lH-Indol-S-ylJ-l-piperidinyljethyl'ls^-ciimethyl-SH^thiazolf3,2-a.l pyrimidin-5-on als das aktive Ingrediens (A, I») pro Milliliter.
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. . ; - 36 '— ,.. ' . eo 908/18 .. . : '.
' ·-'·.. A9 I. ' ..·' ..'. .. ' ' ' '/" 500 Gramm /
2-Hydroxypropansäure ,0,5 liter Natriumsaccharin 1750 Gramm
Kakaoaroma 2,5 Liter
gereinigtes Wasser 2,5 Liter
Polyethylenglykol q,s,aq 50 Liter
Der Wirkstoff wurde in der 2-Hydrpxypropansaure sowie in 1,5 1 .Polyethylenglykol bei 60#,,80 0C aufgelöst. Nach Abkühlen auf 3ü.,»40 °C Wurden 35 1 Polyethylenglykol· zugesetzt, sodann wurde die.Mischung'gut verrührt, Nun wurde eins Lösung des Natriumsacchärins in 2,5 1 gereinigtem iVasser zugesetzt, und während de«? Yerrührens wurde noch das Kakaoaroma unddas Polyethylenglykol q.s, ad vol. hinzugefügt. Die entstehende Lösung wurde in geeignete Behälter gefüllt, , ..'': - ^' ''.' '; ;, ,;, ;"·: "·.'·'
Lösunc| zum. Einnehmen: ,
Die folgende Formulierung liefert 20 Liter einer Lösung zuin Einnehmen und enthält 20 mg 6-/2-£4-(4-Fluorbenzoyl)«l· piperidinylj ethyl3-2#3-dihydro-7-methyl-5Hrthiazol£3,2-a}^ pyrimidin-5~on als aktiven Bestandteil (A, I,) pro Teelöffel '.{5 ml). ' '. ' :. V-'-'. ' '" Λ' .',' - ' -
; A. I» . '.-.. '·' ",.-. 20 Gramm :,
2,3-uihydroxybutandisäure 10 Gramm
ilatriumsaccharin . 40 Gramm
./ι.'· 1,2,3-Propantriol 12 Liter
70>bige Sorbitollösung 3 Liter Methyl-4-hydroxybenzoat 9 Gramm Propyl-4-hydroxybenzoat 1 Gramm Hiinbeeressenz 2 Milliliter
Stachelbeeressenz 2 Milliliter
gereinigtes Wasser q.s, ad 20 Liter
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Das Methyl- und Propyl-4-hydroxybenzoat wurde in 4 1 siedendem gereinigtem Wasser aufgelöst« In 3 1 dieser Lösung wurde zunächst die 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach der aktive Bestandteil aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde nun mit dem verbliebenen Teil der vorangegangenen Lösung vereinigt und sodann mit dem 1,2,3-Propantriol und * der Sorbitollösung versetzt. Nun wurde das Matriumsaccharin in 0,5 1 Wasser aufgelöst und mit der Himbeer- sowie der Stachelbeeressenz versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit der vorgenannten Lösung vereinigt, es wurde mit .Wasser bis zum vorgegebenen Volumen aufgefüllt, und die nunmehr entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt·
Kapseln:
'Die folgende Formulierung liefert 1000 Kapseln mit jeweils 20 mg 6-r2-f4-(lHrIndol-3-yl)-l-piperidinyl.]ethylj-3J7-dimethyl-5Hi-thiazol£3,2-aJpyrimidin-5-on als aktives Ingrediens (A. I,)»
Λ, I, 20 Gramm
Natriumlaurylsulfat 6 Gramm
Stärke 56 Gramm
Laktose Γ 56 Gramm
Kolloidales Silikondioxid 0,8 Gramm
Magnesiumstearat 1,2 Gramm
Die Zusammensetzung wurde durch intensives Verrühren der Bestandteile hergestellt; das entstandene Gemisch wurde dann in geeignete gehärtete Gelatinekapseln eingefüllt.
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: ie*ii?V:.
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10 000 kompakt ie rte Tabletten mit jeweils 10 mg 6-/2-^4-(4-FIuOTbOnZOyX)-I-P iperidinyX]ethyl}-2,3-dihydro-7-methyl· 5Hp-thia20lf3,2-a)pyrimidin-5-on als aktivem Ingrediens wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Tablettenkernt
Α.; ι. · .; . ; -.· Λ-:. ·.. . Laktose' .. '. . ' ' . : / '. ;<,' '.Stärke · . - '. ' .. . ' - ''" :. ; . .: Polyvinylpyrrolidpn (Kollidon-
100 Gramm 570 Gramm 200 Gramm
10 Gramm
Mikrokristalline Zellulose
(Avicel) 100 Gramm
Natriumdodezylsulfat, 5 Gramm Hydriertes Pflanzenöl (Sterotex)15 Gramm
Ummantelung:
Methylzellulose (Methocel 60 HG)IO Gramm Ethylzelluiose (Hthocel 22 cps) 5 Gramm 1f2,3-Propantriol Polyethylenglykol 6000
Konz. Farbsuspension (Opaspray K-l-2109)
Z,5 Milliliter 1-0 Gramm
.. ..· PolyvinylpyrroSdon Magnesiumoktade2anoat
30 Milliliter 5 Gramm 2,5 Gramm
Eine Mischung aus dem aktiven Bestandteil, der Laktose und der Stärke wurde gut durchmischt und danach mit einer Lösung
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des Natriutndodezylsulfats und des Polyvinylpyrrolidons in etwa 200 Milliliter Wasser befeuchtet. Die feuchte Pudermischung wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Sodann wurden die mikrokristalline Zellulose und das hydrierte Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut durchmischt ! und zu Tabletten gepreßt.
Einer Lösung der Methylzellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung der Ethylzellulose in.150 ml üichlormethan zugesetzt. Sodann wurden 75 ml üichlormethan und das 1,2,3-Propantriol beigegeben. Das Polyethylenglykol wurde geschmolzen und in 75 ml üichlormethan aufgelöst. Diese letztgenannte Lösung wurde der vorgenannten Lösung. zugesetzt, und nach dem darauffolgenden Hinzugeben des fiagnesiumoktaciezanoats, des Polyvihylpyrrolidons und der konzentrierten Farbsusponsion wurde das Ganze homogenisiert i,
Die Tablettenkerne wurden mit dem auf dies© Weise gewonnenen Gemisch in einer Umhüllungsanlage ummantelt»
In.iizierbare Lösung;
Die folgende Formulierung liefert 1 Liter einer liarenteraler. Lösung, welche 4 mg 6-r2-£4-(lH>-Indol--3-yl)-l-piperidinylJ~ othyl.]-3,7-dimethyl-51iii-thiai:ol-/3,2-aJpyrimidir»-5-on als ; aktives Ingrediens (Λ. I,) pro Milliliter enthält.
A. x, 4 Gramm
Milchsäure - 4 Gramm
Propylenclykoi 0,05 Gramm
iiethyl-4-hydroxybenzoat 1,8 Gramm ·
Fropyl-4-hydroxybenzoat 0,2 Gramm
gereinigtes 'Wasser q.s. ad 1 Liter.
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Das Methyl- und Propyl~4-hydroxyberi2oat wurden in etwa 0,5 siedenden, für Injektionen geeigneten '..Wassers aufgelöst« Wach Abkühlung auf etwa 50 GWurden unter Verrühren die Milchsäure, das Propylenglykol und das aktive Ingrediens zugesetzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit v/asser zur Injektion q»s. ad· vol. aufgefüllt. Die Lösung, wurde durch Filtration (U.S.P. XVII S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt, '
100 Suppositorien rait "einem Gehalt von j.evveils 20 mg 6-^2-/"4-(4-Fluorben20yl)-l-piperidinyl3ethylJ|~2,3-dihydro-7-iiiethyl-5Hi-thiä2:oli3JI2-aJpyrimidin-5-on als das aktive Ingrediens (A. I.) wurden aus den folgenden Formulierungen 'hergestellt: . ·,.' -.;:.'- ;' . .'. \ ..; . ..
A,; I. ' ' ' ·.'·.'' 3 Gramm 2jS-Dihydrokybutandisäure 3 Gramm Polyethylenglykol 400 ^ 25 Milliliter Oberflächenaktive Substanz (Span) 12 Gramm '. ! Triglyzeride (VVitepsol 555) q,s, ad 300 Gramm,
Das aktive Ingrediens v/urde in einer Lösung von 2,3-fJihydroxybutandlsäure in Polyethylenglykol 400 aufgelöst. Die oberflächenaktive Substan?·-und die Triglyzeride wurden zusammengeschmolzen. Diese letztgenannte .'Mischung wurde mit der vorgenannten Mischung sorgfältig vermischt. Die so gewonnene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37...38 0C zwecks Bildung der Zäpfchen in Formen gegossen.
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Angesichts der Brauchbarkeit der Prüfverbindungen bei der Behandlung von psychotropen Erkrankungen liegt es nahe, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von an psychotropen Erkrankungen leidenden Warmblütern vermittelt, wobei das genannte Verfahren die systemische Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalze oder einer ihrer stereochemisch isomeren Formen in Begleitung eines pharmazeutischen Trägerstoffes umfaßt«
Die folgende^ Ausführungsbeispiele dienen der Veranschaulichung, aber nicht der Eingrenzung des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung, Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle darin aufgeführten Anteilangaben auf Masseeinheiten, die Temperaturen beziehen sich auf die Celsius-Skala.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
A, Herstellung von Zwischenverbindungen Ausführungsbeispiel I
Ein Gemisch aus 40 Teilen 4-Methyl-2-thiazolaminf 30 Teilen 3-Azetyl-4,5-dihydro-2(3Hi)-furanon und 225 Teilen Methylbenzen wurde verrührt und 2,5 h lang mit 0,6 Teilen Salzsäure unter Ruckflußbedingungen gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden 170 Teile Phosphorylchlorid
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zugesetzt» Das Ganze wurde langsam auf etwa 110 C erwärmt und über weitere 2 h bei dieser Temperatur verrührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde auf zerstoßenes Eis geschüttet, Nun -wurde·Ammoniumhydroxid zugesetzt, bis ein pH-^ert von 8 erreicht.war. Qas Produkt, wurde mitTrichlorraethan.-extrahiert. Der üxtrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchrornatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Triehlormethan und Methanol (35 : 5 Volumenanteile} als cluent eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, dar üluent wurde vordampft. Der, Rückstand wurde aus einem Gemisch von 2,2<-Oxybispropanund Z-Propanol kristallisiert und erbrachte eine Ausbeute von 19,3 Teilen 6-(2-Chlorethyl)'-3,7-dimethyl-5H>-thiazol £3,2-ajpyrirnidin-5-on (Zwischenprodukt 1). "'.\
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls 7:ubereitet:
e-(2-Chlorethyl )-2,3-dihyd ro-T-methyl-SH.-thiazole,2-a jpyrimidin-5~on (Zwischenprodukt 2) sowie
3-{2-'Chlor0thyl)-7l8-dihydro-2-mothyl~4Hi,6Hrzyklopentaf4f5> thiazoli3,2-a]pyrimidin-4-on. Schmelzpunkt 118 0C (Zwischenprodukt 3)«
Ein Gemisch aus 75 Teilen 2-BenzOthiazolamin, 76 Teilen 3-.Ä2etyl-4,5-dihydro-2(3H>)-furanon, 2,4 Teilen einer 12H-Salzsäurelösung und 270 Teilen Methylbenzen wurde verrührt und 2 h lang unter Einsatz eines Wasserabscheiders unter Rüekflußbedingungen gekocht, Das Reaktionsgernisch
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wurde gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 0C mit 323 Teilen Phosphorylchlörid versetzt. Das Ganze wurde langsam auf 110 0C erwärmt und zwei weitere Stunden bei dieser Temperatur verrührt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, der Rückstand wurde auf ein Gemisch aus zerstojßenem Eis und Ammoniumhydroxid geschüttet. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurdesäulenchromatografisch über Kieselgel unter Einsatz einer Mischung aus Trichlormethan und Methanol (92 ; 8 Volumenanteiie) als Eluent gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und erbrachte eine Ausbeute von 39 Teilen 3^-(2-phlorethyl)-2-methyl-4Hi-pyrido£2,l-b3 benzthiazol-4-on, Schmelzpunkt 144 0C (Zwischenprodukt 4), f
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
6-(2-Chlorethyl)-2,7-dimethyl-5Hrl,3,4-thiadiazol-i31,2-aJ-pyrimidin-5-on. Schmelzpunkt 118 0C (Zwischenprodukt 5) •sowie '" ;.' ' ' :;..' .. ' -. '. · .'. ."' ', , ; . ;-,' ';-:'
6-(2-Chlorethyl)-7-methyl-5IH-thiazol£3,2-alpyrimidxn-5-on (Zwischenprodukt 6)·
Ausführungsbeispiel III
Λ
Ein Gemisch aus 30 Teilen 4-Hydr.oxy-2-ine'rkaj3ii:.o-6*'in.(S!tiiyl·-.' 5-pyrimidinethanol, 6,8 Teilen Natriumhydroxid, 15 Teilen Natriumhydrogenkarbonat und 100 Teilen 2-Propynonwurde bei Zimmertemperatur verrührt und mit 180 Teilen Tetrahydro-
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furan und 170 Teilen Wasser versetzt. Sodann würden auf einmal 25 Teile 3-Chlor-2-butanon und 0,2 Teile Ν,,Ι^,Ν,-Triethylbenzenethanaminiumchlorid hinzugegeben, und das Ganze wurde lh lang bei 60 C verrührt»Das Verrühren wurde bei Zimmertemperatur' über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, das Filtrat wurde ausgesalzen· Die organische Phase wurde separiert, getrocknet, gefiltert und eingedampft und erbrachte so eine Ausbeute von 36 Teilen 5-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-2-/(l-methyl-2-oxopropylJthioJ^fSIHJ-pyrimidon in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenprodukt 7)#
Ausführungsbeispiel IV '
Eine Mischung aus 30 Teilen 4~Hydroxy-2-merkapto~6-methyl-5-pyrimidinethanol, 25 Teilen Kaliumkarbonat, 270 Teilen f^,N-.Dimethyla2etamid und 75 Teilen Wässer wurde bei Zimmer--' temperatur verrührt und mit einem Mal mit 36 Teilen 1,3-Dibrompropan versetzt; die Temperatur steigt auf 50 ^C. Das Ganze wurde über Nacht bei Zimmertemperatur verrührte Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, dem Rückstand ν wurde i'i/assör zugesetzt, Öas feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen und in vacuo bei 100 C getrocknet, um eine Ausbeute von 21 Teilen (58 ^) 3,4-Dihydro-7-(2-hydroxyethyl)r. 8-methyl-2l^,6H-pyrimido/"2ll-b3JΓi,3Jthiazin-6-·on zu erbringen, Schmelzpunkt 155 C (Zwischenprodukt 8),
In ähnlicher VJeise wurde ebenfalls zubereitet:
2,3-Dihydro-6-(2-hyd roxyethyl )-7-(nethyl-5H-thiazolf3,2^-aJ-pyrimidin-5-on; Schmelzpunkt 148,7 C (Zwischenprodukt 9}»
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Eine Mischung aus 20 Teilen 3t4-üihydro^7--(2-hydroxyethyl)~ 3-methyl-2H,6^-pyrimido£2,l-bJ fl,3jthiazin-6-on, 50 Teilen Essigsäure und 180 Teilen 67%iger Bromwasserstofflögung in Essigsäure wurde verrührt und bis zum Rückfluß erhitzt. Das Verrühren wurde bei Rückflußtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde evaporiert, der feste Rückstand wurde in 2-Propänon pulverisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte 24 Teile (100 %) 7-(2-Bromethyl)-3,4-dihydro-8-methyl-2H(,6Hi-pyriinido-Y2,l-b3 Cl,33thiazin-6-on-monohydrobromid; Schmelzpunkt 215 0C (Zwischenprodukt 10),
In ähnlicher li/eise wurde ebenfalls zubereitet ι
S-(2-Bromethyl )-2,3-dihyd ro-7-methyl-5Hi-thiazoles,2-ajipyrimidin-5?-on-monohydrobromid; ,Schmelzpunkt 237,2 °C (Zwischenprodukt 11)·
Ein Gemisch aus 36 Teilen 5-(2-Hydroxyethyl)-6-tnethyl-2- £(l~methyl-2-oxopropyl)thioJ-4(3H)-pyrimidinon und 240 Teilen einer 50%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure wurde 4h lang bei 90 0C verrührt« Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 400 Teilen 2-Propanon suspendiert. Das feste Produkt wurde abgefiltert/ mit 2-Propanon gewaschen und getrocknet und erbrachte 44 Teile 6-(2-Broraethyl)-2,3,7-trimethyl-5H-thiazol-f3,2-aJ|- pyrimidin-5-on-monohydrobromid; Schmelzpunkt 172 C (Zwischenprodukt 12).
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.,' :. , .' . Ζ'. ; 1; -: 46;-.. ' ' .· '.:' ; . 60 908/18 . . ; ::
Einem zuvor aus 14,6 Teilen Magnesium und 105 Teilen l-Bro[n-4-fluorben2en in 450 Teilen !,l'-Oxybisethan zubereiteten, nunmehr verrührten und unter Rückflußbedingungen kochenden Grignard-Komplex wurde tropfenweise eine Lösung von 94 Teilen 4-Phonyl~l-(pheriylmethyl)'-4-piperidin~ karbonitrilmonohydrochlorid in 360 Teilen Methylbenzeh zugesetzt« . .' . "'.· ' ' ;.. . ' . " . ' ; .· . ." .·'
Bei einer Innentetnperatur von 60,«,65 C wurden etvja 250 Teile Ι,Ι'-Oxybisethan abdestilliert. Die trübe Lösung wurde verrührt und 5h lang untervRückflußbedingungen gekocht« Das Reaktionsgemisch würde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt; die Schichten wurden voneinander getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der ölige Rückstand wurde in einer verdünnten Salzsäurelösung gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze mit Ämnioniumhydröxid alkalisiert und mit Trichlprmethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrockneti gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol urid 2,2'-0xybispropan kristallisiert und erbrachte 91 Teile (81 %) (4-Fluorphenyl) //i-phenyl-l-Cphenyl-tnethylJ^-piperidinyllmethanon; Schmelzpunkt 147,6 0C (Zwischenprodukt 13)«
tslach dem gleichen Grignard-Verfahren wurde ebenfalls zubereitet': ' . "; '..:· ; > ' ['.' ' - ' ;"." ..; · ' : ' ' .' '·' '.. .··
(4-Fluorphenyl)r4-methyl-l-(pheriylmethyl)-4-piperidinylJ-methahon in Gestalt eines öligen Rückstandes (Zwischenprodukt 14)«
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Einem verrührten Gemisch von 79 Teilen (4-Fluorphenyl)/4-Phenyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidinylJ methanon und 630 Teilen Methylbenzon wurden tropfenweise 32 Teile Ethylkafbonchloridat bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über weitere 5 h hinweg bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, das (Chlormethyl)benzen wurde in vacuo abdestilliert (Pumpe). Dor ölige Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (98 : 2 Volumenanteile) als fluent eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Sluent wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von 2,2l-0xybispröpan und einer kleinen Menge Petroleumether Uristallisiort,wobei eine Ausbeuto von 35,5 Teilen Ethyl-4-(4-fluorben2oyl)-4*· phenyl-1-piperidinkarboxylat erzielt wurde; Schmelzpunkt 91,7 0C (Zwischenprodukt 15),
In ähnlicher V/eise wurde ebenfalls zubereitet:
Ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-methyl-i-piperidinkarb0xylat als ein Rückstand (Zwischenprodukt 16),
Ausführungsbeispiel IX
Ein Gemisch aus 14 Teilen Ethyl-4-(4-fluorbenzoyl)-4-phenyl-l-piperidinkarboxylat und 150 Teilen einer 48/iigen Bromwasserstoff säurelösung in V/asser Wurde 30 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dabei verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 Teilen Wasser verdünnt.
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und das Ganze wurde unter Abkühlung auf Zimmertemperatur verrührt. Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert (Filtrat I wurde beiseitegestellt), mit Methylbenzen gewaschen und in 2-Propanon verrührt» Es wurde erneut abgefiltert (Filtrat II wurde beiseitegestellt) und getrocknet, wobei als Ausbeute eine erste Fraktion von 4,3 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-phenyl-4-piperidinyl)methanonhydrobromidheraihydrat gewonnen wurde« Die Filtrate I und II wurden eingedampft, der feste Rückstand wurde in 4-Met-hyl-2-pentanon verrührt» Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und ergab eine zweite Fraktion von 6,2 Teilen (4-Fluorphenyl) (4-phenyl-4-piperidinyl)methanonhydrobroraidhemihydrat; Schmelzpunkt 173,4 0C, Gesamtausbeute: 73 %« (Zwischenprodukt 17),
In einer ähnlichen Weise zubereitet wurde auch
(4-Fluorphenyl) (4-methyl-4-piperidinyl)methanonhydrobromid (Zwischenprodukt 18).
Einern verrührten Gemisch aus 100 Teilen Pyridin, 53 Teilen S-Fluor-lH^indol und 270 Teilen Benzen wurden tropfenweise < 57 Teile Benzoylchlorid zugesetzt« Nach Beendigung des Zusetzens wurde das Verrühren über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine verdünnte Salzsäurelösung geschüttet, und die Schichten wurden voneinander getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde zweimal säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent eine Mischung aus Trichlormeihan und
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Methanol (95 : 5 Volumenanteile) -verwendet-würde.. Die gereinigten Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde evaporiert, die Ausbeute- erreichte 80 Teile iL-Benzoyl'^- iS-fluor-lHi-indol-3-yl)~lt4~dihydropyridin als Rückstand : (Zwischenprodukt 19),
In einer ähnlichen Weise zubereitet wurde auch: V
l-Benzoyl-l,4-dihydro-4-(lK-indol-3-"yl)-3-methylpyridin in Gestalt eines öligen Rückstandes .-(Zwischenprodukt 20).
Eine Mischung aus, 55 Teilen l-Benzqyl~4-(5-f luor-lH-indol~ 3-yl)-r,4-dihydropyridin und 270 Teilen Γ^,Ν-üimethyl- : azetamid wurde, bei normalem Druck und Zimmertemperatur mit 10 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Kataiysatör (10 %);hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abgefiltert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser geschüttet, das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pehtänon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kiesolgel gereinigt» wobei als Eluent eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volumenanteile) eingesetzt wurde» Die reinen Fraktionen wurden gesammelt-', der Eluent wurde evaporiert, die Ausbeute bestand aus einem Rückstand von 5 Teilen l-Benzoyl-4-(5-fluor-lH^-indol-S-ylJpiiaeridin (Zwischenprodukt 21). „
In ähnlicher vVeise zubereitet wurde auch:
cis-1-Benzoyl-4-(IH1-indol-3-yl)-3-methylpiperidin; Schmelzpunkt 230,7 0C (Zwischenprodukt 22) t' ,
'1^-'":;;-'--;::;. · ;...· - ;. ...... _ :.>.,;:.;ΐ8>ιΐνϊ9δ2 ,\ ' ;,' . .
: . ; . APG 07 D/241 675/6
.Λ:' : / - 50 -. . ' ; 60 908/18 . V". .'.
Ein Gemisch aus 21 Teileη els-1-Be nzoy1-4-JlB-indöl»3-yl).-3-methylpiperidin, 60 Teilen Kaliumhydroxid,385^Teilen 1,2-Hthandiol und 80 Teilen iVasser mirde verrührt und über Nacht unter Rückflußbedingungen (etwa 130 0C) gekocht. Wachdein das Gernisch eine Weile lang zum Abkühlen stehengelassen worden war, wurden etwa 20ü Teile Wasser zugesetzt, wobei das Produkt auskristallisierte. Das Ganze wurde weiter abgekühlt, das feste Produkt wurde abgefiltert, mit einem Überschuß an Wasser gewaschen sowie mit 2j2"-Oxybispropan gewaschenlund getrocknet; als Ausbeute wurden 11,2 Teile (80 %) ciis i ~3-(3-Nethyl-4-piperldinyl)-lH-indol gewonnen (Zwischenprodukt 23).
In ähnlicher Weise zubereitet^ wurde auch: ;
5-Fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indol (Zwischenprodukt 24)> ,
Ausführunnsbeispiel XIII
Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 5-(2~Chlorethyl}-2,3-dihydro-7-methyi-5Hi-''thiäzolf'3;,2-aJpyrirnidin-5-oni, 3 Teilen (4-Fluorphenyl}' (^-«piperidinyljraethanonhydrochlorid, 8 Teilen Natriumkarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentarion wurde verrührt und 20 h lang unter Einsatz eines ii/asserabecheiders unter RückfluBbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde übet" Hyfloheisi gefiltert, der Filterkuchen wurde mit Trichlormethän gewaschen. Das FiItrat wurde eingedampft. Der Rückstand Wurde säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Trichlormethan
18.11.1982 ΛΡ C 07 D/241.675/6 - 51 - . 60 908/18
und Methanol (95 : 5 Volumenanteile) als Eluent eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent würde evaporiert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-0xybispropan kristallisiert; die Ausbeute betrug 2 Teile o-£2-f4-(4-Fluorbenzoyl)-l-piperidin~ yl)ethylJ~2,3-dihydro-7-r;iethyl-5H--thiazol£3,2-aJpyrimidin-5~on; Schmelzpunkt 165,6 C (Verbindung 1).
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls zubereitet:
7-/*2-f4-(4-Fluorbenzoyl )-l-piperidinyl}ethyl] -3,4-dihydro-8-niethyl-2H>,6Hi-pyrimido/2,l-b3 Cl1Z) thiazin-6-on, Schmelzpunkt 155,2 0G (Verbindung 2) sowie
3,4-0ihydro-7-i2-r4-(lHr-indol-3-yl)-l-piperidinyl7ethyl]-8-mei:hyl*>2H(,6H>-pyrimido/'2,l-b) il,3j thiazin-6-on; Schmelzpunkt 227,1 0C (Verbindung 3),
Ein Gemisch aus 3,75 Teilen 6-(2-Chlorethyl)-3,7-dimethyl-5h[-thiazoir3#2-a.)pyrimidin-5-onf 3,6 Teilen (4-Fluorphenyl) (4-pipecLdinyl)methanonhydrochlorid, 12 Teilen Natriumkarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-. 2-pentanon wurde verrührt und 22 h lang unter Einsatz eines IVasserabscheiders unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde über Hyflo heiß gefiltert, das FiItrat wurde evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch aus Trichlormetian und Methanol (90 : 10 Volumenanteile) Verwendung fand. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der EluentWurde eingedampft. Der Rückstand wurde
: . 18.11.1982
\ AP C 07 D/241 675/6 - - - 52 - : ; 60 908/18
aus einer Mischung von Azötonitril und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert: und erbrächte eine Ausbeute von 5 Teilen 6^/*2-r4-{4-Fluorben2oyl),-l-piperidinyl}ethylj-!-3#7--dimethyl fliroidin-B-on; Schmelzpunkt 199,7 0C
(Verbindung 4). .
Mach der gleichen Vorgehonsweise sowie unter Einsatz iiquivalervterMangen entsprechender Ausgangsstoffe wurden auch zubereitet: :- . -v , . ''.- · -. ' . . .
±dinylJ ethylj-7-methyl-5H-thiazolf3f2-alpyrimidin-5-on; Schmelzpunkt 147,9 0C (Verbindung 5);
3-/"2-/4-.(4-Flu6rbenzoyl )^l-piperidinylj| ethyl} ^- pyi;iniidoi2/l-bjbertzthiazol-4-on; Schmelzpunkt 175,4 C
Q 6); v .. ' ·... . -'' ' ' .· , ' .'
6--/2-X4~{4^Fluorbenzoyl)-i-piperidinylJethylJ-2,7-f>W-l,3,4-thiadiazolX3,2^aJpyrimidin-5~on; Schmelzpunkt 198,2 0G (Verbindung 7);
3-/2-^4~(4-FluorbenZQyl)-l-piperidinylJethylJ-7,8-dihydro-2-*tnQthyI-4H,.6Hi-i:yklopenta t4,5j thiazolf 3,2-aJ py rin)idin-4-0n ; Schi!iöl2punkt 183,8 °C (Verbindung 8) ;
6-^2-£4-(4-Fluorbenzoyl )-4-rnethyl-l-piperidinylj ethylJ-7-rnethyl-SHl·-thiazolf 3,2~aJpyrimidin-5-on-monohydrochlorid; Schi!ielsi3unkt 177,1 0C (Verbindung 9) sowie
6-i"2-f4-(4-Fluorbeiizoyl )-4~phenyl-l-piperidinylJ othylJ-7-iiiethyl-S!^«thiazolf3 ,ä-^alpyrimidin-5-on ; Schmelzpunkt 151,1 QG (Verbindung' 10).
18.11.1982 AP C 07 D/241 675/6 - 53 - 60 908/18
6in Gemisch aus 3,75 Teilen 6^(2-Chlorethyl)-3,7-dimethyl-Slrt-thiazolCs.^-aJpyrimidin-S-on, 3 Teilen 3-(4-Piperidinyl)-lH^-indol, 10 Teilen Natriumkarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4~Methyl-2-pentanon wurde verrührt und 20 h lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde über Hyflo heiß gefiltert, das Filtrat wurde eingedampft, üer Rückstand wurde-säulenchromatografisch über täeselgel gereinigt,wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (90 : 10 Volumenanteile) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der eluent wurde evaporiert. 0er Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und erbrachte eine Ausbeute von 3,25 Teilen
5H-thiazoli3,2-aJpyrimidin-5-on; Schmelzpunkt 274,7 0C (Verbindung 11).
Nach der gleichen Vorgehensweise sowie unter Einsatz äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsstoffe wurden ebenfalls hergestellt:
6-i2-C4-(lH>-Indol-3-yl)-l-piperidinylJethylJ-8-methyl-5Hithiazol£3,2-a.lpyri(Tiidiri-5-on; Schmelzpunkt 218,5 0C (Verbindung 12);
3-t2-r4-(lH-Indol-3-yl)-l-piperidinyllethylj-2-methyl-4H-pyrimidot2,l-blben2:thözol-4-on; Schmelzpunkt 274,9 0C (Verbindung 13);
-l-piperidinyl]ethyl|-2,7-dimethyl-5^-1,3,4-thiadiazolC3l2-a)pyrimidin-5-on; Schmelzpunkt 250,1 0C (Verbindung 14);
; . - ' ' . · - : . ' 18,11.1902. , ·'. : AP. C 07 D/241 675/6
r 54 - .... -/ 60 908/18
/ met.hyi^5H>-thiazol£3,2'-aJpy.rifnidin^.5-on'; Schmelzpunkt 238,2,,.241,7°C(Zers.) (Verbindung 15);
2-Methyl-3-£2--/"4-(2-methyl-lH-indol-3-yl)-l-piperidinylJ-ethyl3-4H^-pyrimidoi2,l-bJbenzthiazol-4-on; Schmelzpunkt 270,7 0C (Verbindung 16);
7,8-0ihydro-3-r2-£4-(lH-indoi-3-yl)-l-piperidinylJethylJ- 2-methyl-4Hi,6H>-2yklopento/4,B] thiazolis,2-aJpyrimidin-4-n ; Schmelzpunkt 242,9 0C (Verbindung 17);
-6-/2-/T4-X2-me^ 'ethylJ.r$Hi-thiazoii3.,2-8jpy.rimidinr5-oh.; Schmelzpunkt 187,9...188,70G (Verbindung 18)|;
-l-pipe ridinylj ethylJ-5H^thiazQl^3r2-a3pyr9.iiiidin'-5-on; Schmelzpunkt 0
170,7 0C (Verbindung 19);
S-r2-i4-(5-Fluor-lH-indol-.3-yl)-l-piperidinylJethyi;-3,7-dimethyl-5H-thiazolt3t2-a]pyrimidin-5-on; Schmelzpunkt 270,6 0C (Verbindung 20);
6-CZ^Ca-X5~Chlor-lH-indol-3-yl)-l-piperidinylJ ethylJ-7-
Schmelzpunkt
224/6 °C (Verbindung 21); ·
6~£2-i4-( 5-Flupr-lHrxndol-3-yl)-l-piperidinyl)ethyl>7-methyl-5^^-.thiazol£3I2-aJpyrimidin·"5-on; Schmelzpunkt 244,2 °C (Verbindung 22) sowie
c^-2i3-Dihydro-5-C2-r4-(lH-indol-3'-yl)-3-methyl-l·- piperidihylj ethyl) -7»methyl-5H^thiazol Co #2-a3py rimidin-5-on; Schmelzpunkt 234,0 GC (Verbindung 23). Ί
Ί 18.11.1982
AP C 07 D/241 675/6 - 55 .-.. 60 908/18
Eine Mischung aus 5,85 Teilen 6-(2-ßromethyl)-2,3l7-t rimethyl-SJH-tHiazöl^S ,2~aJpyrimldin-5-on ·mönohydrobroml·d, 4 Teilen (4-»Fluorphenyl) (4-piperidinyl)methanonhydrochlorid, 10 Teilen Natriumkarbonat, 3 Teilen einer 30%igen Natriummethoxid-Lösung und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde verrührt und 20 h lang unter Einsatz eines Wasserabscheiders unter Rückflußbedingungen gekocht« Das Reaktionögemisch wurde über Hyflo heiß filtriert, das Filtrat wurde evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromato~ grafisch über Kieselgel gereinigt, wobei eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Völumenanteile) als Eluent verwendet wurde#Di6 reinen Fraktionen wurden gesamtnelt, der Eluent wurde evaporiert» Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Azetonitril und 2f2'*-0xybispropan (3 : 1 Volumenanteile) kristallisiert und erbrächte eine Ausbeute voti 1 Teil 6-/2-Z"4~(4-Fluorbenzoyl)-lpiperidin^^ pyrimidin-5-on; Schraelzpunkt 159*0 °c (Verbindung 24),
In einer ähnlichen Vi/eise wurden hergestellt:
-2,3,7- -S-on; Schmelzpunkt
240,2 0C (Verblnduhg 25);
6-f2-r4-i-(4'-Flüorphenyl)hydroxymethylJ-l-piperidinyl^ ethylj -
-S-on; Schmelzpunkt 138^,2 0C (Verbindung 26) sowie
'" ' '' '
4-Fluorphenyl)hydroxymethyl] -l-piperidinyl} ethyl}-· 3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimidof2,1-bJ fl,3^ thiazin-6-on; Schmelzpunkt 174,1 0C (Verbindung 27),
18.11.1982 ΛΡ C 07 D/241 675/6 - 56 - 60 908/18 V
Eine verrührte und angewärmte Suspension von 4 Teilen 6-£ 2-f4-( IH1- Indol-3-yl)-l-piperidinyl3 ethyl} -3,7-dimet hyl-5Hi-thiazoli3,2-aJpyrimidin-5-on in 80 Teilen Ethanol würde mit Phosphorsäure gesäuert. Sodann wurden 60 Teile Wasser zugesetzt, und das Ganze wurde gekocht. Das unaufgelöste Material wurde abgefiltert, dem FiItrat wurde Gelegenheit zum Auskristallisieren gegeben. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte eine Ausbeute von 4,5 Teilen (80 %) 6-f2-f4-(lHrIndol-3-yl)-l<i-piperidinyl]-
phosphat~(2:3)-monohydrat; Schmelzpunkt 214,4 °C (Verbindung 28),
Nach der gleichen Vorgehensweise zur Bildung von SaurezusatzsaXz wurden auch hergestellt:
6-r2-/"4-(lH>-.Indol-3-yl)-l-piperidinyl1ethyl3-3,7-dimethyl 5H,-thiazolif3,2-a)pyrimidin-5-on-sulfat-(l:l)-monohydrat; Schmelzpunkt 244,3 °C (Verbindung 29);
6-^2-- [4-( IH1- Indol-3-yl )-l-pipe ridinyllethylJJ-3,7-d imethyl 5H,-thiazol£3,2-aJpyriii)idin-5-on-2-hydroxy-l<2,3-propantrikarboxylat-(2:l)-monohydrat; Schmelzpunkt 190,5 0C (Verbindung 30);
( + )_6-/"2-i4-(lH-Indol-3-yl)-l-piperidinylJethylJ-3,7-di-
dihydroxybutandioat-(2:l)-monohydrat; Schmelzpunkt 177,8 C (Verbindung 31) sowie
6-f2-r4-(lH-Indol-3-yl)-l-piperidinyl3ethylJ-3,7-dimethyl-5tH-thiazolÜ3,2-a3pyrimidin-5-on-(2)-2-butandioat-(l:l)'i · Schmelzpunkt 150,6 0C (Verbindung 32),
ν.' V. ' . . -· -;'.-:i: . ' ' '-"Z'' . , : ; " '' \: 13,11.1982 . : . ..
AP C 07 D/241 675/6
;':> /-. :. "/ . ' -57 - , 6Q 908/18 . ;,-...
Ein Gemisch aus 6,8 Teilen 6-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazol£3,2-a]pyrimidin-5-on', 3,15 Teilen <<(4-Fluorphenyl)-4-piperidinmethanolt 4,8 Teilen Natriumkarbonat/ 0,1 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde verrührt und 24 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, ' mit 50 feilen Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und evaporiert» Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent ein Gemisch au« Trichlormethan und Methanol (90 : 10 Volumenanteile) verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt; und der Eiuent wurde verdampft» Der Rückstand verfestigte sich boi der Kristallisierung in Acetonitril, Das Produkt wurde abgefiltert, zweimal mit Acetonitril gewaschen, get rock-met und erbrachte 2,5 Teile (42 %) 6-i2-r4-i(4-Fluorphenyl)hydroxymethyl3-l-piperidinyyethylj· 2 ,S-dihydro^-methyl-SM,-thiazol Γ5,2-a3pyrimidin-5-ön ; Schmeizpunkt 204,3 ^C (Verbindung 33)#
In ähnlicher Vi/eise wurde auch zubereitet:
c p is-6-X2-f4-( ij^r Indol-3-yl )-3-methyl-l-piperidinylJ ethylj-3,7-dimethyl-5Hj-thiazol£3,^-aJpyrimidin-S-On; Schmelzpunkt 212,S 0C (Verbindung 34).
Ausführungsbeispiel XlX '
Ein Gemisch aus 9,3 Teilen 6-(2-Bromethyl)-3,7-dimethyl-5|4-thiazolf3,2-a3pyrimidin-5-on-mönohydrobromid, 6,6 Teilen 4-i2-(4-FluQrphenyl)-l,3-dioxolan-2-ylJpiperidin, 10,2 Teilen Natriumkarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanön
18.11.1982 AP C 07 D/241 675/6 - 58 - 60 908/18
wurde verrührt und über Nacht unter Rückflußbedingungen gekocht» Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Schichten wurden separiert. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent eine Mischung aus Trichlormethan und Methanol (98 : 2) Volumenanteile) eingesetzt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, der Eluent wurde abgedampft, 0er Rückstand wurde aus 2,2'-0xybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet und erbrachte eine Ausbeute von 4 Teilen (35 %) 6-/"2-Γ4-/2-(4-Fluorphenyl)~l,3-dioxolan-2-ylJ-l-piperidinyl7ethyl<7-3,7-dimethyl-5H!-thiazol£5,2-ajfpyrimidin-5-on; Schmelzpunkt 140 0C (Verbindung 35)*
Ein Gemisch aus 8,3 Teilen 6-£2-£4-(4~Fluorbenzoyl)-lpiperidinyll ethyl! -S^-dimethyl-SjH-thiazolfS^-aJpyrimidin-5-on, 10 Teilen 1,1',1*'-rMethylidyntrisfoxyOltrisethan, 4 Teilen 4-Methylbenzensulfonsäure und 80 Teilen Ethanol wurde verrührt und 72 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Nach dem Abkühlen wurde gasförmiges Ammoniak eingeführt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgefiltert* das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatograf isch über Kieselgel gereinigt, wobei als Eluont ein Gemisch aus Trichlormethan und Ethanol im * Volumen--
verhältnis90 : 10 verwendet wurde* Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und der Eluent wurde verdampft. Der Rückstand wurde des weiteren durch Umkehrphasen-ChromätOgrafie über Lichroprep* RP 18 gereinigt, wobei eine Mischung aus Wasser (0,5 % Ammoniumazetat enthaltend) und Methanol
ν''-1. ' .'...v.;..' v. ;·. V .' \ ' . -. '. . 18.11.1932.
. . ,' AP C 07 D/241 675/6
M.-. y,-/:-': / ? :, , -52- [' 60 908/18 . '; · ; :.
(0/1 % N-(l-Methylethyl)-2-propanamin enthaltend) irn Volumenverhältnis 15 : 85^aIs Eluent venvendet wurde. Die reinen Praktionen würden gesammelt»der Eluent wurde verdampf t. Der Rückstand wurde aus 2,2*-0xybispropan kristallisiert und erbrachte 0,6 Teile 6-£2-/4-fDiethoxy(4-fluorphenyl)~methylJ-l-piperidinyllethylD-3,7--dimethyl-"5H-thiazol £3>2raJpyrimxdin-5-on; Schmelzpunkt 115,6 0C (Verbindung 36)
Claims (4)
1, Vorfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung der Formel
deren pharmazeutisch brauchbaren Säurezusatzsalzen sowie deren stereochemisch isomeren Formen, bei denen R für Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Ar steht;
2. VorfaliiOn zur Ilerstellune von. 6-^>-2J-(lH-
5-ott und de ösen phanaazeutisoJi brauchbaren Sauz'eaus ata salzen nach Purilrl" 1, gakennaoichnet dadurch,. daB 6~(2~Chlorethyl)- ::,7-diiaethyl-5n-thiasol/3, 2--ci7pyi'>i^i'din-5-on mit 3-(4- ., Piperidinyl)—1H—indol zur* ßealrbion gebracht '· wird und dai3'·- .. sofern gewünscht - hieraus ein pharmazeutisch akzeptables S:_iurezusatssals hergestellt v/ird.
2 '" ' ' '
R für Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Ar steht ; R für Wasserstoff oder ein niederes Alkyl steht; Alk einem niederen Alkandiyl-Radikäl entspricht} A einem zweiwertigen Radikal der Formel -CH2-GH2, -CIH0-CH0-CH0-, -C==C~ oder -C=N- mit
4 5 6
am S-Atom
R4 R5 R6
angelagertem C-Atom entspricht, wobei R , R und R jeweils unabhängigvoneinander unter Wasserstoff und einem niederen Alkyl ausgewählt werden und wobei
' ' ·.' J^, '· · '.' '5 · ' ' '.-' .. . ' ' '
R und R. ebenfalls einen gesättigten oder ungesättigten,wahlweise mit einem niederen Alkyl-Radikal substituierten 5- oder 6-gliedrigen karbozyklischen Ring vervollständigen können; und
Q einem Glied entspricht, bestehend aus einem Radikal der Formel -X*-Är(ä),
wobei X unter den Komponenten UC=O, Ü.CH-0H, " .' ·-:> '.:'.:' : ·. '.. Ö ·-' ' ', '.'·.·.' : -; .' ' · ". ' . .;. V
CH-O-C-R7, >CH2, ->€(Oniederes Alkyl)2,;..
10.11.1982 AP C 07 D/241 675/6 .-. 61 - /: 60 903/18
(CH0);, ^Q=N-OH und ^C=N-NH0
q V ΐ'Μ ''
(Ii ist Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, q ist ein Ganzzahl'iges von 2 oder 3)
ausgewählt wird und einem Radikal der Formel
in Welcher R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und in der R ,R und R jeweils . unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einem Halogen ausgewählt werden;
und bei denen Ar einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe entspricht, wobei das genannte substituierte Phenyl eine Aminogruppe und/oder 1, 2 oder 3 Halogenatome trägt;;
gekennzeichnet dadurch, daß die Herstellung erfolgt 1«) durch Reagieren eines geeigneten reaktiven Esters der Formel
18.11.1932 ; AP C 07 D/241 675/6
- 62 .-.· 60 908/18
in welcher W einer geeigneten abgehenden Gruppe entspricht , mit einem passend substituierten Piperidin der Formel
HN
in einem geeigneten reäktionslosen Lösungsmittel; oder 2V) durch Reagieren eines Zwischenproduktes der Formel
(IV) oder '
mit einer zyklisierenden Substanz der Formel
η — ο ' '·· ν * ' U κι ρ*
L-C ^x AIk-N
tu welcher L einer geeigneten abgehenden Gruppe entspricht , in einem passenden reaktionslosen Lösungsmittel; oder
'. /> '' ' ;: ν. ·.. .- . .:.. "-.. ..' . " ..;." -Γ* 18.11.1982-, ' ' . ". ..
AP C 07 D/241 675/6
3. Verfahren zur Herstellung von 6-/2-/4-(4-l?luorbenzoyl)~ 1-pi peridinyl/c thyl_7-2,3-dihydr o~7-me thyl~5H~thiazο1^3,2-a7 pyriiuidin-5—on und dessen pharmazeutisch brauchbaren Säure-' zusatzsf.laon nach Punkt 1, gekennzeidmet dadurch, daß ; δ-(2-c:Iilor^'thyl)-2,3-dihydro-7-metlίyl~5Π-thiazol /3,2-a7- " pyriiuidin~5-oii nit (4-l;iluorphenyl)-(4-piperidinyl)-iiietlianon ::ur lloaktion gebracht wird und daß - sofern- erwünscht hieraus ein pharmazeutisch akzeptables Säurezusatzsalz hert wird. ^ .. ' '. '[' .
. .. : 60 908 18
- .67 τ-Γ:'. . .
,3 "· · ; · . :'
mit einem Reagenten der Formel ;:>w.v ".. ..^>- "..'. '. . Fi4^. :·ν..
A (Vlll-a) oder CH-W
(VIII-b), wobei W
C— U. - .
eine geeignete abgehende Gruppe darstellt, in einem passenden reaktiönslosen Lösungsmittel; oder
4,) durch Reagieren eines Reagenten der Formel
R2
mit einem Isothiozyanat der Formel OS-A-VV (X) in einem geeigneten reaktionslosen Lösungsmittel; und - falls es sich bei Q um ein Radikal der Formel (a) handelt - durch wahlweises Umwandeln der so gewonnenen Verbindung der Formel
- 64 -
18.11.1982
AP C 07 D/241 575/6
60 908/18
in eine Verbindung der Formel
(i-d)
(I-c) oder
A N
CH2-Ar
(I-f)·
in einem geeigneten KarboriYl-zu-Hydroxyl reduzierenden Medium bzw. in einem geeigneten Karbonyl-zu-Methylen reduzierenden Medium, öder
wahlweise durch Ketalisieren der Karbonylfunktion in (I-d)> oder wahlweise durch Überführen einer Verbindung der Formel (I-^c) in eine Verbindung der Formel
-65 -
18.11.1982 -
AP C 07 D/241 675/6
60 908/18
AIk-N
(I-e)
vermittels Reagieren von (I-c) mit einer geeigneten
niederen Alkansäure, einem Säurehalogenid oder -Anhydrid, und - falls es sich bei Q um ein Radikal der Formel (b) handelt - wahlweises Überführen der so gewonnenen Verbindung der Formel
niederen Alkansäure, einem Säurehalogenid oder -Anhydrid, und - falls es sich bei Q um ein Radikal der Formel (b) handelt - wahlweises Überführen der so gewonnenen Verbindung der Formel
(I-b)
in eine Verbindung der Formel
AIk-N
60 908 13
- 6b -
dureii Iioagieren von (l-b) J.n einom geeigneten oxydativen t:-diun sowie .darauffolgendes Hydrolysieren des so gebildeten Ami ds " ''
>s
(XT)
ur.d - falls ge v/Uns clit - überführen der Verbindungen der k ornol (T) in oire therapeutisch aktive, nichttoxische Säurezusatssals-l'oru durch Behandlung mit einer, geeigneten Säure oder andererseits Überführen des SM.üreausats salze s in die ' fro ie "Baseuform mit Alkali j und/oder die Herstellung der st ore ο chemisch isomeren J?ormen diesel0 Verbindungen.
3.) durch Reagieren eines 2-Merkaptopyrimidons der Formel
4 ♦ Verf alireii zur Her Stellung von 6-/2~^-(4-^luorbenzoyl )- : i-piperiairiyl7ethyl7-3, 7-^aimetkyl-SH-thlazol^a-aJ-
V. pyrimidin~5-on. und dessen pliarmaaeutisch 'brauclibaren . öäur.ezttsatiisaiasnnaoli Punkt 1,. geköiuizeiclmet. dadurch, daß 6-(2-GhI or ethyl )-3 j Vf-äiiabthyi-SH-tliiazol^^-
'· '' ' din-S-pn mit (4-i'luorplie>iyl)-(4-piperidinyl)-methanon: aür. Heaktion gebracht wird- und daß — sof ernarvrtinscht — ..hieraus ein pharmase.utisch , akzeptables Säurezusatz;salz t \Tird. , .'. ' ; : ; .
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