KR870000868B1 - 두고리 피리미딘-5-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

두고리 피리미딘-5-온 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

두고리 피리미딘-5-온 유도체의 제조방법
본 발명은 두고리 피리미딘-5-온 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
일본국 공개공보 7 6146-497와 상쿄 연구소(Sankyo Res. Lab.)연보(1977년) 제29권, 75 내지 98페이지에는 심장혈관제 및 중추신경계통에 작용하는 약제로서 유용한 것으로 인식되고 있는 화합물인 아미노기가 모르폴리노와 피페리디노 또는 피페라진 부분의 일부로 된 아미노알킬 치환기를 3위치에 가지고 있는 다수의 4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온 유도체들이 기재되어 있다. 구라파 특허출원공고 제37265호에는 강력한 세로토닌 결항제인 피페리딘 고리가 아로일라디칼 또는 이외 기능유도체로 치환된 다수의 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체가 기재되어 있다.
본 발명 화합물은 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온기가 5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온이나 5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온기 또는 3,4-디히드로-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온 기로 치환되는 것과 또 이들 화합물 정신이상질환치료에 유용한 특성이 있다는 점에서 종래의 화합물과는 상이한 것이다.
본 발명은 구조식으로 일반식(I)로 표시되는 피페리딘 유도체들과 이의 약제로 사용할 수 있는 산부가염과 이의 입체화학적 이성질체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서,
R1은 수소, 저급알킬 또는 Ar ;
R2는 수소, 저급알킬 또는 Ar ;
R3는 수소 또는 저급알킬 ; Alk는 저급알칸디일라디칼 ; 또 A는 탄소원자가 S-원자에 연결되는 일반식 : -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
를 가진 2가 기이며, 이때 R4,R5및 R6은 또한 임의로 저급알킬라디칼로 치환되는 각각 독립적으로 수소와 저급알킬로 구성된 군으로 부터 선정되며, 또 R4및 R5들포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카르보고리환을 완비할 수도 있으며, 또 Q는 X가
Figure kpo00004
Figure kpo00005
및
Figure kpo00006
이고, 또 R7이 수소 또는 저급알킬이고, 또 f가 2 또는 3의 정수인 다음 일반식 : -X-Ar와 R8가 수소나 저급알킬이고, R9,R10및 R11가 각각 독립적으로 수소와 할로로 구성된 군으로부터 선택된 다음 일반식 (b)
Figure kpo00007
를 갖는 기로 구성되는 군에서 선정한 일원이고 ; 또 Ar은 페닐이나 치환페닐로서 이는 아미노기 및/또는 1,2 또는 3할로 원자를 갖게 된다.
전술한 정의에서 사용된 ″할로″는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드의 총칭이며, ″저급알킬″은 메틸에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄포화 탄화수소기를 포함하는 것을 의미하고, 또 그리고 Alk정의에서 사용한 바와같은 ″저급알칸디일″은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 알칸디일사술을 포함한다. 일반식(I)범위내의 호적한 화합물들은 R1이 저급알킬인 화합물들이다.
일반식(I)의 범위내의 특히 더 호적한 화합물들은 R1이 저급알킬이며, A가 -CH2-CH2-CH2이외의 것이고, Q가 X가 R9,R10및 R11들이 수소인, 일반식(b)의 기이거나 또는 X가
Figure kpo00008
인 일반식(a)의 기이며, Ar이 아미노페닐 이외의 것이고, R2가 수소나 저급알킬이며, R3가 수소인 화합물이다.
일반식(I)의 범위내의 가장 호적한 화합물들은 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 ; 6-[2-[4-(4-플루오로벤조인)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온과 이의 약제로 사용가능한 산부가염 및 이의 입체화학적 이성질체들로 구성된 군으로부터 선택된다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 적합한 반응 에스테르를 일반식 (Ⅲ)의 적당히 치환된 피페리딘과 반응시켜서 제조될 수 있다.
반응 에스테르(Ⅱ)에서 A, R1및 Alk들은 앞서 정의한 바와같고 또 W는 예컨데, 특히 클로로, 브로모 및 요오드등의 할로 또는 메틸술폰일옥시, 4-메틸페닐술폰일옥시와 그 유사체등의 술폰일옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다. 피페리딘(Ⅲ)에서 R2,R3및 Q는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00009
전술한 반응은 다음의 표준 N-알킬화 방법에 의해서 진행시킬 수 있다. 전술한 반응은 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 그 유사 알칸올등의 저급알칸올 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사물등의 방향족 탄화수소 ; 1,4-디옥산, 1,1′-옥시비스프로판 및 그 유사물등의 에테르 ; 4-메틸-2-펜탄온과 같은 케톤 ;N,N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 ; 그리고 그 유사물과 같은 적합한 반응 비활성 용매중에서 호적하게 이루어진다.
반응과정에서 방출되는 산을 회수하기 위해서 예를들어 알카리 또는 알카리금속 카보네이트 또는 하이드로겐 카보네이트와 같은 적합한 염기를 첨가해줄 수도 있다. 요오드화 나트륨이나 칼륨과 같은 소량의 적당한 요오드화 금속이 반응촉진제로서 첨가될 수 있다.
약간 상승시킨 온도가 반응속도를 올리는데 적당하며 그리고 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 호적하게 이루어진다. 일반식(I)의 화합물들은 또한 예컨데 일반식(Ⅳ)의 아민을 일반식(Ⅴ)의 고리화제와 반응시키거나 또는 일반식(Ⅵ)의 시약을 일반식(Ⅶ)의 아민으로 고리화시키는 등의 피리미딘-4-은을 제조하는 공지의 고리화 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 일반식(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서 A, R1,Alk,R2,R3및 Q는 앞서 정의한 바 같고 또 L은, 예컨데 저급알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노 및 디(저급알킬)-아미노 및 그 유사물과 같은 적당한 이탈기를 표시한다.
일반식(I)의 화합물은 예컨데 일반식(Ⅸ)의 2-메트캅토 피리미딘은을 일반식(Ⅷ-a)의 시약이나 또는 A가-C(R4)=C(R5)-라디칼인 경우에는, 일반식(Ⅷ-b)의 시약으로 고리화하는등의 티아졸로-1,3,5-티아디아졸로 및 디히드로티아진환들을 제조하는 공지의 고리화 방법들에 따라 제조할수도 있다.
Figure kpo00011
(Ⅷ-a)에서 W′는 W에 대해서 앞에서 정의한 것과 같다.
(Ⅳ) 및 (Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ),(Ⅷ-a) 및 (Ⅸ)와 (Ⅷ-b)와 (Ⅸ)에서 출발하여 일반식(I)의 화합물이 제조되는 고리화반응은 일반적으로 반응물질을 교반하여 진행시킬 수 있으며, 필요한 경우에는 벤젠 시클로헥산, 벤젠 및 그 유사물과 같은 지방족, 치환족 또는 방향족 탄화수소 ; 피리딘 ;N,N-디메틸포름아미드 및 그 유사아미드와 같은 적합한 반응 비활성 용매 존재하에서 교반시킬수도 있다. 승온은 반응속도를 촉진시키는데 적합하다.
어느 경우에는 반응혼합물의 환류온도에서 반응시킴이 바람직하다. 그밖에도 일반식(I)의 화합물들은 일반식(Ⅶ)의 중간체를 일반식(Ⅹ)의 이소티오시아네이트로 고리화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00012
전술한 고리화 반응은 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)에서 출발하는 (I)의 제법에서 설명한 바와같은 동일한 방법에 따라 진행시킬 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 공지의 기능기 전환방법들에 따라서 서로 전환시킬수도 있다.
예컨데, Ar-X-가 임의로 치환된 2-아미노벤조일 라디칼이고, 일반식(I-a)로 표시되는 일반식(I)화합물은 Q가 일반식(b)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물인 (I-b)내의 이중결합의 산화분해와 이같이해서 생성된 아미드(ⅩI)의 계속적인 가수분해에 의해서 제조될 수 있다. 상기의 산화분해는 예를들면 1,4-디옥산등과 같은 적당한 용매중에서 촉매량의 사산화오스뮴의 존재하에서 예를들면 과요오드산나트륨과 같은 적당한 산화제를 (I-b)와 반응을 시킴으로써 진행된다.
이 산화는, (I-b)의 아세트산 용액에 오존화 산소를 버블링시키고 또 계속하여 중간생성물로 생성된 오존화물을 물로 분해하면서 동일하게 진행시킬 수 있다. 이같이 해서 수득된 아미도페닐카르보닐 중간체(XI)는 이어서 산성매질중에서 가수분해시켜 (I-a)로 전환된다.
Figure kpo00013
일반식(I)의 X가 CHOH-라디칼인 화합물, (I-c)는 일반적으로 상응 아로일 화합물, (I-d)의 카르보닐기를 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 및 그 유사물과 같은 적당한 환원제 환원으로 공지방법에 따라 대응 아로일 화합물, (I-d)부터 유도될 수 있다.
Figure kpo00014
예컨데, 수소화붕소나트륨을 환원제로서 사용할 경우에 반응은 알카리성 수성매질에서 필요한 경우에는 예컨데 데트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 그 유사물등의 지환족 에테르 또는 메탄올, 프로판올 및 그 유사물등의 저급알칸올과 같은 수가용성 유기용매와 혼합한 혼합액중에서 진행시키는 것이 편리하다. X가 R7이 앞서 정의한 바와같은 라디칼 CH-O-C(O)-R7인, 일반식(I)의 화합물, (I-e)은 상응 알코올류(I-c)를 종래 공지의 방법에 따라 적당환 환원제로 아실화시켜서 상응 알코올(I-c)로 부터 유도될 수 있다.
이 목적으로 사용될 수 있는 적당한 아실화제로는 저급알칸산 및 할로겐화아실과 이들의 무수물을 들수 있다.
Figure kpo00015
X가 메틸렌 라디칼인 일반식(I)의 화합물(I-f)은 상응카보닐 유도체(I-d)의 카르보닐기를 예컨데 아말감화 아연(amalgated zinc)과 염산을 사용하는 클레멘센 환원이나 또는 1,2-에탄디올 및 그 유사물과 같은 고비점 극성용매에서 히드라진 및 알칼리를 사용하는 울프-키시너환원방법으로 메틸렌기로 환원시켜서 유도될 수 있다(I-d).
Figure kpo00016
Figure kpo00017
또는 q가 앞서 정의한 것과 같은
Figure kpo00018
인 일반식(I)의 화합물은 상응 카트보닐 화합물을 일반적인 공지의 방법으로 케탈화반응을 시켜서 상응 카르보닐 화합물로 부터 유도될 수 있다. 고리 저급알킬렌 케탈은 예컨데 1974년 발행의 ″합성″ 제1권 23-26면에 기재한 방법들에 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
X가 일반식
Figure kpo00019
의 라디칼이거나 또는 일반식
Figure kpo00020
의 라디칼을 표시하는 일반식(I)의 화합물은 상응 카르보닐 화합물을 옥심 및 히드라존을 제조하는 공지방법에 따라 염산 히드록시아민이나 염산히드라진과 각각 반응시켜서 상응 카르보닐 화합물로부터 용이하게 유도할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기특성을 갖게되며 따라서 필연적으로 적당한 산, 예컨데 염산, 취화수소산및 기타와 같은 할로겐화 수소산 및 황산, 질산, 인산 및 그 유사물과 같은 무기산 ; 또는 예컨데 아세트산, 프로핀산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디올산, 부탄디올산, (Z)-2-부텐디올산, (E)-2-부텐디올산, 2-히드록시부탄디올산, 2,3-디히드록시부탄디올산, 2-히드록시-1, 2,3-프로판트리카르복시산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술탐산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 기타의 산과 같은 유기산으로 처리하여 치료에 유효한 비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
반대로 염 형태 화합물은 알칼리로 처리해서 유리염기형태에 전환시킬 수 있다. 일반식(I)으로 보아 본 발명의 화합물들은 상이한 입체화학적 이성질체가 존재한다는 것이 명백하다.
Q가, X가
Figure kpo00021
또는
Figure kpo00022
로된 일반식(a)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물은 그 구조에 1개 이상의 키탈 중심을 가지고 있다. 이 키탈중심은 R- 및 S-배열로 존재할 수 있으며 이 R- 및 S-기호는 1966년, 영국발행의 Angew. Chem. Int. (R.S. Cahn. C. Ingold 및 V. Prelog 저술)의 제5권 385,511면에 기재된 규칙에 일치시켰다. 따라서 일반식(I)의 화합물은 예컨데 광학적 활성산을 사용해서 대장체 혼합물을 이의 산부가염형으로 전환시켜서, 선별 결정화 방법등으로 부분입체 이성질체염을 분리하고 또, 알칼리로 처리해서 순순한 대장체를 분리함으로서 서로 분리함으로서 서로 분리시킬수 있는 두개의 상이한 대장체 형태로 존재한다.
R3이 수소가 아닌 경우, 피페리딘 고리는 두개의 비대칭 탄소원자를 가지며 또한 이 키탈 중심들의 각각은 R- 및 S-배열을 하게되며, 또 일반식(I)의 화합물은 선별 결정화법과 역류분배, 컬럼 크로마토그라피등의 크로마토그라피 분석기술 및 기타와 같은 물리적 분리방법에 의해서 서로 분리될 수 있는 피페리딘 부분에서 시스- 및 트란스-배열의 치환체를 갖게되는 서로 상이한 부분 입체화학적 형태를 갖게된다.
순수한 입체화학적 이성질체는 반응이 입체적으로 또는 고도의 입체 선택적으로 진행된다는 조건하에서 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체형의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 제조할 수 있다. 일반식(I)의 입체화학적 이성질체형 화합물은 당연히 본발명 범위내에 포함된다. 전술한 제조방법에서 사용되는 다수의 중간체들과 출발물질들은 공지 화합물이고, 다른 화합물은 유사화합물을 제조하는 공지방법에 따라서 제조할 수 있으며 또 이들 화합물중 일부의 합성방법을 다음에 기술하기로 한다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 히드록시 기능의 대응 알코올들(XⅡ)을 예컨데 상응 알코올(XⅡ)을 염화티오닐, 염화술포닐, 펜타브름화인산, 염화포스포틸, 염화메탄술포닐, 염화 4-메틸벤젠-술포닐 및 그 유사물질과 반응시켜서 상응알코올(XⅡ)의 하이드록시기능을 반응분리기로 전환시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
여기에서 출발물질로 사용된 알코올(XⅡ)은 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)(Ⅵ) 및 (Ⅷ), (Ⅷ-a) 및 (Ⅸ), (Ⅷ-b) 및 (Ⅸ) 또는 (Ⅹ) 및 (Ⅷ)로부터 출발하는 (I)의 제법에서 전술한 방법들과 유사한 고리화 방법에 따라서 제조할 수 있다.
전술한 바와같은 (Ⅳ) 및 (Ⅷ),(Ⅵ) 및 (XⅣ), (Ⅷ-a) 및 (XV), (Ⅷ-b) 및 (XV) 그리고 (X) 및 (XⅣ)에서 출발하는 고리화 반응은 도표 1에 표시하였다.
[도표 1]
Figure kpo00024
W가 할로인 일반식(Ⅱ)의 중간체, 즉 다음 일반식 :
Figure kpo00025
로 표시되는 중간체는 (Ⅳ) 및 (XⅢ), 또는 (Ⅵ) 및 (XⅣ), 또는 (Ⅷ-a) 또는 (Ⅷ-b) 및 (XV) 또는 (X) 및 (XⅣ)을 예컨데 염화포스포틸, 염화티오닐, 포스포트펜타브로미드 및 그 유사물등의 적합한 할로겐화제 존재하의 적합한 용매중에서 반응물을 교반하거나 또, 필요한 경우에는 가열하여서 또한 직접적으로 유도할 수 있다. 임의로 전술한 고리화 및 할로겐화 반응은 염화수소, 4-메틸페닐술폰산 및 그 유사산 존재하의 산성 매질내에서 진행될 수 있다.
일반식(Ⅴ), (Ⅶ),(XⅢ) 및 (XⅣ)의 중간체는 도표 2에 표시한 일반식(XⅥ)을 갖는 화합물로 부터 유도할 수도 있다.
Figure kpo00026
[도표 2]
Figure kpo00027
일반식(Ⅴ)의 중간체는 수소화나트륨, 메톡시화나트륨 및 그 유사물과 같은 강염기 존재하의 적합한 용매중에서(XⅥ)을 (XⅧ)와 함께 교반하고 또, 필요하다면 가열해서 제조할 수 있다.
또한 일반식(Ⅴ)의 중간체는 (XⅥ)과 (XⅧ)의 반응에서 기술한 바와 같은 방법으로 (XⅥ)를 일반식 W-Alk-W의 시약과 반응시키고 또 계속해서 이같이 해서 얻은 (XⅦ)를 공지의N-알킬화 방법으로 (Ⅲ)와 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식(XⅦ)의 중간체는 또한(XⅥ)과 (XⅧ)의 반응에서 기술한 바와같은 방법으로 일반식 W-Alk-OH의 시약과 (XⅥ)를 반응시키고 또 계속해서 전술한 바와같이 이같이 해서 얻은 (XⅧ)의 히드록시 기능을 반응이탈기로 전환시켜서 제조할 수 있다.
일반식(XⅣ)의 중간체와 또, 일반식(Ⅶ)의 중간체는 카르보닐 기능을 그 토오토메리 형과 평형을 이룰 수 있는 이민기능으로 전환시켜 각각 (XⅢ)와 (Ⅴ)로부터 유도할 수 있다.
일반식(I)의 화합물과 이의 약제로 사용 가능한 산부가염은 일련의 신경전달의 유효한 결항제이고 또, 그로 인해서 유용한 약리적 특성을 갖게된다.
예컨데 일반식(I)의 화합물과 이의 약제로 사용가능한 산부가염은 강력한 정신안정작용, 항히스타민작용 및 항세로토닌작용을 가지고 있다.
정신안정제로서 목적 화합물의 작용은 쥐를 대상으로 한 병용아포모르핀, 트립트아민 및 노르에피네프틴 시험들과 개를 대상으로 한 아포모르핀 시험과 같은 두 가지의 상이한 시험방법중의 적어도 한 방법에서 얻은 실험데이터에 의해서 입증된다. 이 시험들은 다음에 설명한 방법에 따라서 실시하였고 또 그 실험 데이터는 제 1 표에 기재하였다. 쥐의 병용 아포모르핀(APO), 트립트아민(TRY) 및 노르에 피네프린(NOR)시험.
이 시험에서 사용한 실험동물들은 성장한 숫컷 월스타 쥐(체중 240±10g)이었다.
일야 단식후에 본 화합물의 수용액을 검사하면서 동물들에 피하로 주사(1ml/ 100g)하고 격리 관찰(시간=0) 우리에 넣었다.
30분 후에(시간=30분), 1.25mg/kg의 염산 아포모르핀(APO)을 정맥에 주사하고 또 쥐들을 이 투약에 따른 아포모르핀 유도현상들, 즉 흥분 및 상동중적저작의 존재여부를 1시간 이상 관찰하였다.
이 1시간의 시간이 종료하는 시점에서 (시간=90분), 이 동물들에 40mg/kg의 트립트아민(TRY)을 정맥에 주사하고, 또 특유의 트립트아민 유도의 양축강장경련 현상을 관측할 수 있었다.
끝으로 예비처리후 2시간만(시간=120분)에 이들 동물 1.25mg/kg에 의노르에피네프린(NOR)을 정맥주사하였다. 그리고 나서 그 후 60분 동안에 이르는 가능 사망율을 관찰하였다.
제 1 표는 이들 다수의 시험화합물의 ED50치들을 표시한다. 여기서 사용된 바와같이, 이 ED50치는 아포모르핀, 트립트아민 또는 노르에피네프린 유도 현상들로부터 이들 동물의 50%를 보호하는 투여량을 표시한다.
개의 아포모르핀 시험(APO-개)
사용한 방법은 1959년 발행, Arznein.-Forsch. (의약품의 연구), 제9권, 765-767면에 P.A.J. Janssen 및 C.J.E. Niemegeers에 의해서 기재된 방법이다. 제1표에 열거된 화합물들을 각기 다른 양으로 비글개들에 피하주사하고 그로부터 1시간 후에 0.31mg/kg의 아포모르핀 표준 투여량으로 다시 피하주사하였다.
제 1 표는 실험중인 다수 화합물들의 ED50치를 보여준다. 이 ED50치는 이 동물들을 구토로부터 50% 보호하는 투여량을 나타낸다.
제1표에 기입된 화합물들은 본 발명을 제한하는 목적으로 한 것은 아니며 오로지 일반식(I)의 범위내의 모든 화합물들의 유용한 약리적 작용들을 예시하기 위한 것이다.
[ 표 1]
Figure kpo00028
Figure kpo00029
세로토닌 길항물질로서 목적 화합물들의 효력이 세로토닌 효과에 대한 목적 화합물들의 길항근 작용을 조사한 다음의 시험들에서 얻은 결과에 의해서 명백하게 입증된다.
위병변 효과시험 : 화합물 40/80으로 유도된 병변들
화합물 48/80(4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합으로 얻은 소중합체의 혼합물)은 예컨데 히스타민 및 세로토닌과 같은 내연성 저장으로 부터의 혈관 활성아민의 강력한 방출제이다.
화합물 48/80을 주사한 쥐들은 상이한 혈관상에서 혈류의 일치된 변화들을 보인다. 귀와 사지의 청색중들은 이 화합물의 주사후 5분 이내에 현저하게 된다. 쥐들은 30분 안에 충격으로 죽는다.
사망에 이르는 충격은 만일에 쥐들을 고전적인 H1 길항물질로 사전 처리한다면 피할수가 있다. 그러나 위분비에 대한 자극영향은 진정되지 않으므로 화합물 48/80으로 처리하고 H1길항물질에 의한 충격으로부터 보호된 쥐들은 집약적인 위샘작용의 모든 징후들을 보인다. : 총사체 해부에서 이상 내용물에 의한 확장된 위와 붕괴된 샘면에 대응하는 모든 점막에 걸친 거치른 담적색 반점을 보인다. 예컨데 메티세르기드, 시프로헥타딘, 시난세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조티펜 및 메테르골린과 같은 다수의 알려져있는 세로토닌 길항물질들은 귀와 사지들과 더불어 위선부면의 병변들과 이상 위확장을 완전히 예방한다. 제 2 표는 일반식(I)의 다수의 화합물에 대하여 시험쥐들의 50%에서는 위 확장이 전혀없는 투여량(mg/kg체중의)을 표시한다(ED50치).
쥐의 꼬리동맥에서의 세로토닌 효과에 대한 길항작용
단식시킨 수컷 쥐(210~235g)들의 꼬리동맥들을 시험에 사용하였다. 길이 5~6cm, 폭 2mm의 나사선형스트립들을 각개의 동맥에서 얻었고 또, 산소화된 크레브스헨들테르 용액을 함유한 100ml 기관욕에 수직으로 착설한다.
동맥 스트립들의 대체적인 최대수축이 세로토닌(40ng/ml)의 단일투여량을 매회 10분의 간격으로 2분동안 기관욕에 첨가하면 생겼다. 수축의 진폭은 이 약제를 첨가하기 전과 첨가후 5분만에 축정하였다. 세척한 후에 길항근을 수축의 회복과 정상화를 확인하기 위해서 다시 세번 첨가하였다.
제2표는 상기 시험에서의 일반식(I)의 다수의 화합물과 그들의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염들의 ED50을 mg/ml로 표시하고 있다.
이와 관련한 ED50치들은 수축진폭을 적어도 그 정상치의 50%까지 감소시키는 관련 약제들의 최소수축이다.
기니아돼지 기관의 세로토닌 유도수축의 억제
기니아돼지들(400~500g, 일야 단식시킨)에서 취한 5mm길이의 기관링들을 95% O2및 5% CO2의 혼합물(33℃)으로 가스처리된 100ml 티로우드욕중의 2g프리로오드(Preload)식으로 현탁시켰다. 수축을 동축으로 기록하였다(Statham UC2, 일본 공업기준 변환증폭기, Kipp BD-9 펜기록기).
세로토닌의 대형환제(0.31mg/ℓ, 접촉시간 8분)들을 단일농도의 길항물질로 30분의 배양기간 전과 후에 30분간의 간격으로 욕액에 첨가하였다. 길항물질 존재하의 길항근에 대한 반응을 길항물질을 첨가하기 전의 반응과 비교하였다(이 제제는 시간활동연구에는 부적합하였다.
제2표에 표시된 바와같이 ED50치들은 길항근의 영향을 50% 감소시키는 길항제의 농도를 표시한다. 히스타민 길항제로서 목적화합물들의 효력은 히스타민의 영향에 대한 목적화합물들의 길항작용을 시험한 다음의 시험에서 얻은 결과에 의해서 입증되었다.
화합물 48/80로 유도되는 치사로 부터 쥐의 보호
4-메톡시-N-메틸-펜에틸아민과 포름알데히드의 축합으로 얻어진 소중합체들의 혼합물인 화합물 48/80은 1958년 발행, Int. Arch. Allergy, 제13권, 336면에서 효력있는 히스타민 방출제로 기재되어 있다.
화합물 48/80로 유도되는 치사 순환허탈로 부터의 시험화합물들의 항히스타민 작용을 양적으로 평가하는 단순한 방법으로 나타낸다. 240~260g 체중의 근교계간 위스타아(Wistar)교배의 숫컷 쥐들을 실험에 사용하였다.
일야 굶긴후, 이 쥐들을 조건이 갖추어진 시험실에 옮겼다(온도 : 21±1℃, 상태습도 : 65±5%). 쥐들을 피하 또는 경구투여로 시험화합물 또는 용매(NaCl 용액, 0.9%)를 주입하였다.
처리후 1시간만에 새로히 물로 용해한 화합물 48/80을 0.5mg/kg(100g의 체중에 대해서 0.2ml)의 투여량으로 해서 피하에 주사하였다. 대조 실험에서 250마리의 용매처리한 동물들을 기준투여량의 화합물48/80을 주사하였는데 4시간 후에 생존한 동물들의 2.8% 이하가 약제투여에 의한 보호효과의 안전판정이라고 사료된다.
제2표는 상기 실험에서의 일반식(I)의 다수의 화합물과 그것들의 약제로 사용할 수 있는 산부가염들의 ED50치들을 mg/kg으로 표시한다.
이와 관련한 ED50치들은 화합물 48/80로 유도되는 치사에 대항해서 50%의 쥐를 보호하는 피하투여에서의 관련 화합물의 최저 투여량이다.
제2표에 수록된 화합물들은 본 발명의 범위를 제한할 목적으로 주어진 것이 아니고 다만 일반식(I)의 범위내의 모든 화합물들의 유용한 약리적 작용을 예시한 것이다.
[표 2]
Figure kpo00030
그 약리적 작용으로 인하여 일반식(I)의 화합물과 이들의 약제로 사용할 수 있는 산부가염은 정신흥분병들의 치료와 세로토닌 방출이 예컨데 기관지조직과 혈관, 동맥 및 정맥의 세로토닌 유발수축의 차단등과 같이 탁월하고도 중요한 각종의 만성불만증 치료에 사용될 수 있다.
또한 목적 화합물들은 예컨데 진정제, 절망안정제, 항침략제, 항스트레스제, 근육예방보호제 및 심근예방보호제로서 유용성이 있고 또한 그로 인해서 예컨데 수송하는 동안 및 그와 유사한 상태의 스트레스 상태의 온혈동물들을 보호하는데 유용하다. 뿐만 아니라 목적 화합물들은 내독소충격 예방보호제 및 지사제로서 유용하다.
그 유용한 약리적 특성으로 보아 목적화합물들은 투여목적에 따라서 각종 약제형으로 제제될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물들을 제제하기 위해서 염기 또는 산부가염 형의 약제 유효량의 특정 화합물을 유효성분으로 해서 투여에 소요되는 제제형에 따라서 광범위한 제형의 약제로 사용 가능한 담체와 잘 혼합되게 결합시킨다.
이같은 약제 조성물들은 경구, 직장 또는 주사제 투여에 오히려 적합한 단일제형이 바람직하다. 예컨데 경구제형으로 조성물을 제제할 때에는 예컨데 현탁액, 시럽, 엑기스 그리고 액제와 같은 경구액체제제의 경우에는 물, 글리콜, 기름, 알코올 및 그 유사물을 ; 또는 분말제, 환약, 캡슈울 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 봉해제 및 그 유사물과 같은 고체 담체들이 유용한 약제매체로 사용될 수 있다.
투약상의 용이성 때문에, 정제와 캡슈울이 가장 유리한 경구투약제형이 될 수 있는데 이 경우에는 고체 약제담체들이 흔히 사용된다. 주사 조성물의 담체들로는 예컨데 용해를 돕는 다른 성분들이 포함되지만 적어도 대부분을 멸균수가 포함된다. 주사용 용액은 예컨데 식염용액, 글루코오스 용액 또는 식염과 글루코오스 용액의 혼합물을 담체로 하여 제제할 수 있다.
또한 주사용 현탁액은 적당한 액체담체들, 현탁제들과 그 유사물들을 사용해서 제제할 수 있다. 일반식(I)의 산부가염들은 그 대용 염기형에 비하여 증가된 수용성으로 인하여 수성조성물의 제제에 있어서 보다 현저하게 적합하다. 투약이 용이하고 투여량이 균일한 투여단위 형태로 전술한 약제 조성물을 제제하는 것이 특히 유리하다. 물을 제제하는 것이 특히 유리하다.
본 명세서와 특허청구범위에서 사용한 투여단위 형태는 소요의 약제담체와 결합해서 필요로 하는 치료효과를 벌 수 있는 미리 계산된 예정량의 유효성분을 함유하는 단일 투여제로서 적합한 물리적 구분단위를 의미한다.
이같은 투여단위 형태의 예로는 정제(방안 또는 피복정제를 포함), 캡슈울, 환약, 분말소포, 오불라이트, 주사액 또는 주사현탁액, 티이스푸운, 테이블스푸운 및 기타와 그리고 이것들의 배수량을 들 수 있다
다음의 제제들은 본 발명에 따라 동물과 인간에 전신투여하는데 적합한 투여단위의 전형적인 약제조성물들을 예시한 것이다.
이 예들은 본 발명의 설명을 위한 것이지 그 범위를 제한하는 것은 아니다.
경구 적제(滴劑) : 다음의 제제로 100mg의 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸] 3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-5-온을 경구적제 1ml당 유효성분(A.I.)으로 함유한 50ℓ 경구적제액이 공급된다.
A.I. 500g
2-히드록시프로판산 0.5ℓ
나트륨사카린 1750g
코코아 향료 2.5ℓ
정제수 2.5ℓ
폴리에틸렌글리콜 q.s. ad 50ℓ
A.I.는 2-히드록시 프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 60~80℃에서 용해하였다. 30~40℃로 냉각한 후에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반하였다. 이어서 2.5ℓ의 정제수 용해시킨 나트륨 사카린 용액을 첨가하고 또한 교반하면서 코코아 향료와 폴리에틸렌글리콜 q.s. 첨가 용량을 첨가하였다.
이같이 하여서 얻은 적제액을 적합한 용기에 채운다.
경구용액 : 다음의 제제로 1티이스푸운(5ml)당 유효성분(A.I.)으로서 20ml의 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 함유한 20ℓ의 경구액을 수득한다.
A.I. 20g
2,3-디히드록시부탄디올산 10g
나트륨사카린 40g
1,2,3-프로판트리올 12ℓ
소르비톨 70%용액 3ℓ
메틸 4-히드록시벤조에이트 9g
프로필 4-히드록시벤조에이트 1g
나무딸기주정제 2ml
구우즈베리주정제 2ml
정제수 q.s. ad 20ℓ
메틸과 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비동정제수에서 용해하였다. 3ℓ의 이 용액에서 먼저는 2,3-디히드록시부탄디올산을 그리고 다음에는 A.I.를 용해하였다. 이 용액을 일차 용액의 잔류분과 결합하고 또 여기에 1,2,3-프로판 트리올과 소르비톨 용액을 첨가하였다. 나트륨 사카린을 0.5ℓ의 물에서 용해하고 또 나무딸기와 구우즈베리 주정제들을 첨가하였다. 일차 용액과 이차 용액을 결합하고 물을 q.s. 첨가용량으로 첨가하고 또한 이같이 하여 얻은 용액을 적합한 용기에 채웠다.
캡슈울 : 다음의 제제로 각개가 20mg의 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸] -3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 유효성분( A .I.)으로 함유한 1000개의 캡슈울을 제공한다.
A.I. 20g
라우릴황산나트륨 6g
녹말 56g
락토오스 56g
이산화콜로이드실리콘 0.8g
스테아린산마그네슘 1.2g
이 조성물은 상기 성분들을 같이 강력하게 교반하여서 제제한다. 이같이 해서 얻은 혼합물을 적합한 젤라틴 캡슈울내에 직접 용입하였다.
필름피복정제 : 각개가 유효성분으로 10mg의 6-[2-[4-( 4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 함유한 10,000개의 압착정제를 다음과 같은 조합으로 제제하였다.
정제코아
A.I. 100g
락토오스 570g
녹말 200g
폴리비닐피트롤리돈(콜리돈-K90) 10g
미정질셀룰로오스(아비셀) 100g
도데실황산나트륨 5g
수소화 식물성기름(스테로렉스) 15g
피복
메틸셀룰로오스(메토셀 60HG) 10g
에틸셀룰로오스(에토셀 22 cps) 5g
1,2,3-프로판트리올 2.5ml
폴리에틸렌글리콜 6000 10g
농축착색현탁액(오파스프레이 K-1-2109) 30ml
폴리비닐피트롤리돈 5g
옥타데칸산마그네슘 2.5g
정제코아의 제조 : A.I., 락토오스 및 녹말의 혼합물을 잘 혼합한 후에 약 200ml의 물에 도데실 황산나트륨과 폴리비닐피트롤리돈을 용해시킨 용액으로 가습하였다. 이같이 수득된 습분말혼합물을 체로 거르고 건조하여 다시 체로 걸렀다. 이어서 미정질셀룰로오스와 수소화 식물성 기름을 첨가하였다. 전체 혼합물을 잘 혼합하여 정제가 되게 압축하였다.
피복 : 75ml의 변성 에탄올에 용해시킨 메틸셀룰로오스 용액에 150ml의 디클로로메탄에 용해시킨 에틸셀룰로오스 용액을 첨가하였다. 이어서 75ml의 디클로로메탄과 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 폴리에틸렌글리콜을 용융시키고 또 75ml의 디클로로메틴에 용해하였다. 이 용액을 전자용액에 첨가하고 이어서 옥타데칸산마그네슘, 폴리비닐피트롤리돈 및 농축 착색 현탁액을 첨가하고 이 전체 혼합물을 균질화하였다.
이같이 하여 얻은 혼합물로 정제 코아를 피복장치에서 피복하였다.
주사액 : 다음의 조합으로 매 ml당 유효성분으로서(A.I.) 4mg의 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 함유한 1ℓ의 주사액을 수득한다.
A.I. 4g
락트산 4g
프로필렌글리콜 0.05g
4-히드록시벤조산메틸 1.8g
4-히드록시벤조산프로필 0.2g
정제수 q.s. ad 1ℓ
4-히드록시벤조산프로필 및 메틸을 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에서 용해하였다. 약 50℃가 되게 냉각한 후 교반하여 락트산, 프로필렌글리콜과 A.I.를 첨가하였다. 이 용액을 상온이 되게 냉각하고 또한 주사용수를 q.s. 첨가용량으로 보충하였다. 이 용액을 여과(U.S.P. ⅩⅦ p.811)로 멸균하여 멸균용기에 넣었다.
좌제 : 각개가 유효성분으로서 20mg의 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸] -2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 함유한 100개의 좌제를 다음의 조합으로 제제하였다.
A.I. 3g
2,3-디히드록시부탄디올산 3g
폴리에틸렌글리콜 400 25ml
계면활성제(스판) 12g
트리글리세리드(위텝솔 555) q.s. ad 300g
A.I.를 폴리에틸렌글리콜 400에 2,3-디히드록시부탄디올산을 용해한 용액에 용해하였다.
계면활성제와 트리글리세리드를 같이 용융하였다. 이 수득 혼합물을 앞서 얻은 용액과 잘 혼합하였다. 이같이 하여 얻은 혼합물을 37~38℃의 온도에서 제형에 주입하여 좌제를 형성하였다. 정신흥분병 치료에 목적화합물이 유용하기 때문에 본 발명은 정신흥분병으로 고통을 받은 온혈동물을 치료하는 방법을 제공하며, 이 치료방법은 약제로서의 유효량을 일반식(I)의 화합물과 이의 약제로 사용할 수 있는 산부가염 또는 이의 입체화학적 이성질체를 약제담체와 혼합하는 것으로 되어 있다. 다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 달리 설명하지 않는한은 여기에 지적한 모든 부는 중량을 기준으로 한 것이고 또한 모든 온도는 섭씨온도이다.
[실시예]
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
40부의 4-메틸-2-티아졸아민, 30부의 3-아세틸-4,5-디히드로-2(3H)-푸라는 및 225부의 메틸벤젠의 혼합물을 0.6부의 염산과 2.50시간 교반하고 환류시켰다. 상온이 되게 냉각한 후에 170부의 염화포스포틸을 첨가하였다. 이 전체를 약 110℃까지 서서히 가열하고 교반을 이 온도에서 2시간 계속하였다.
반응혼합물을 증발시키고 또한 잔류물을 파쇄 얼음에 주입하였다. 수산화암모늄을 pH가 8에 도달할때까지 첨가하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 응리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5 용량으로)을 사용하여 실히카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다.
그 정제 유분을 회수하여 응리액을 증발시켰다. 잔류물을 2,2′-옥시비스프로판 및 2-프로판올의 혼합물로 결정화하여 19.3부의 6-(2-클로로에틸) -3,7 -디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(중간체 1)을 얻었다. 유사한 방법으로 또한 6-(2-클로로에틸)-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(중간체2)와 3-(2-클로로에틸)-7,8-디히드로-2-메틸-4H,6H-시클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5,4-온(중간체 3), 융점 118℃를 제조하였다.
[실시예 2]
75부의 2-벤조티아졸아민, 76부의 3-아세틸-4,5-디히드로-2-(3H)-푸탄은, 2.4부의 12N염산용액 및 270부의 메틸벤젠의 혼합물을 교반하고 수분분리기를 사용하여 2시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 323부의 염화포스포릴을 20 내지 25℃ 사이의 온도에서 첨가하였다.
이 전체를 110℃로 서서히 가열하고 교반을 이 온도에서 2시간 계속하였다. 용매를 증발시키고 또, 잔류물을 파쇄얼음과 수산화암모늄의 혼합물에 주입하였다. 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(92 : 8, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 유분을 회수하고 용리액을 종발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 2,2′-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하여 39부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[2,1-b]벤조티아졸-4-은(중간체 4), 융점 144℃를 얻었다. 유사한 방법으로 또한 6-(2-클로로에틸)-2,7-디메틸-5H-1,3,4-리아디아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온(중간체 5), 융점 118℃과 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(중간체 6)을 제조하였다.
[실시예 3]
30부의 4-히드록시-2-메르캅토-6-메틸-5-피리미딘에탄올, 6.8부의 수산화나트륨, 15부의 탄산수소나트륨 및 100부의 2-프로판온의 혼합물을 상온에서 교반하고 180부의 테트라히드로푸란과 170부의 물을 첨가하였다. 이어서 25부의 3-클로로-2-부탄온과 0.2부의N,N,N-트리에틸벤젠에탄아미늄클로리드를 동시에 첨가하고 이 전체를 교반하고 1시간 60℃로 가열하였다. 교반을 상온에서 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 염석하였다.
유기상을 분리하고 건조, 여과 및 증발시켜서 36부의 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-[(1-메틸-2-옥소프로필)티오]-4-(3H)-피리미딘온(중간체 7)을 유상잔류물을 얻었다.
[실시예 4]
30부의 4-히드록시-2-메트캅토-6-메틸-5-피리미딘에탄올, 25부의 탄산칼륨, 270부의N,N-디메틸아세트아미드 및 75부의 물의 혼합물을 상온에서 교반하고 또 36부의 1,3-디브로모프로판을 일시에 첨가하였다. 온도는 50℃로 상승한다. 이 전체를 상온에서 일야 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 그 잔류물에 첨가하였다. 고체생성물을 수세하고 진공에서 100℃로 건조하여 21부(58%)의 3,4-디히드로 -7-(2-히드록시에틸)-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b] [1,3]티아진-6-온(중간체 8), 융점 155℃를 얻었다. 유사한 방법으로 또한 2,3-디히드로-6-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(중간체 9), 융점 148.7℃를 제조하였다.
[실시예 5]
20부의 3,4-디히드로-7-(2-히드록시에틸)-8-메틸-2H,6H- 피리미도 [2 ,1-b] [1,3]티아진-6-온, 50부의 아세트산 및 180부의 67%히드로브롬산-아세트산 용액의 혼합물을 교반하고 환류되게 가열하였다. 교반을 환류온도로 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 증발시키고 또 고체 잔류물을 2-프로판온에서 파쇄하였다. 생성물을 여과, 건조하여 24부(100%)의 7-(2-브로모에틸)-3,4-디히드로-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b] [1,3]티아진-6-온 모노히드로브로미드(중간체 10), 융점 215℃를 얻었다. 유사한 방법으로 또한 6-(2-브로모에틸) -2,3-디히드로 -7- 메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노히드로브로미드(중간체 11), 융점 237.2℃를 제조하였다.
[실시예 6]
36부의 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-[(1-메틸-2-옥소프로필)티오] -4(3H)-피리미디온과 240부의 60% 히드로브롬산-아세트산 용액의 혼합물을 교반하고 90℃로 4시간 가열하였다.
반응혼합물을 증발시키고 또, 잔류물을 400부의 2-프로판온 중에 현탁시켰다. 고체 생성물을 여과를하여 2-프로판온으로 세척, 건조하여 44부의 6-(2-브로모에틸)-2,3,7-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노히드로브로미드(중간체 12), 융점 172℃를 얻었다.
[실시예 7]
450부의 1,1′-옥시비스에탄중의 14.6부의 마그네슘과 105부의 1-브로모-4-플루오로벤젠으로 부터 출발하여 미리 제조하여 교반 환류시킨 그리나드 복합체에 360부의 메틸벤젠에 94부의 4-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르보니트릴 모노히드로클로리드를 첨가한 용액을 적가하였다. 약 250부의 1,1′-옥시비스에탄을 60~65℃의 내부온도에서 증류하였다. 혼탁용액을 교반하고 5시간 환류시켰다. 반응혼합물을 염화암모늄 포화수 용액으로 분해하였다. 층은 분리하고 유기상을 건조, 여과 증발시켰다. 유상잔류물을 희석염산 용액에서 끊었다. 냉각후에, 이 전체를 수산화암모늄으로 알칼리화하고 트로클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올과 2,2′-옥시비스프로판의 혼합물중에서 결정화하여 91부 (81%)의 (4-플루오로페닐)[4-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메탄은(중간체 13), 융점 147.6℃를 얻었다. 동일한 그리나드 방법으로 또한(4-플루오로페닐) [4-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메탄온(중간체 14)을 유상 잔류물로서 제조하였다.
[실시예 8]
79부의 (4-플루오로페닐)[4-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메탄온과 630부의 메틸벤젠의 교반혼합물에 상온에서 32부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가하였다. 적가 종료후 교반을 환류온도로 5시간 계속하였다. 반응혼합물을 증발시키고 또(클로로메틸)벤젠을 진공(펌프)로 증류하였다.
유상 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 에탄올의 혼합물(98 : 2, 용량으로)을 사용하여 실리카겔관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 분류물을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 2,2′-옥시비스프로판과 소량의 석유에테르의 혼합물로 결정화하여 35.5부의 에틸 4-(4-플루오로벤조일)-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 15), 융점 91.7℃를 얻었다. 유사한 방법으로 또한 에틸 4-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 16)를 잔류물로서 제조하였다.
[실시예 9]
14부의 에틸 4-(4-플루오로벤조일)-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트와 150부의 48% 히드로브롬산 수용액의 혼합물을 30분간 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 100부의 물로 희석하고 또 이 전체를 상온이 되게 냉각하면서 교반하였다. 침전생성물을 여과를 하고(여과액 I은 따로 둔다)메틸벤젠으로 세척하였으며 2-프로판온에서 교반하였다. 이것을 다시 여과를 하고(여과액 Ⅱ는 따로두고)건조하여 4.3부의 (4-플루오로페닐)(4-페닐-4-피페리딘일)메탄온히드로브로미드 헤미히드레이트 첫째 분류물을 얻었다. 여과액 I과 Ⅱ들을 증발시켜서 그 고체 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온에서 교반하였다.
생성물을 여과를 하고 건조하여 6.2부의 (4-플루오로페닐)(4-페닐-4-피페리딘일)-메탄온 히드로브로미드 헤미히드레이트의 이차 분류물을(중간체 17)을 얻었다.
융점 173.4℃, 전체수율 73%.
유사한 방법으로 또한(4-플루오로페닐)(4-메틸-4-피페리딘일)메탄온 히드로브로마이드(중간체 18)을 얻었다.
[실시예 10]
100부의 피리딘, 53부의 5-플루오로-1H-인돌 및 270부의 벤젠의 교반혼합물에 57부의 염화벤조일을 적가하였다. 적가종료후, 교반을 상온에서 하룻밤 계속하였다. 유기상을 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다.
정제유분을 회수하여 용리액을 증발시켜서 80부의 1-벤조일-4-(5-플루오로 -1H-인돌-3-일)-1,4-디히드로피리딘(중간체 19)을 잔류물로 얻었다. 유사한 방법으로 또한 1-벤조일-1,4-디하이드로-4-(1-인돌-3-일)-3-메틸피리딘(중간체 20)을 유상 잔류물로 세척하였다.
[실시예 11]
65부의 1-벤조일-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,4-디히드로피리딘과 270부의N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 상압, 상온에서 10부의 목탄상의 10% 팔라듐촉매로 수소화 하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과를 하고 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 붓고 또 그 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다.
잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 유분을 회수하고 용리액을 증발시켜서 5부의 1-벤조일-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘(중간체 21)을 잔류물로서 얻었다. 유사한 방법으로 또한 시스-1-벤조일-4- (1H-인돌-3-일)-3-메틸피페리딘(중간체 22), 융점 230.7℃을 얻었다.
[실시예 12]
21부의 시스-1-벤조일-4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸피페리딘, 60부의 수산화칼륨, 385부의 1,2-에탄디올 및 80부의 물의 혼합물을 하룻밤 교반, 환류(약 130℃)시켰다. 잠깐 냉각한 후에 약 200부의 물을 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 이 전체를 추가로 냉각하고 또, 고체 생성물을 여과하고 다량의 물과 그리고 2,2′-옥시비스프로판으로 세척, 건조하여 11.2부(80%)의 시스-3-(3-메틸-4-피페리딘일)-1H-인돌(중간체 23)을 얻었다. 유사한 방법으로 또한 5-플루오로-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌(중간체 24)을 제조하였다.
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 13]
3.3부의 6-(2-클로로에틸)-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 3부의 (4-플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온 히드로클로리드, 8부의 탄산나트륨 및 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분분리기를 사용하여 20시간 교반 환류시켰다.
반응혼합물을 하이플로(Hyflo)로 가열 여과하였다. 그리고 필테케이크를 트리클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온과 2,2′-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하여 2부의 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-은(화합물 1), 융점 165.6℃을 얻었다.
유사한 방법으로 또한 7-[2-[4-(4-플루오로벤조일) -1-피페리딘일]에틸] -3,4-디히드로-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b] [1,3]티아진-6-온(화합물 2) ; 융점 165.2℃(화합물 2) ; 그리고 3,4-디히드로-7-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피폐리딘일]에틸]-8-메틸-2H,6H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온 ; 융점 227.1℃(화합물 3)을 제조하였다.
[실시예 14]
3.75부의 6-(2-클로로에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 3.6부의(4-플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온 히드로클로리드, 12부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 22시간 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 하이플로로 가열 여과하고 또 여과액을 증발시켰다.
잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다.
정제 유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2,2′-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하여 5부의 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 4), 융점 199.7℃을 얻었다. 유사한 방법으로 동일량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한, 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피폐리딘일]에틸] -7-메틸-5H- 티아졸로 [3 ,2-a]피리미딘-5-온(화합물 5), 융점 147.9℃ ; 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일) -1-피폐리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리미도[2,1-a]벤조티아졸-4-온(화합물 6), 융점 175.4℃ ; 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일) -1-피폐리딘일]에틸] -2,7 -디메틸-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 7), 융점 198.2℃ ; 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피폐리딘일]에틸-7,8-디히드로-2-메틸-4H, 6H-시클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-온(화합물 8), 융점 183.8~ 195.8℃ 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-1-피페리딘일]에틸] -7-메틸 -5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온모노히드로클로리드(화합물 9), 융점 177.1℃ ; 및 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-4-페닐-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 10), 융점 161.1℃들을 제조하였다.
[실시예 15]
3.75부의 6-(2-클로로에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 3부의 3-(4-피페리딘일)-1H-인돌, 10부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분분리기를 사용하여 20시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 하이플로로 가열 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10, 용량으로)을 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 3.25부의 6-2-4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 11), 융점 274.7℃을 얻었다.
동일한 방법으로 동일당량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한, 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 12), 융점 218.5℃ ; 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-4-온(화합물 13), 융점 274.9℃ ; 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,7-디메틸-5H--1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 14), 융점 260.1℃ ; 2,3-디히드로-6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 15), 융점 238.2~241.7℃(분해) ; 2-메틸-3-[2-[4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-5H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸-4-온(화합물16), 융점 270.7℃ ; 7.8-디히드로-3- [2-[4-(1H-인돌 -3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H,6H-시클로펜타[4,5]티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-온(화합물 17), 융점 242.9℃ ; 3,7-디메틸-6-[2-[4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 18), 융점 187.9~188.7℃ ; 7-메틸-6-[2-[4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 19), 융점 170.7℃ ; 6-[2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 20), 융점 270.6℃ ; 6-[2-[4-(5-클로로 -1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 21), 융점 224.6℃ ; 6-[2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-5-온(화합물 22), 융점 244.2℃ 및 시스-2,3-디히드로-6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 23), 융점 234.0℃를 제조하였다.
[실시예 16]
5.85부의 6-(2-브로모에틸)-2,3,7-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 모노히드로브로미드, 4부의 (4-플루오로페닐)(4-피페리딘일)메탄온 히드로클로리드, 10부의 탄산나트륨, 3부의 30%나트륨메톡시드 용액 및 240부의 4- 메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 20시간 교반환류시켰다.
잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95 : 5, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2,2′-옥시비스프로판(3 : 1, 용량으로)의 혼합물로 결정화하여 1부의 6-[2-[4-(4- 플루오로벤조일-1- 피페리딘일]에틸]-2,3,7-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물24),융점 159.0℃를 얻었다.
유사한 방법으로 또한 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3,7-트리메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 25), 융점 240.2℃ 6-[2-[4-[(4-플루오로폐닐)히드록시메틸]-1-피폐리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5 H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 26), 융점 138.2℃ 및 7-[2-[4-[(4-플루오로폐닐)히드록시메틸]-1-피폐리디닐]에틸]-3,4-디히드로-8-메틸-2H ,6 H-피리미도[2,1-b][1,3]티아진-6-온(화합물 27), 융점 174.1℃들을 제조하였다.
[실시예 17]
80부의 에탄올에 4부의 6-[2-[4-(1H- 인돌-3-일]-1- 피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 첨가 교반한 온 현탁액을 인산으로 산성화 하였다. 60부의 물을 첨가하고 이 전체용액을 끓였다. 용해되지 않은 물질을 여과 처리하고 그 여과액을 결정화 하였다.
생성물을 여과처리하고 건조하여 4.5부(80%)의 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 포스폐이트(2 : 3)모노히드레이트(화합물 28)을 얻었다. 융점 214.4℃
동일한 산 첨가염 형성방법으로 또한, 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 술페이트(1 : 1)모노히드레이트(화합물 29), 융점 244.3℃ ; 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온 2-히드록시-1,2,3 -프로판트리카르복실레이트(2 : 1)모노히드레이트(화합물 30), 융점 190.5℃ ; (+)-6-2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온[R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(2 : 1)모노히드레이트(화합물 31), 융점 177.8℃ ; 와 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(Z)-2-부탄디오에이트(1 : 1)(화합물 32), 융점 150.6℃를 제조하였다.
[실시예 18]
6.8부의 6-(2-브로모에틸)-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온, 3.15부의 α-(4-플루오로페닐)-4-피폐리딘메탄올, 4.8부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 24시간 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 50부의 물로 세척하고 건조여과 및 증발시켰다.
잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90 : 10, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴중에서 파쇄하면서 고체화 하였다.
생성물을 여과 처리하고 아세토니트릴로 두번 세척하고 건조하여 2.5부(42%)의 6-[2-[4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-1-피페리딘일]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 33), 융점 204.3℃을 얻었다.
유사한 방법으로 또한 시스-6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 34), 융점 212.8℃을 제조하였다.
[실시예 19]
9.3부의 6-(2-브로모에틸)-3,7-디메틸-5H-디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-은 모노히드로브로미드6.5부의 4-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]피페리딘, 10.2부의 탄산나트륨 및 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 하룻밤 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 물을 첨가하였다. 층을 분리하였다.
유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98 : 2, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라피 방식으로 정제하였다. 정제 유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다.
잔류물을 2,2′-옥시비스프로판으로 결정화하였다. 생성물을 여과, 건조하여 4부(35%)의 6-2-4-2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔탄-2-일]-1-피페리디닐]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸[3,2-a]피페미딘-5-온(화합물 35), 융점 140℃을 얻었다.
[실시예 20]
8.3부의 6-[2-[4-플루오로벤조일)-1-피페티딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H -티아졸로 3,2-a] 피리미딘-5-온, 10부의 1,1′,1″-[메틸티딘티스(옥시)[트리세탄, 4부의 4-메틸벤젠술폰산과 80부의 에탄올의 혼합물을 72시간 교반 환류시켰다. 냉각후에 가스상 암모니아를 도입하였다. 생성된 침전물을 여과처리를 하고 그 여과액을 증발시켰다.
잔류물을 트리클로로메탄과 에탄올의 혼합물(90 : 10, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 관-크로마토그라타 방식으로 정제하였다. 정제유분을 회수하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 물(0.5%의 아세트산암모늄을 함유한)과 메탄올(0.1%의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 함유한)의 혼합물(15 : 85, 용량으로)을 용리액으로 사용하여 Lichroprep. RP 18로 역상 크로마토그라피 방식으로 다시정제 하였다.
정제유분을 회수하고 또 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 2,2′-옥시비스프로판으로 결정화하여 0.6부의 6-[2-[4-[디에톡시(4-플루오토폐닐)메틸]-1-피페리디닐]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸피[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 36), 융점 11 5.6℃를 얻었다.

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응성 불활성매질 중에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 생성된 Q가 -C(=O)-Ar인 일반식(I)의 화합물의 카르보닐기능을 케탈화(Ketalizing)하여 일반식(I)의 화합물, 그 산부가염, 그 유리염기형태 화합물 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    위의 일반식에서, R1은 C1-C4알킬 ; R2는 수소 또는 페닐 ; R3는 수소 또는 C1-C4알킬 ; Alk는 C2-C4알칸디일기이며, A는 S원자에 인접한 탄소원자를 갖는 일반식 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,
    Figure kpo00033
    또는
    Figure kpo00034
    의 2가기이며, R4,R5및 R6는 각기 독립적으로 수소 또는 C1-4킬알이며, R4및 R5는 또한 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 카트보사이클환을 형성하고, Q는 일반식 -X-Ar로서 X는
    Figure kpo00035
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고, R9는 수소 또는 할로이며, Ar에 페닐 또는 할로페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 6-(2-클로로에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온은 3-(4-피페리디닐)-1H-인돌과 반응시켜 6-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 산부가염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 6-(2-클로로에틸)-2,3-디히드로-7- 메틸-5H- 티아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온을(4-플루오로페닐)-(4-피페리딘일)메탄온과 반응시켜 6 -[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2,3- 디히드로-7- 메틸 5H -티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 6-(2-클로로에틸)-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 (4-플루오로페닐) (4-피페리딘일)-메탄온과 반응시켜 6-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-3,7-디메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
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