JPS5818390A - 二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製法および薬効成分としてのその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 日本特許公開第７６１４６−４９７号及びＡｎｎ。

Ｒｅｐ、　５ａｎｋｙｏ　　Ｒｅａ、　Ｌａｂ、　２９
．７５−９８（１９７７）において、３−位置にアミノ
アルキル置換基をもち、該アミノ基がモルホリノ、ピペ
リジノまたはピペラジン部分の一部であることができる
多くの４Ｈ−ピリド（１，２−ａ　）ピリミジン−４−
オン誘導体が記載されており、該化合は心臓血管剤とし
て及び中枢神経系に作用する薬剤として有用であること
を開示している。

ヨーロッパ特許第３７．２６５号において、ピペリジン
環がアロイル基またはその官能往訪導体で置換される多
くの３−（１−ピペリジニルア／Ｌ４２５− ル）　−４Ｉ（−ピリド［１，２−ａ　〕〕ピリミジン
ー４−オン誘導が記載されており、この化合物は効力の
あるセロトニン−拮抗剤である。

本発明の化合物は４　Ｔ（−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オン基が５Ｈ−チアゾロ［５，２−ａ〕ピ
リミジン−５−オン、５　’Ｈ−１，３，４−チアジア
ゾロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オンたは３，
４−ジヒドロ−２Ｈ，６に一ピリミド〔２，１−ｂ　］
　［１，３）チアジン−６−オン基によってｉ４換され
且つ精神向性（ｐａｙｅｈｏｔｒｏｐｉｃ）病の処置に
有用なその特性によって当該分野の従来の化合物とは異
なる。

本発明は実質的に式 式中　Ｒ１は水素、低級アルキルまたはＡｒ　２６− であり； Ｒ２は水素、低級アルキルまたはＡｒであり；Ｒ３は水
素または低級アルキルであり；Ａｌｋは低級アルカンジ
イル基であり；Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子
を有する式−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｃ
Ｒ２−１であり、ここにＲ４、Ｒａ及びＲ６は各々水素
及び低級アルキルからなる群より独立に選らばれ、また
Ｒ４及びＲｓは随時低級アルキル基で置換されていても
よい飽和もしくは不飽和のｓ−４たは６−負の炭素環式
環を児成させることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ａｒ　（ａ）を有する基但しＸは〕Ｃ＝０
、　　；ｃ　Ｈ−ＯＨ１ンＣｆ（−０−Ｃ−Ｒ７、ンＣ
Ｈ２、２７− ＼　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＼、Ｃ
−Ｎ−ＯＨ及び、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ２から々る群より選らば
れる構成員であり、Ｒ７は水素または低級アルキルであ
り、そしてｑは２または６の整数である、及び式 を有する基但しＲ８は水素捷たは低級アルキルであり、
Ｒ９、Ｈｌｏ及びＲ１１は各々水素及びハロからなる群
より独立に選らばれる、からなる群より選らげれる構成
員であり：Ａｒはフェニルまたは置換されたフェニルで
あり、該置換されたフェニルはアミノ基及び／甘たは１
．２もしくは３個のハｃｌｌ原子をも　２８一 つている、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及びそ
の立体化学的異性体によって表わされるピペリジン誘導
体に関する。

上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語は一般
的にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；「低
級アルキル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分
枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−
メチルエチル、１，１−ジメチルメチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等が含捷れることを意味し；
そしてＡｌｋの定義において用いた如き「低級アルカン
ジイル」は炭素原子１〜４個を有する直鎖状及び分枝鎖
状の飽和アルカンジイル鎖からなる。

式（Ｄの範囲内で好寸しい化合物はＲ１が低級アルキル
である化合物である。

式（Ｉ）の範囲内で殊に好ましい化合物は、Ｒ１が−２
９− 低級アルキルであり、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
以外のものであり、Ｑが式（ａ）、但しＸは；Ｃ＝Ｏで
ある、の基または式（ｂ）、但しＲ９、ＲＩＧ及びＲ１
１は水素である、の基であり、Ａｒがアミノフェニル以
外のものであＪ　Ｒ２が水素または低級アルキルであり
、そして１（３が水素である化合物である。

式（１）の範囲内で最も好丑しい化合物ぐよ、６−［２
−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−５，７−シメチルー５Ｈ−チアゾロ［３
，２”　ａ　］］ピリミジンー５−オン：Ｉｓ−２−［
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕
エチル］　−２，５−ジヒドロ−７−メチル−５１（−
チアゾロ（５，２−ａ　：）ピリミジン−５−オン及び
６−　（２−１：　４−　（Ｉ　Ｈ−インドルー６−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチ＃
　−５Ｈ−チアゾｏ　（３，２−ａ　）−５０− ピリミジン−５−オン、その製剤上許容し得る酸付加塩
並びにその立体化学的異性体型からなる群より選ばれる
。

式（Ｉ）の化合物は一般に適当な式（Ｔｉ）の反応性エ
ステルを式（ｌＩ［）の適当に置換されたピペリジンと
反応させて製造することができる。反応性エステル（Ｉ
Ｉ）において、ＡＸＲｌ及びＡｌｋＦｉすでに述べた如
きものであり、Ｗは反応性の離脱する基、例えばハロ、
殊にクロロ、ブロモ及びヨード、またはスルホニルオキ
シ基、例えばメチルスルホニルオキシ、４−メチルフェ
ニルスルホニルオキシ等を表わす。ピペリジン（ＩＩＩ
）において　Ｒ２、Ｒ３及びＱはすでに述べた如きもの
である。

（ＩＩ）　　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ）ｌＮｉ、の反応
は標準Ｎ−アルキル化法に従って行うことができる。こ
の反応は好寸しくは適当々反応に不活性溶媒、例えば低
級アルカノール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツール、ブタノール等のアルカノール；芳香族炭化水素
、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
等；エーテル、例えば１．４−ジオキサン、１．１’−
オキシビスプロパン等；ケトン、例えげ４−メチル−２
−ペンタノン；　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ニト
ロベンゼン；等巾にて行われる。適当な塩基、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土金属炭酸塩または炭１ソ水
素堪を添加して、反応過程中に遊離する酸を採り上ける
ために利用することができる。

反応促進剤として少量の適当々金属ヨウ化物、例えはヨ
ウ化ナトリウムオたはヨウ化カリウムを加えることがで
きる。反応速度を高めるために成る程度の昇温か適当で
あり、好筐しくほこの反応を反応混合物の還流温度で行
う。

才た式（１）の化合物は、ピリジン−４−オンを製造す
る際の当該分野において公知の環式化法に従い、例えば
式（ＩＶ）のアミンを式（Ｖ）の環式化剤と反応させて
、或いは式（Ｖｌ）の試薬を式（Ｓ’［Ｄのアミンで環
式化して製造することができる。

式（ＩＶ）　、（Ｖ）　、（ＶＩ）及び（■）ニオイテ
、ＡＸＲｌ、ＡｌｋＸＲ２、Ｒ３及びＱはすでに述べた
如きものであり、Ｌは適当な離脱する基、例えば低級ア
ルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−３３
− 及びジ（低級アルキル）アミノ等を表わす。

式（Ｔ）の化合物は同様に、チアゾロ−１１，３，５−
チアジアゾロ−及びジヒドロチアジン環を製造する際の
当該分野において公知の環式化法に従い、例えば式（Ｉ
Ｋ）の２−メルカプトピリミジノンを式（Ｖｌ　−ａ　
）の試薬で、或いはＡが＝Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−基
である場合には、式（■−ｂ）の試薬で環式化して製造
することができる。

式（＼４１１−ａ）において、ＷｌはＷに対してすでに
述べた如き同一の意味ケ七°する。

式（ＩＶ）及びＣＶ）、（ＶＩ）及び（Ｗ）、（■−ａ
ｌｌ（■）並びに（■−ｂ）及びＣ■）から出発して式
（Ｄ−３４− の化合物を製造する環式化反応は一般に、必要に応じて
適当な反応に不活性溶媒例えば脂肪族、脂環式寸たけ芳
香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン等；ピリジン；　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のアミドの存在下において、反応体を共に４１す押して
行うことができる０反応速度を高めるために昇温を用い
ることができる。成る場合には、この反応を反応混合物
の還流温度で行うことが好ましいことがある。

更に捷た、式（１）の化合物は式（鴇の中間体を式（Ｘ
）のイソチオシアネートで環式化して製造することもで
きる。

）Ｊ （Ｘ） 上記の環式化反応は、式（ＩＶ）及び（Ｖ）から出発す
る式（Ｉ）の製造に対して述べた如き同様の方法に従っ
て行うことができる。

寸た式（１）の化合物は当該分野において公知の官能示
−転化法に従って相互に転化することができろ。例えば
Ａｒ　−Ｘ−か随１３、′ｊ　ＴｉＩ４換された２−ア
ミノベンゾイル基である式（１）の化合物、該化合物は
式（１−ａ）で表わす、はＱが式（ｂ）の基である式（
Ｉ）、（Ｔ−ｂ）の化合物における二重結合を酸化的に
開裂させ、続いてかくして生じたアミド（ＸＩ）を力ｌ
水分解して製造することができる。該酸化的開裂ｉｄ例
えば式（Ｔ−ｂ）を適当な静観、例えば１，４−ジオキ
サン等中の四酸化オスミウムの触媒綾の存在下において
、１１り当な酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと反
応させることによって行うことができる。この酸化は酢
酸中の（１−ｂ）の溶液にオゾン化した酸素を吹き込み
、次いで中間的に生じたオゾン化物を水で分解すること
によって同等に行うことができる。次にかくしてイ！Ｉ
られたアミドフェニルカルボニル中ｎＪ１体（ＸＩ）　
ｆ酸性媒質中で加水分解によって式（Ｔ−ａ）に転化す
る。

（Ｉ−ａ） −３７− ＸがＣｌ（Ｏｌ−ｌ−基である式（Ｉ）の化合物（１−
ｃ）は一般に対応するアロイル化合物（Ｉ−ｄ）から、
当該分野において公知の方法に従い、該アロイル化合物
のカルボニル基を適当な咲元剤、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、シアン水素化ホウ素ナトリウム等で還元して
誘導することができる。

（１−ｄ） ３ （１−ｅ） 還元剤として例えは水素化ホウ素ナトリウムを用いる場
合、この反応はアルカリ水性媒質甲で、必要に応じて水
温オロ性有機溶媒、例えば脂環式ニー＝　６８− チル例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等
；または低級アルカノール例えばメタノール、プロパツ
ール等との混合物中で有利に行うことができる。

Ｘが基：；ｃＨ−ｏ−ｃ（ｏ）−Ｒ７、但しＲ７はすで
に述べた意味ヶ有する、である式（１）の化合物（１−
ｅ）は対応するアルコール（Ｉ−ｃ）から、当該分野に
おいて公知の方法に従って、該アルコールヲ適尚なアシ
ル化剤でアシル化して誘導することができる。この目的
に使用し得る適当なアシル化剤には低級アルカン酸並び
にアシルハライド及びこれよす誘導された無水物が含１
れる。

（Ｉ−・）　　０ Ｘがメチレン基である式（１）の化合物（１−ｆ）は対
応するカルボニル誘導体（Ｉ−ｄ）から、該カルボニル
基のメチレン基への還元によって、例えばアマルカム化
した亜鉛及びＪｕｌ用いるクレメンゼン（Ｃｌｅｍｍｅ
ｎｓｅｎ　）　置元によって、或いは１，２−エタンジ
オール等の如き高沸点の有極性浴媒中のヒドラジン及び
アルカリを用いるボルフーキツシュナー（Ｗｏｌｆｆ−
Ｋｉｓｈｎｅｒ　）　　還元によって誘導することがで
きる。

但しｑけすでに述べた如きものである、である式（１）
の化合物は対応ｊるカルボニル化合物から、当該分野に
おいては一般に公知の方法に従い、該カルボニル化合物
をケタール化反応に付すことによって誘導することがで
きる。環式低級アルキレンケタールは例えば５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ、１９７４、（１）２３−２６に記載された方
法と同様にして製造することができる。

Ｘが式’）、ｃ＝ＮｏＩ（の基剤たは式ンＣ＝Ｎ−Ｎｕ
−Ｉ２の基を表わす式（Ｉ）の化合物は対応するカルボ
ニル化付物から、オキシム及びヒドラゾンを製造する尚
該分野において公知の方法に従い、該カルボニル化合物
をそれぞれヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドラジン
塩酵塩七反応させて容易に誘導することができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基性特性を有し、従って該化合物
を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例
えば塩酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等；また
け有機酸、例えば酢酸、プロパノン酸、ヒドロキシ酢ｆ
役、２−ヒドロキシプロパノン酸、２−オキンプロパノ
ン酸、プロパンジオ−４１− ン酸、ブタンジオン酸、（勃−２−ブテンジオン酸、（
Ｅ＞−２−ブテンジオン八★、２−ヒドロキシブタンジ
オンｉｉ、２．３−ジヒドロキシブタンジオンＣｔ夕、
２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン［
３ｚ、’Ｅ息香ｈ’ζ、３−フェニル−２−プロペノン
酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン〆り
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル
ベンゼンスルホン酸、シクロへギサンスルファミンｌ’
ｌｉ＞、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸等の酸で処理してその治療上活性な無
イ１ｊ性の酸付加塩に転化することができる。逆に塩型
をアルカリで処理して遊１ｉｆｌ＃塩浩型に転化するこ
とができる。

本発明の化合物は異々る立体化学的異性体型で存佳し得
ることが式（１）から明らかである。

Ｑが式（ａ）の基であり、Ｘが’）、ｃｔ（＝ｏｇ　　
−ｔたは”；ｃ　）（−０−Ｃ（０）−Ｒ７である式（
１）の化合物はそ　４２− の構造式中に少なくとも１個の偏光中心を有する。

この偏光中心はＲ−及びＳ−配置において存在すること
ができ、このＲ−及びＳ−表示法は　Ｒ，Ｓ。

Ｃａｈｎ、　Ｃ，Ｉｎｇｏｌｄ　Ｖ、　Ｐｒｅｌｏｇに
よりＡｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　５．　
５８５．５１１（１９Ｓ６）に記載された規則に対応す
る。従って式（Ｉ）の化合物は２つの異なるエナンチオ
マー型で存在することができ、このものを例えば該エナ
ンチオマーの混合物を光学的活性酸によって酸付加ＪＲ
型に転化し、このジアステレオマー塩を例えば分別結晶
によって分離し、そしてアルカリで処理して純エナンチ
オマーを遊離することにより相互に分離することができ
る。

Ｒ３が水素以外のものである場合、ピペリジン環は２つ
の不斉炭素原子を刊し、これらの偏光中心の各々はＲ−
及びＳ−配置で存在することができ、式（１）の化合物
は、ピペリジン部分における置換基のシス−及びトラン
ス−配置の結果として、異々ろノアステレオ化学的型を
イイし、このものを物理重分ｔ＋ｔｌｔ方法、例えば分
別結晶及びクロマトグラフ法、例えば向６ｆｔ分配カラ
ムクロマトグラフィ１ｑ７の方法によって相互に分−１
１することができる。

１だ純立体化学的異性体型は適当な出発物質の対応する
純立体化学的異性体型から誘導することかでき、味件と
しては反応が立体特異約１たは重度の立体選択的に起こ
る場合である。

式（１）の化合′吻の立体化学的異性体ノ〜ＩＪ、　ｉ
ｊ：当然本発明の範囲内に合剤れるものとする０ 上記の製法Ｖこ用いた多くの中間体及び出発物質は公知
の化合物であり、他のものは同様な化合物を製造する当
該分野において公知の方法に従って製造することかで１
き、その成るものの合成法を以下に示す。

式（ＩＩ）の中間体は対応するアルコール（Ｘ［Ｉ）の
ヒドロキシル官能基を反応性の離脱する基に転化して、
例えばアルコール（Ｘ［Ｄ’ｔチオニルクロライド、フ
ルフリルクロライド、五臭化リン、ホスホリルクロライ
ド、メタンスルホニルクロライド、４−メチルベンゼン
スルホニルクロライド等と反応させることによって製造
することができる。

す （Ｗ 出発物質として用いたアルコールＣＭ）は、式（Ｉｔ／
）及び（Ｖ）、（ＶＤ及び（■２、（■−ａ）及び（■
八（■−ｂ）及び（ＤＯまたは（Ｘ）及び（■から出発
して式（Ｉ）’ｅ’ＢＪ造する際に上に述べた方法と同
様の環式化法に従って製造することができる。式（ＩＶ
）及び（ＸＩ）、（Ｗ）及び（ＸＩＶ）、（■−ａ）及
び（ＸＶ）、（■−ｂ）及び（ＸＶ）並びに：　（Ｘ）
及び（ＸＩＶ）カら出発する該環式化反応を反応式１に
示す。

−４５＝ 反応式　１ ％式％（） によって表わされるＷがハロである式（ＩＩ）の中間体
ｄ、捷た式（ＩＶ）及び（Ｘｌｌ）、（Ｗ）及び（ＸＩ
Ｖ）、（■−）もしくは（■−ｂ）及び（ＸＶ）　ｔた
は（Ｘ）及び（ＸＶ）から直接、反応体を適当な溶媒中
で適当なハロゲン化剤、例えばホスホリルクロライド、
チオニルクロライド、五臭化リンｅｘの存在下において
攪拌及び必要に応じて加熱することによって誘導するこ
とができる。場合によっては、該環式化及びハロゲン化
反応ｔａｌｅ性媒質中で、例えば塩化水素、４−メチル
フェニルスルホン酸等の存在下において行うことができ
る。

式（Ｖ）、（■）、（ｘｕ＋）及び（ＸＩＶ）の中間体
は反応式２に示した如く、式（ｘ■）　ｉ有する化合物
から誘導することができる。

４７− Ｖ−一一−Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　　−４
８− 式（Ｖ）の中間体は適当な溶媒中で強塩基、例えば水素
化ナトリウム、ナトリウムメチレート等の存在下におい
て、式（ＸＶ［）　ｋ　（ＸＶ）と共に攪拌し且つ８侠
に応じて加熱することによって製造することができる。

甘た式（Ｖ）の中間体は、式（ＸＶ［）と（ＸＭｉｌ）
との反応に対して述べた如く、式（ＸＭ）を式Ｗ−Ａｌ
ｋ−Ｗの試薬と反応させ、続いてかくして得られた（Ｘ
Ｖ）を当該分野において公知のＮ−アルキル化法に従い
、式（ＩＩＩ）と反応させて製造することかできる。寸
た式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＭ）と（ＸＶ）との反
応に対して述べた如く、式（ＸＶＩ）を式Ｗ−Ａｌｋ−
ＯＨの試薬と反応させ、続いてかくして得られたＣＸＩ
ＩＩ）におけるヒドロキシル官能基を上記の如く反応性
の離脱する基に転化して製造することができる。式（Ｘ
ＩＶ）の中間体及び式（■）の中間体は式（Ｘ［Ｉ）−
Ｅたは（Ｖ）から、カルボニル官能基をイミン官能基に
転化して誘導することかでき、該イミンはその互変異性
体型と均衡させることができる。

式（Ｄの化合物及びその製剤上許容し得る１霧付加塔は
神経伝達系の有効な拮抗剤であり、その結果として、本
化合物は有用力薬理学的特性を肩する。例えば式（１）
の化合物及びその製剤−ト許容し得る酸付加塩は強い精
神向性活性、抗ヒスタミン活１１三及び抗セロトニン活
性を有する。

精神向性活性として本化合物の活性は、２柿の異なる試
験法、即ちラットにおけるアポモルフイン、トリプタミ
ン及びノルエピネフリン試験並びに犬におけるアポモル
フイン試験の組合せの少なくとも一つにおいて得られた
実験データによって評価する。この試験を下記の方法に
従って行い、そ。実験データを第１衣にボした。

ラットにおけるアポモルフイン（ＡＰＯ）、トリプタミ
ン（ＴＲＹ）及びノルエピネフリン（ＮＯＲ）組合せ試
験 この試験に用いた実験動物は成体の雄ウィスター　（Ｗ
ｉｓｔａｒ　）ラット（体重２４０±１０２）であった
。−夜断食後、動物を試験化合物の水溶液で皮下的（１
ｒｎｌ／１００５’）に処理しく時間＝Ｄ分）、隔離さ
れた）規整かとに入れた。その３０分後（時間２３０分
）、アポモルフイン塩酸塩（ＡＰＯ）　’１．２５＃り
／に！７を静脈内に注射し、このラットを１時間にわた
りアポモルフイン−９発された現象、即ち精神障害及び
ステレオタイプ・チューイング（５ｔｅｒｅｏｔｙｐｉ
ｃ　ｃｈｅｗｉｎｇ　）の有無について観察した。この
１時間の終了時に（時間＝９０分）、同一動物にトリプ
タミン（ＴＲＹ）４０ｎｒｇ／Ｋｇを静脈内に注射し、
典型的なトリプタミン−誘発された両［１１の緊張性急
発作が認められた。予備処置（時間２１２０分）後２時
間口に、同一動物にノ／Ｌ、ｍピネフリｙ　（Ｎ　ＯＲ
）　１．２５ｍ９／Ｋｒ−５１− を静脈内に注射し、可能な死亡率を６０分後壕で求めた
。

第１表は多くの試験化合物のＥＤ５ｏ値を示す。

不明、ｉ：Ｉｉｌ　７古に用いた如きＥＤｓｏ伯は、ア
ポモルフイン−、トリプタミン−また（Ｉ′ｉノルエピ
ネフリン−誘発きれた均象から動物の５０％を保ｔβす
る投薬ｈ１゛を弄わ丁。

用いた方法はＰ、　Ａ、　Ｊ、　Ｊａｎｓｓｅｎ及びＣ
，Ｊ、　Ｅ。

Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒａ、　Ａｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒ
ｓｃｈ、　（ＤｒｕｇＲｅｓ、　）、已　７６５−７６
７（１９５９）に記ＩＩ＋！でれている。

第１表に示した化合物を異なる投薬量で小猟犬に皮下投
与し、この動物に１時間後、アポモルフインの標準投薬
量０．３１　ｍ９７Ｋｇを投与（皮下）したＯ 第１表は多くの試験化合物のＥ　Ｉ）ｓｏ値を示す。

　５２− 不明訓書に用いた如きＥ　Ｉ）ｓｏ値は嘔吐から動物の
５０係を保獲する投薬量を表わす。

第１表に示した化合物は本発明を限定する目的で示した
ものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物の有用
な薬理学的活性を単に説明するためのものである。

５３− セロトニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロト
ニンの影響に関する本化合物の拮抗活性を試験する次の
試験で得られた結果から明らかである０ 胃病変試験における効果：化合物４８／８０によ化合物
４８／８０　（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ナミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得られたオ
リゴマーの混合物）は内生貯蔵、例えばヒスタミン及び
セロトニンから脈管活性アミンの有効な放出剤である。

化合物４８７８０を注射したラットは異なる血管床にお
いて血液流の一貫した変化を示す：耳及び体肢のチアノ
ーゼが化合物の注射後５分以内に顕著である；ラットは
３０分以内にショックにより死亡する。ショック、続い
ての死はラットを典型的なＨ１拮抗剤で予備処理した場
合に避けられる。しかしながら、胃液　５６− 分泌における刺激効果は抑制されず、従って化合物４８
７８０で処置し且つ＋（１拮抗剤でショックから保護さ
れたラットは強い胃腺活性の全ての徴候を示す：肉眼的
剖検では異常な内賓物をもった膨張した胃及び崩落した
腺の曲損に対応する全ての粘膜上にあらい釉く赤色斑点
が示された。多くの公知のセロトニン拮抗剤、例えはメ
チセルシト、シプロへブタジン、シナンセリン、ミアン
セリン、ビパムペロン、スピペロン、ヒソティフェン及
ヒメテルゴリンは耳及び体肢のチアノーゼ並びに胃の小
線部分における病変及び異常な胃の膨張を完全に防市す
る。第２表は多くの式（１）の化合物に対して、胃の膨
張が試験ラットの５０％に全く存在しない投薬量（＋Ｒ
ｇ／Ｋｆ体重）　（ＥＤｓｏ値）を示す０ ラットの尾側動脈におけるセロトニン効果に関する拮抗
活性 　５７− この試験において断食させた雄うツ）（２１０〜２３５
１）の尾側動脈を用いた。長さ５〜６ｃｍ及び幅２？１
１＋＋１を有するらせん状細片を各動脈から採り、酸素
飽和したクレブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ　）溶液を含む１００ｍｆ！の器官浴中に
垂直に据え付けた。動脈細片の最大下の収縮を、１０分
間隔で各間に２分間で器官浴にセロトニン（４０ｎｔ／
ｍｌ　）の１回添加によって引き起こさせた。収縮の振
幅を薬剤添加前及び添加後５分目に測定した。洗浄後、
働筋金再び３回加え、収縮が復帰しそして正常化された
かを調べた。

第２表は上記試験における多くの式（Ｉ）の化合物及び
その製ｉ￥ｌＪ上許容し得る酸付加塩に対するｎ？／ｍ
ｅにおけるＥＤｓｏ値を示す。これについてＥＤｓｏ値
は収縮の振幅をその正常値の少なくとも５０％に？どし
る関連した薬剤の最少濃度である。

モルモットの気管のセロトニン−誘発された収縮の抑制 モルモット（４００９〜５００５’、−夜断食）からの
５咽の長さの気管の環を、９５％０２及び５％Ｃ０２混
合物（３３℃）を通気した１００ｔＮ、（Ｄタイロード
（Ｔｙｒｏｄｅ　）−浴中に２２の予備荷重をもってつ
るした。収縮を同長的に記録した（　Ｓｔａｔｈａｍ　
ＵＣ２、ＪＳＩ　　ｌ−ランスデューサー増幅器、Ｋｉ
ｐｐＢＤ−９ペン記録計）０セロトニンの塊（０，３１
ｙｎｙ／ｌ、接触時間８分）を浴液に３０分間１チシ＾
で、拮抗剤の１回の濃縮による培養期間前及び培養後３
００分目加えた。拮抗剤の存在下における働筋の応答を
拮抗剤を加える前の応答と比較した。（この調製物は時
間−活性研究には不適当と思われる）。第２表に示した
如きＥ　Ｉ）ｓ。

値は働筋の効力を５０％減じる拮抗剤の綻度全表わす。

ヒスタミン−拮抗剤としての本化合物の効力は、ヒスタ
ミンの影響下で本化合物の拮抗活性を試験する次の試験
で得られた結果によって明らかである０ 化合物４８／８０−誘発された致死率からラットの保護 化合物４８７８０．４−メトキシ−Ｎ−メチル−７エネ
チルアミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得られ
たオリゴマーの混合物は有効なヒスタミン解放剤として
述べられている［　Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈ。

Ａｌｌｅｒｇｙ、　　１５．３３６−（１９５Ｂ）〕ｏ
化合物４８７８０−誘発された致命的な循環虚脱からの
保護は試験化合物の抗ヒスタミン活性を定量的に評価す
る簡単な方法とみなされる。体重２４０〜２６０ｆの同
種繁殖のウィスタ一種の雄ラットを実験に用いた。−夜
絶食後、ラットヲ調節された実験室に移した（温度＝２
１±１℃、相対湿度＝　６０− ６５±５チ〕。このラットを試験化合物で或いは溶Ｍ！
Ａ　（Ｎ　ａ　Ｃｌ溶液、０９チ）で皮下的に寸だ（は
経口的に処置した。処置の１時間後に、０．５　ｍｙ　
／匂（０，２ゴ／１００ｆ体重）の投薬量で、新らたに
水に浴剪した化合物４８７８０を静脈内に注射した。

対照実験においては、２５０匹の浴媒処置した動物に化
合物４８／８０の標準投薬量を注ヰＪした際、４時間後
に生イｇ、″ｆ′る動物の２．８％以下が薬剤投与の保
護効果の安全基準とみなされる。

第２表は上記試、験における多くの式（１）の化合物及
びその製剤上許容し得る酸付加塩に対するｔｎｇ／Ｋｇ
におけるＥＤｓｏ値を示すのこれに関連して、ＥＤＳｏ
値は、化合物４８７８０−誘発された致死率に対してラ
ットの５０％が保護される皮下投与した関連化合物の最
少投薬量である。

第２表に示した化合物は本発明を限定する目的で示した
ものではなく、式（１）の範囲内の全ての−　６１− 化合物の有用な薬理学的活性を単に説明するためのもの
である。

その薬理学的活性のために、式（１）の化合物及び製剤
上許容しイＩる酸付加塩は精神向性病の処置に、そして
セロトニン−放出が主体である種々な訴えの処置に、例
えば気管支脈管、血管、動脈並びに静脈のセロトニン−
銹発された収縮の阻止に用いることができる。１だ本化
合物は鎮静剤、抗不安剤、抗アゲレッジｙ剤、抗ストレ
ス剤、筋肉保護剤及び心臓血管保護剤として有用な特性
を有し、従って、本化合物は定温動物を保護するため、
例えばストレス症状、例えば輸送期間中等の症状の該動
物を保護するために有用である。加えて、本化合物は内
毒素ショックの保護剤として及び制瀉剤として有用であ
る。

その有用な薬理学的特性からみて、本化合物は投与目的
に対する種々な薬剤形態に組成物化することができる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して塩基または酸付加塩型　６５− における特定の化合物の薬剤的に有効脅二が製剤上許容
し得る担体との十分な混合物として配合され、該担体は
投与に望ましい調製物の型に応じて、種々な形態をとる
ことができる。これらの製薬学的組成物は好ましくは経
口、肛門部投与または非経口的注射に適する一体となっ
た投薬形態が望ましい。例えば経口投薬形態における組
成物を製造する際に、全て普通の製薬学的媒質を用いる
ことができ、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び
溶液の如き経口用液体調製物の場合には、水、グリコー
ル、油、アルコール等；粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠
剤の場合には、殿粉、砂糖、カオリン、湿潤剤、結合剤
、崩落剤等の如き固体の担体を用いることができる。投
与の簡単なために、錠剤及びカプセル剤が最もイ１効な
経口投薬単位形態であり、この場合に固体の製薬学的担
体を用いることは明らかである。非経口用組成物に対し
ては、　６６− これらの担体は通常、少なくとも多量の無菌の水からな
るが、他の成分、例えば溶解を助ける成分を含んでいて
もよい。例えば注射溶液は、塩水溶液、グルコース溶液
′！１．たは塩水及びグルコース溶液の混合物からなる
担体中で製造することができる。寸だ注射用懸濁液を製
造することもでき、この場合、適当な液体担体、懸濁剤
等を用いろことができる。式（１）の酸付加塩が、その
対応する塩基型よりも水に対する浴解度が増大するため
に、水性組成物を製造する除により適していることは明
らかである。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投薬単位形態
における上記の製薬学的組成物に組成物化することが特
に有利である。不明＃Ｉ書及び添付の特許請求の範囲に
用いた如き投薬単位形態とは一体となった投薬として適
する物理的に別個の単　。

位を示し、各単位は必要な製薬￥的担体との配合物とし
て、所望の治療効果を得るために計算された活性成分の
あらかじめ決められた量を含んでいる。かかる投薬単位
形態の例は錠剤（刻み目をっけた寸たは被覆された錠剤
）、カプセル剤、丸剤、粉剤パケット、ウェハース、注
射溶液丑たは懸濁液、茶さじ１杯分、大さじ１杯分等、
並びにその個々の複合体である。

次の組成物は動物及び人間患者に全身的投与に適する投
薬単位形態における本発明の典壓的な製薬学的組成物を
Ｇ；ｊ、明するものである。この例は説明のために示し
たものであり、本発明の範囲を限　　　定するものでは
ない。

経口用ドロップ： 次の組成物は１−当り活性成分として６−〔２−（４−
（ＩＩ（−インドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕
エチル〕−６．７−シ）チル−５Ｈ−チアゾロＣ３，２
−ａ　〕〕ピリミジンー５−オン１確からなる経口−ド
ロップ溶液５０＋ｎｌを提供するものである。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　５００　　ｆ２
−ヒドロキシプロパノンｐ　　　　　　　　　　Ｏ，５
ｔナトリウムサッカリン　　　　　　　　１７５０　　
ｆココア香料　　　　　　　　　　　　　　２．５を精
製水　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５ｔポリ
エチレングリコーノｙ、５０ｔにするために十分な童活
性成分を２−ヒドロキシプロパノン酸及びポリエチレン
グリコール１．５ｔに６０〜８０℃で溶解した。３０〜
４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール５５１を加え
、この混合物を十分に攪拌した。次に精製水２，５を中
のナトリウムサッカリンの溶液を加え、攪拌しながら、
ココア香料及び５０ｔにするために十分な量のポリエチ
レングリコールを加えた。生じた溶液′ｆ：過当な容器
に充填した。

＼　　゛ 　６９− 経口用溶液： 次の組成物は茶さじ１杯（５−）当り活性成分として／
、−［２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル）−２ｊ−ジヒドロ−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン
２０■からなる経口用溶液２０１を提供するものである
。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２０　　ｆ２
．３−ジヒドロキシブタンジオン酸　　　　　　１０１
ナトリウムサツカリン　　　　　　　　　４０　　ｆｌ
、２．３−プロパントリオール　　　　　　１２　　ｔ
ソルビトール７０％溶液　　　　　　　　　３ｔメチル
４−ヒドロキシベンゾエート　　　　　　　９ｆプロピ
ル４−ヒドロキシベンゾエート　　　　　　　１２きい
ちごエツセンス　　　　　　　　　　　２−すぐりエツ
センス　　　　　　　　　　　　２１ｎｔ精製水、２０
ｔにするために　　　　　　十分な量７０− メチル及ヒフロビル４−ヒドロギシベンゾエートを沸１
１Ｇしている精製水４ｔに溶解した。この溶液５ｔ／Ｃ
１ｆ２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸を、その後に
活性成分を溶質イした。後者の溶液を前者の溶液の残り
の部分と合液し、これＶＣ１，２，３−フロパントリオ
ール及びソルビトール溶液を加えた。ナトリウムザツカ
リンを水０．５１に溶解し、きいちご及びすぐりエツセ
ンスを加えた。後者の浴液を曲名の溶液と合液し、水を
加えて２０１にし、生じた溶液を適当彦容器に充填した
。

カプセル剤： 次の組成物は活性成分として各々２０１Ｒｇの６−［２
−［、４−（Ｉ　Ｈ−インドルー３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エチル］　−３，７−シメテルー５トチアゾ
ロ［５，２−ａ　）宣Ｊミジンー５−オン全宮む１００
０個のカプセル剤を提供するものである。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２０７ラウリ
ル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　６２殿粉　　　　
　　　　　　　　　　　　５６　　ｆラクトース　　　
　　　　　　　　　　　　５６　タコロイド状二酸化ケ
イ素　　　　　　　　　　０．８　？ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　１．２ｆ各成分を共には
げしく攪拌して組成物を製造した。次に生じた混合物を
適当な硬質ゼラチン製カプセルに充填した。

フィルム−被榎した錠剤： 活性成分として各々１０ｍｇの６−［２−Ｃ４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル）　
−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ（３
，２−、）ピリミジン−５−オンを含む１００ＤＯ個の
圧縮された錠剤を次の組成物から製造した。

錠剤核 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００　ｖラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　５７０　９ｊ般
粉　　　　　　　　　　　　　　　２００１ドデシル硫
酸ナトリウム　　　　　　　　　５７被　　　覆 １、２．５−プロパントリオ−Ｊｖ２．５ｍｅポリエチ
レングリコール　６０ｏｎ’　　　　　　　　１０　　
ｆポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　５２マ
グネシウムオクタデカノエート　　　　　　　　２．六
ｒ　７３− 錠剤核の製造： 活性成分、ラクトース及び殿粉の混合物を十分に混合し
、その後、水約２００　ｍｅ中のドデシル硫酸ナトリウ
ム及びポリビニルピロリドンの溶液で湿らせた。この湿
った粉末混合物をふるいに通し、乾燥し、再びふるいに
通した。次に微結晶性セルロース及び水素添加した植物
油を加えた。全体を十分に混合し、そして圧縮して錠剤
にした。

被　　覆： 変性アルコール７５ｔｎｌ中のメチルセルロースの溶液
に、ジクロロメタン１５〇−中のエチルセルロースの溶
液を加えた。次にジクロロメタン７５ｍ１及び１．２．
３−プロパントリオールを加えた。ポリエチレングリコ
−／Ｉ／ヲ浴融し、そしてジクロロメタン７５ｍ１に溶
解した。後者の溶ｇ、を前者に加＆、次にマグネシウム
オクタデカノエート、ポリビニルピロリドン及び濃縮し
た色素懸濁液を加え、　７４− そして全体を均質にしフｔ。

かくして得られた混合物により錠剤核を被響装韻°で、
を皮接し／ζ。

注射溶液： 次の組ｒ７ｙ物は１１Ｉｌｅ当り活性成分として６−〔
２−（：　４−　（Ｉ　Ｈ−インドルー３−イル）−１
−ピペリジニル〕エチル〕−３，ｙ−ジメチル−５［Ｉ
−チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン４　
ＴｎｙからなるＪ目十口用浴准１６を提供するものであ
る０活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　４を乳
酸　　　　　　　　　　　　　　　　４ｇプロピレング
リコール　　　　　　　　　ロ、０５１メチル４−ヒド
ロキシベンゾエート　　　　　　　１．８２プロピル４
−ヒドロキシベンゾエート　　　　　　０．２１精製水
、１ｔにするために　　　　　　十分な損・メチル及び
プロピル４−ヒドロキシベンゾエートを沸騰している注
射用の水約ｏ、　ｓ　ｔ　ｖｃ＃５’Ｎした０約５０℃
に冷却後、攪拌しながら乳酸、プロピレングリコール及
び活性成分を加えた。この溶液を室温に冷却し、１ｔに
なるように注射用の水を加えた。この溶液をＩＰ通によ
り滅菌しく　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　ＸＶＩｆｐ、８１１）、；
内当な容器に充填した。

坐　　薬： 活性成分として各々２０ｍ１の６−［２−［：４−〔４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル］
　−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５１１−チアゾロ
［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オを含有する１０
０個の坐薬を次の組成物から製造した。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　３１２．３
−ジヒドロキシブタンジオン［３ＳＦポリエチレングリ
コール４００　　　　　　　２５ｍ１表面活性剤（Ｓｐ
ａｎ）　　　　　　　　　　１２　　？活性成分をポリ
エチレングリコール４００中の２．３−ジヒドロキシブ
タンジオン酸の溶液にｆ＋Ｊ　解した。表向活性剤及び
トリグリセリドを共に溶融した。後者の混合物を前者の
溶液と十分に混合した。かくして得られた混合物を３７
〜６８℃の温度で型に注き、坐薬に成形した。

精神向性病の処置に際して本化合物の有用性を考慮すれ
ば、本発明は精神向性病にかかった定謡動物を処ｊ市す
る方法を提供することが明らかであり、該方法は製薬学
的担体との配合物として、式（Ｉ）の化合物、その製剤
上許容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体型の薬
剤的に有効量を全身的に投与することからなる。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明
の範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての
部は重量部であり、全ての温度は摂氏度である。

　７７− Ａ、中間体の製造 実施例　１ ４−メチル−２−チアゾールアミン４０部、３−アセチ
ル−４，５−ジヒドロ−２（５Ｒ）−フラノン３０部及
びメチルベンゼン２２５部の混合物を攪拌し、塩化水素
２ｏ。６部と共に２．５０時間還流させた。室温に冷却
後、ホスホリルクロライド１７０部を加えた。全体を約
１１０℃に徐々に加熱し、この温度で２時間攪拌を続け
た。反応混合物を蒸発させ、残渣を砕氷上に注いだ。ｐ
Ｈ値が８になる１で水酸化アンモニウムを加えた。生成
物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、ｆ
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノール（９５：５容
量部）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純フラクショ／を捕集し、溶離剤を蒸発
させた０残清を７８− ２．２′−オキシビスプロパン及び２−プロパツールの
混合物から再結晶し、６−（２−クロロエチル）−３，
７−シメチルー５　ＩＩ−チアゾロ［３，２−ａ　：］
］ピリミジンー５−オン中間体１　）　１９．３部をイ
；またＯ 同様の方法で、次のものを製造した： ６−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾＯ［３，２−ａ　）ピリミジン−５
−オン（中間体２）：及び ３−（２−クロロエチル）　−７，８−ジヒドロ−２−
メチル−４Ｈ、６Ｈ−シクロペンタ［４，５）チアゾロ
［３，２−ａ）ピリミジン−４−オン；融点１１８℃（
中間体３）。

実施例　２ ２−ベンゾチアゾールアミン７５Ｈ１ｋ’−アセチル−
４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン７６部、１２
　Ｎ＠１ＩＮ２．４部及びメチルヘンセン２７０部の混
合物を攪拌し、水分離器を用いて２時間還流させた。こ
の反応混合物を冷却し、ホスホリルクロライド３２３部
を２０乃至２５℃間の温度で加えた。全体を１１０℃に
徐々に加熱し、この温度で２時間攪拌を続けた。溶媒を
蒸発させ、残７ｎを砕氷及び水酸化アンモニウムの混合
物上に注いだ。生成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた０残ｔｔＬ
Ｊｔシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノール（９２：８容量部）の混合物を用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純フラクショ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツ
ール及び２，２′−オキシビスプロパンの混合物から結
晶させ、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ
−ピリ）”Ｃ２゜１−ｂ）ベンゾチアゾルー４−オン３
９部を得た；融点１４４℃（中間体４）。

同様の方法で、また次のものを製造した＝６−（２−ク
ロロエチル）−２，７−シメチルー５１【−１，３，４
−チアゾロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン；
副Ｉ点１１８℃中間体５）；及び６−（２−クロロエチ
ル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［，２−ａ）ピリミ
ジン−５−オン（中間体６）。

実施１り１］３ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピ
リミジンエタノール３０部、水酸化ナトリウム６．８部
、炭酸水素ナトリウム１５部及び２−プロパノン１００
部の混合物を室温で攪拌し、テトラヒドロフラン１８０
部及び水１７０部を加えた。次に３−クロロ−２−ブタ
ノン２５部及びＮ、Ｎ、Ｎ−トリエチルベンゼンエタナ
ミニウムクロライドα２部を一度に〃１１え、全体を→
′φ拌し、そして６０℃に１時間加熱した。撹拌を室温
で一夜続８１− けた。反応混合物を沢過し、Ｐ液を塩析した。有枢相を
分離し、濾過し、蒸発させ、油状残渣として５−（２−
ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−［（１−メチル
−２−オキソプロピル）チオ〕−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン（中間体７）３６部をイ（１だ。

実施例　４ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピ
リミジンエタノール３０部、炭酸カリウム２５部、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド２７０部及び水７５部の混合
物を室温で攪拌し、１．３−ジブロモプロパン３６部を
一度に加えた：温度が５０℃に上昇した。全体を室温で
一夜攪拌した。

反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加えた。固体生成物
を水で洗浄し、真空下にて１００℃で乾燥し、３．４−
ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル
−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド〔２，１８２− −ｂｌ［１，ｓ］チアジン−６−オン２１部（５８％）
を得た：融点１５５℃（中間体８）。

同様の方法で、井た次のものを製造した：２、ｓ−ジヒ
ドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン
；融点１４　ａ７ｊ（中間体９）。

実施例　５ ４４−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−
メチル−２Ｈ、’６　Ｈ−ピリド［２，１−ｂ、］［１
，３］チアジン−６−オン２０部、酢酸５０部及び酢酸
中の６７％臭化水素酸溶液１８０部の混合物を１１を拌
し、還流下で加熱した。速流温度で一夜撹拌を続けた。

この反応混合物を蒸発させ、固体残渣を２−プロパノン
甲で砕解した。生成物を１別し、乾燥し、７−（２−ブ
ロモエチル）−３゜４−ジヒドロ−８−メチル−２Ｉ−
Ｉ　、　６　Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ　］　（１，３
）チアジン−６−オンー某化水素酸塩２４部（’ｆ００
％）を得た；融点２１５℃（中間体１０）。

同様の方法で、１だ次のものを製造した：６−（２−ブ
ロモエテ／Ｉ／　）　−２，３−ジヒドロ−７−メチル
−５Ｈ−チアゾａ　（３，２−ａ　）ピリミジン−５−
オン−臭化水素酸塩；融点２６Ｚ２℃（中間体１１）。

実施例　６ ５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−［（
１−メチル−２−オキシプロピル）チオ〕−４（３Ｈ）
−ピリミジノン５６部及び酢酸中の６０チ臭化水素酸溶
液２４０部の混合物を攪拌し、９０℃に４時間加熱した
。反応混合物を蒸発させ、残渣を２−プロパノン４００
部に懸濁させた。固体生成物ｗＰ別し、２−プロパノン
で洗浄し、乾燥し、６−（２−ブロモエチル）　−２，
５，７−ドリメチルー５　Ｈ−チアゾロ［３，’２−ａ
’］ピリミジンー５−オン−臭化水素酸塩４４部を得た
；融点１７２℃（中間体１２）。

実施例　７ １１１′−オキシビスエタン４５０部中のマグネシウム
１４．６ｇ及び１−ブロモ−４−フルオロベンゼン１０
５部から出発して前もって製造した攪拌され且つ還流し
ているグリニアール錯体に、メチルベンゼン３６０部中
の４−フェニル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジンカルボニトリル９４部の溶液を滴下した。内部温朋
６０〜６５℃で１．１′−オギシピスエタン約２５０部
を留去した。

この濁った溶液を攪拌し且つ５時間還流させた。

反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウム溶液で分解し
た。層を分離し、有機相を乾燥し、８′″Ｔ遇し、そし
て蒸発させた。油状の残漬全希塩酸中で帥騰させた。冷
却後、全体を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、ジ
クロロメタンで抽出した。抽出　８５− 液を乾燥し、ｐ過し、そして蒸発させた。残渣を２−プ
ロハノール及ヒ２．２′−オキシビスプロパンカラ結晶
させ、（４−フルオロフェニル）（４−フェニル−１−
（フェニルメチル）　”−４−ヒヘＩ）ジニル〕メタノ
ン９１部（ｓ　１％）’！ｒ得た；融点１４１６℃（中
間体１３）。

同様のグリニアール法に従い、次のものを製造した： 油状’ＡＭ　とｔ、て（４−フルオロフエニ＃　）　（
４−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕メタノン（中間体１４）。

実施例　８ （４−フルオロフェニル）［４−フェニル−１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕メタノン７９部及び
メチルベンゼン６３０部の攪拌された混合物に、エチル
カルボックロリデート３２部を室温で滴下した。添加終
了後、攪拌を還流温８６− 度で５時間続けた。この反応混合物を蒸発させ、（クロ
ロメチル）ベンゼンを真空下（ポンプ）で蒸留した。油
状の残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノール（９８：２容量部）の混合物を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。純フラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２，２
′−オキシビスプロパン及び少量の石油エーテルの混合
物から結晶サセ、エチル４−（４−フルオロベンゾイル
）−４−フェニル−１−ピペリジンカルボキシレート３
５．５部を得た；融点９１．７℃（中間体１５）。

同様の方法で、寸だ次のものを製ノ責した：残渣として
エチル４−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−
１−ピペリジンカルボキシレート（中間体１６）０　　
　　パ 実施例　９ エチル４−（４−フルオロベンゾイル°）−４−フェニ
ル−１−ピペリジンカルボキシレート１４部及び水中の
４８％臭化水素酸溶液１５０部の混合物を攪拌し、且つ
３０分間還流させた。反応混合物を水１００部で希釈し
、全体を攪拌し、一方混合物を室温に冷却した。沈殿し
た生成物を１別しくｆ液ｉ貯えておく）、メチルベンゼ
ンで洗浄し、そして２−プロパノン中で攪拌した。これ
を再び１別しく　＋１’液■を貯えておく）、乾燥し、
（４−フルオロフェニル）（４−フェニル−４−ピペリ
ジニル）メタノン臭化水素酸塩半水和物４．３部の最初
のフラクションを得た。ｒ液Ｉ及び■を蒸発させ、固体
残ｙｕｉ４−メチルー２−ペンタノン中で攪拌した。生
成物をＰ別し、乾燥し、（４−フルオロフェニル）（４
−フェニル−４−ピペリジニル）メタノン臭化水素酸塩
半水和物６．２部の第二のフラクションヲ得た；融点１
７３．４℃。合計収率ニア３％（中間体１７）。

同様の方法で、また次のものを製造した＝（４−フルオ
ロフェニル）（゛４−メチルー４一実施例　１０ ピリジン１００部、５−フルオロ−１Ｈ−インドール５
３部及びベンゼン２７０部の攪拌された混合物にベンゾ
イルクロライド５７部を滴下した。

添加終了後、攪拌を一夜室温で続けた。反応混合物を希
堪酸に注ぎ、各層を分離した。有機相を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノール（９５：５容量部
）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより２
回ｆＩｌ製した０純フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させ、残渣として１−ベンゾイル−４−（５−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）　−１，４−ジヒド
ロピリジン８０部を得た（中間体１９）。

−８９＝ 同様の方法で、また次のものを製造した：油状残渣とし
て１−ベンゾイル−１，４−ジヒドロ−４−（ＩＨ−イ
ンドルー３−イル）−３−メチルビリジン（中間体２０
）。

実施例　１１ １−ベンゾイル−４−（５−フルオロ−ＩＨ−インドル
ー３−イル）−’１．４−ジヒドロピリジン６５部及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２７０部の混合物を炭素
に担持させた１０チパラジウム触媒１０部によって常圧
及び室温で水素添加した０計算量の水素を吸収した後、
触媒”ｆＰ別し、ｆ液を蒸発させた。残渣を水に注ぎ、
生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した０抽出
液を乾燥し、濾過し、□そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ′タ
ノール（９５：５容量部）の混合物を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。純７ラク９０− ジョンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として１−ベ
ンゾイル−４−（５−フルオロ−１■−インドルー６−
イル）ピペリジン５部を得た（中間体２１）。

同様の方法で、また次のものを製造した：シスー１−ベ
ンゾイルー４−（Ｉ　Ｈ−インドルー３−イル）−３−
メチルピペリジン；融点２３０、７℃（中間体２２）。

実施例　１２ シス−１−ベンゾイル−４−（１）ｉ−インドルー３−
イル）−３−メチルピペリジン２１部、水ヤ化カリウム
６０部、１，２−エタンジオール３８５部及び水８０部
の混合物を攪拌し且つ一夜還流（約１３０℃）させた。

しばらく冷却した後、水約２００部を加え、その際に生
成物が結晶した。

全体を史に冷却し、固体生成物を１別し、多量の水及び
２．２′−オキシビスプロパンで洗浄シ、乾燥シ、シス
−３−（３−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール１１．２部（８０％）を得た（中間体２３）。

同様の方法で、また次のものを製造した：５−フルオロ
ー３−（４−ピペリジニル）　−１Ｈ−インドール（中
間体２４）。

Ｂ、目的化合物の製造 実施列　１３ ６−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５
−オン３．３部、（４−フルオロフェニルリ（４−ピペ
リジニル）メタノン塩酸塩３部、炭酸ナトリウム８部及
び４−メチル−２−ペンタノン１２０部の混合物を攪拌
し且つ水分離器を用いて２０時間還流させた。反応混合
物をヒフ口（Ｈｙｆｌｏ）上で熱時濾過し、フィルター
ケーキをトリクロロメタンで洗浄した。ｆ液を蒸発させ
た０残漬をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノール（９５：５容量部）の混合物を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。

純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。

残／ｉ１１ヲ２−プロパノン及び２．２′−オキシビス
プロパンの混合物から結晶させ、６−［２−（４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチルＪ
　−’　２．３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン２を碍た；
融点１６５．６℃（化合物１）。

同様の方法で、また次のものを製造した＝７−［，２−
（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル
〕エチル］　−３，４−ジヒドロ−８−メチル−２ＨＩ
　６Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ〕（１，３）チアジン−
６−オン；融点１６５．２℃（化合物２）；及び ３．４−ジヒドロ−７−（２−［４−（ＩＨ−イ　９３
− ノドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−８
−メチル−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド（ｚ、１−ｂ〕［１，
３］チアジン−６−オン；融点２２７．１℃（化合物３
）。

実施例　１４ ６−（２−クロロエチル）　−３，７−ジメテルー５Ｈ
−チアゾｏ　［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン
３．７５部（４−フルオロフェニル）（４−ピペリジニ
ル）メタノン塩酸塩４６部、炭酸ナトリウム１２部、ヨ
ウ化カリウム０．１部及び４−メチル−２−ペンタノン
２００部の混合物をＪ賛拌し且つ水分離器を用いて２２
時間還流させた。反応混合物をヒフ口上で熱時ｆ過し、
ｆ液を蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノール（９０：１０容量部）の混合物を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純フラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸９４− 発させた。残渣をアセトニトリル及び２，２′−オキシ
ビスプロパンの混合物から結晶さ−ｅ、６−（ｚ−（４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル］　−３，７−シメチルー５■−チアゾロ〔３，２
−ａ〕ピリミジン−５−オン５部を得た；融点１９９７
℃（化合物４）。

同様の方法に従い適当な出発物質の等量を用いて、また
次のものを製造した： ６−［２−（＋−（ｓ−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−７−メ５−ルー５Ｈ−チアゾｏ
　［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン；融点１４
７．９℃（化合物５）；３−［２−（４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メ
チル−４Ｈ−ピリミド［：　２．１−　ｂ　］］ベンゾ
チアゾルー４−オン；融点１７５４℃（化合物６）；６
−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕エチル）−２，７−シメチルー　５　ｉＩ　
−１，３，４−チアジアゾｏ　［３，２−ａ　：］］ピ
リミジンー５−オン；融点１９８２℃（化合物７）；３
−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕エチル）　−７，ｓ　−ジヒドロ−２−メチ
ル−４Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，ｓ　）チアゾロ［
３，２−ａ　］］ピリミジンー４−オン；融点１８３８
〜１９５．８℃（化合物８）；６−［）−（ｓ−（４−
フルオロベンゾイル）−４−メチル−１−ピペリジニル
〕エチル〕−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［：　３．２
−　ａ　］］ピリミジンー５−オンー塩酸塩：融点１７
Ｚ１℃化合物９）；及び ６−［ｚ−１：４−（４−フルオロベンゾイル）−４−
フェニル−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ［４２−ａ）ピリミジン−５−オ／；融
点１６１．１℃（化合物１０）。

実施例　１５ ６−（２−クロロエチル）−１７−シメチルー５Ｈ−チ
アゾｏ　（’５．２−　ａ　）ピリミジン−５−オン３
．７５部、３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドー
ル３部、炭酸ナトリウム１０部、ヨウ化カリウム０．１
部及び４−メチル−２−ペンタノン２００部の混合物を
攪拌し且つ水分離器を用いて２０時間還流させた。反応
混合物をヒフ口上で熱時ｆ遇し、ｐ＊を蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノール（９０：１０容量部）の混合物を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純フラクシ
ョンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノール
から結晶させ、６−（２−（４−（ＩＨ−インドルー３
−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−へ７−シメチ
ルー５Ｈ−チアゾロ〔６，２−ａ）ピリミジン−５−オ
ン３．２５部を得た：９７− 融点２７４．７℃（化合物１１）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の等量を用い、次の
ものを製造した： ６−（２−［４−（ＩＨ−インドルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチル〕−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン；融点２１ａ
５℃化合物１２）； ３−　［２−（４−（Ｉ　ｌ−ｌ−インドルー３−イノ
リー１−ピペリジニル〕エチル］−２−メチル−４Ｈ−
ピリミド（２，１−ｂ　、１ベンゾチアゾルー４−オン
：融点２７４．９℃（化合物１３）；６−　〔２−［：
　４−　（１Ｈ−インドルー３−イル）−１−ピペリジ
ニル〕エチル）−２，７−シメチルー　５　Ｈ−１，３
，４−チアジアゾル［４２−ａ］ピリミジン−５−オン
；融点２６０．１℃（化合物１４）；２．３−ジヒドロ
−６−（２−（４−（１Ｈ−インドルー３−イル）−ヒ
ベリジニル〕エチル〕−９８− ７−メチル−５Ｈ−チアゾｏ［３，２−ａ］ピリミジン
−５−オン；融点２３ａ２〜２４１．７℃（分ｖＲ）Ｃ
化合物１５）； ２−メチル−３−［２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イ
ンドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−４
Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ〕ベンゾチアゾルー４−オン
；融点２７０．７℃（化合物１６）；Ｚ８−ジヒドロ−
３−［２−（４７（Ｉ　Ｈ−インドルー３−イル）−１
−ピペリジニル］エチル〕−２−メチル−４Ｈ，６Ｈ−
シクロペンタ（４，５）チアゾロ［：　５．２−　ａ　
］］ピリミジンー４−オン：融点２４２９℃（化合物１
７）； ４７−シメチルー６−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ
−インドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル）
−５４（−チアゾロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５
−オン；融点１８Ｚ９〜１８ａ７℃化合物１８）； ７−メチル−６−［２−（４−（２−メチル−Ｉ　Ｈ−
インドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
５■−チアゾロ［ｊ、２−ａ］ピリミジン−５−オン；
融点１７０７℃（化合物１９）；６−［２−［：４−（
５−フルオロ−１Ｈ−インドルー３−イル）−１，ピペ
リジニル〕エチル〕−５，７−ジメ゛チル−５Ｈ−チア
ゾｏ　（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オ／；融点２
７０．６℃（化合物２０）； ６−　Ｃ２−ｙ　Ｃ４−（５−クロロ−１Ｈ−インドｙ
ｖ−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ）］］ピリミジンー
５−オン；融点２２４．６℃（化合物２１）；６−〔２
−〔４−（５−フルオロ−１■−インドルー３−イル）
−１−ピペリジニル〕エチル〕−７−メチル−５Ｈ−チ
アゾロ〔３，２７ａ、　：］］ピリミジンー５−オン；
融点２４４２℃（化合物２２）；及び シス−２，５−ジフルオロ−６−（２−（４−（ＩＨ−
インドルー３−イル）−６−メチル−１−ピペリジニル
〕エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
　］］ピリミジンー５−オン：融点２５４．０℃（化合
物２６）。

実施例　１６ ６−（２−ブロモエチル）　−２，３，７−ドリメチル
ー５Ｈ−チアゾｏ　［５，２−ａ　］］ピリミジンー５
−、オンー臭化水素酸塩５８５部、（４−フル、ｔｌ：
１フエニル）（４−ピペリジニル）メタノン塩酸塩４部
、炭酸ナトリウム１０部、５０％ナトリウムメチレート
溶液３部及び４−メチル−２−ペンタノン２４０部の混
合物全攪拌し且つ水分離器を用いて２０時間還流させた
。反応混合物をヒフ口上で熱時Ｐ遇し、ｆ液を蒸発させ
た。残漬をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメ−１ｏ　　ｉ　　− タノール（９５：５容量部）の混合物を用いて、カラム
、クロマトグラフィーによって精製した。純フラクショ
ンを捕集し、解離剤を蒸発させた。残渣ヲアセトニトリ
ル及び２．２′−オキシビスプロノくン（３：１容量部
）の混合物から結晶させ、６−（２−［４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピベリジニル〕エチル）　−２
，３，７−）ジメチル−５Ｈ−チアゾロ（３＋２−ａ：
ｌピリミジン−５−オン１部を得た；融点１５９０℃（
化合物２４）。

同様の方、法で、また次のものを製造した、：６−−（
２−（４−（ＩＨ−インドルー３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル）　−２，ｓ、　７−　）ジメチル−５
Ｈ−チアゾロ（３，，２−ａ）ピリミジン−５−オン；
融点２．４０．２℃（化合物２５）；６−、［２−、、
（４，−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
ツー１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−シメチルー
５Ｈ−チアゾ’　、［ｌ　２−　ａ　）１０２− ピリミジン−５−オン：融点１３ａ２℃（化合物２６）
；及び ７−［２−（４−［：（＋−フルオロフェニル）ヒドロ
キシメチル］−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，４−
ジヒドロ−８−メチル−２ｆＩ　、　６　Ｈ−ピリミド
Ｃ２，１−ｂ　）　［１，３）チアジン−６−オン；融
点１７４．１℃（化合物２７）。

実施例　１７ エタノール８０部中の６−〔２−〔４−（１Ｈ−インド
ルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル）　−３，
７−シメチルー５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ）ピリミジ
ン−５−オン４部の攪拌され且つ加温した懸濁液をリン
酸で酸性にした。水６０部を加え、全体を沸騰させた。

未溶解物質をｆ別し、ｆ液を放置して結晶させた。生成
物をｆ別し、乾燥し、６−　（２−（４−（１）Ｉ−イ
ンドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル）　−
５，７−−／メチルー５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　〕
〕ピリミジンー５−オンリン酸塩（２：３）−水和物４
．５部（８０チ）を得た：融点２１４．４℃（化合物２
８）。

同様な酸付加塩生成法に従い、また次のものを製造した
： ６−［２−（４−（ＩＨ−インドルー６−イル）−１−
ピペリジニル〕エチル］　−３，７−シメチルー　５　
Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン硫酸
基（１ｚ）−水和物；融点２４４．３℃（化合物２９）
； ６−［２−［４−（ＩＨ−インドルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチル：］　−３，７−シメチルー５Ｈ
−チアゾｏ　（５，２−ａ　〕〕ピリミジンー５−オン
２−ヒドロキシ１．２．５−プロパントリカルボキシレ
ート（２゛：′１）−水和物；融点１９［１５℃（化合
物３０）； （＋）　−６−（２−（４−（Ｉ　Ｈ−インドルー３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル］−３，７，−ジメ
チル−５Ｈ−チアゾロ［５，２−ａ］ピリミジン−５−
オン［Ｒ−（Ｒ”、Ｒ”）、１−’２．３−ジヒドロギ
シブタンジオエー）（２：Ｉ）−水和物；融点１７Ｚ８
℃（化合物３１）；及び ６−［２−（４−（１Ｈ−インドルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕エチルｊ’　−ｓ、　７−シメチルー５
　Ｆｌ−チアゾｏ　（３，２−ａ　）ピリミジン−５−
オン（Ｚ）’−２−ブタンジオニー）（１：１）；融点
１５０６℃（化合物３２）０ 実施例　１８ ６−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー
５−オン６８部、α−（４−フルオロフェニル）−４−
ピペリジンメタノール′５．１５部、炭酸ナトリウム４
゜８部、ヨウ化カリウム０１部及び４−メチル−２−ペ
ンタノン２００部の混合物を１０５− 攪拌し且つ２４時間還流させた。反応混合物を冷却し、
水５０部で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残有をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノール（９０１０容量部）の混合物を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純フラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発さセた。残渣はアセトニ
トリル中で砕解した際に固化した。生成物をｆ別し、ア
セトニ）　ＩＪルで２回洗浄し、乾燥し、６−〔２−〔
４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチルツー
１−ピペリジニル〕エチル）　−２，３−ジヒドロ−７
−メチル−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　’）ピリミジ
ン−５−オン２．５部（４２％）を得た；融点２０４、
　’３℃（化合物３３）０ 同様の方法で、また次のものを製造した：シスー６−（
２−（４−（ＩＨ−インドルー３−イル）−３−メチル
−１−ピペリジニル〕エチ１０６− ル）　−３，７−シメチルー５　Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａ〕ピリミジン−５−オン；融点２１２．８℃（化合
物６４）。

実施例　１９ ６−（２−ブロモエチル）　−５，７−シメチルー５　
Ｈ−チアゾロ［！ｌ、　２−　ａ　）ピリミジン−５−
オン−臭化水素酸塩９３部、４−［２−（４−フルオロ
フェニル）　−１，３−ジオキソラン−２−イルコピペ
リジン６．５部、炭酸ナトリウム１０．２部及び４−メ
チル−２−ペンタノン１２０部の混合物を攪拌し且つ一
夜還流させた。反応混合物を冷却し、水を力■えた。各
層を分離した。有機相を乾燥し、ｔ１近し、そして蒸発
させた。残漬をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノール（９８：２容量部）の混合物を
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

純フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残漬を
２．２′−オキシビスプロパンから結晶させた。生成物
をｆ別し、乾燥し、６−［２−〔４−〔２−（４−フル
オロフェニル）　−１，３−ジオキンラン−２−イル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−３゜７−シメチルー５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−オン
４部３５％）を得た；融点１４０℃（化合物５５）。

実施例　２０ ６−（２−１：４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル〕エチル］−Ｓ、７−シメチルー５Ｈ−チ
アゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン＆３部、
１．１．／　１１−　（メチリデントリス（オキシ）〕
トリスエタン１０部、４−メチルベンゼンスルホン酸４
部及びエタノール８０部の混合物を攪拌し且つ７２時間
還流させた０冷却後、アンモニアガスを導入した。生じ
た沈殿物を１別し、ｆ液を蒸発させた。残漬をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びエタノール
（９０：１０容量部）の混合物を用いてカラムクロマト
グラフィーによって精製した。純フラクションを捕集し
、溶離剤を蒸発させた。残渣を更にＬｉＣｈｒｏｐｒｅ
ｐ。

ＲＰ１８上で、溶離剤として水（０，５％酢酸アンモニ
ウムを含む）及びメタノール（ｏ、ｔ％Ｎ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミン’に含む）（１５：８
５部６量部）の混合物を用いて逆相クロマトグラフィー
によって精製した。純フラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残ｔｌｆ、を２，２’−オキシビスプロパ
ンから結晶させ、６−［２−（４−（ジェトキシ（４−
フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−４７−シメチルー５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ　
）ピリミジン−５−オン０６部を得た；融点１１５．６
℃（化合物３６）０ １０９− 第１頁の続き ３９１００ ２７９１００　） （Ｃ０７Ｄ　５１３１０４ ３９１００ ２８５１００　） 優先権主張　＠１９８２年４月２１日［相］米国（ＵＳ
）■３７０６５３ （老発　明　者　ヨセフス・シー・メルテンスベルギー
国ビー−２３６０−オウ トートウルンホウト・スタート スバーン３５／１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中　Ｒ１は水素、低級アルキルまたはＡｒであり； Ｒ２は水素、低級アルキルまたはＡｒであり；Ｒ３は水
   素または低級アルキルであり；Ａｌｋは低級アルカンジ
   イル基でアリ：Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子
   をゼする式−ＣＲ２−ＣＲ２−１−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｃ
   Ｒ２−１の＃°であり、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ６は各
   々水素及び低級アルキルからなる群より独立に選らばれ
   、寸たＲ４及びＲ５は随時低級アルキル基で置換されて
   いてもよい飽和もしくは不飽和の５−一または６−員の
   炭素環式環を完成させることもできる； Ｑは式−Ｘ　−Ａｒ　（ａ）を有する基但しＸは、Ｃ＝
   Ｎ−ＯＨ及び、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ２からなる群より選らばれ
   る構成員であり、Ｒ７は水素せたけ低級アルキルであり
   、ｑは２または３の整オタである、及び式 を有する基但しＲ８は水素または低級アルキルであり、
   Ｒ９、ＲｌＧ及びＲ１１は各々水素及びハロから々る群
   より独立に選らばれる、からなる群より選らばれる構成
   員であり；Ａｒはフェニル捷たは置換されたフェニルで
   あり、該置換されたフェニルはアミノ基及び／または１
   ．２もしくは６個のハロ原子をもっている、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付カロ塩及び
   その立体化学的異性体。 ２、　　Ｒ’が低級アルキルである、特許請求の範囲第
   １項ｄピ載の化合物。 五　Ｒ１が低級アルキルであり、Ａが −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−以外のものであり、ＱがＸ
   は；Ｃ＝Ｏである式（ａ）の基であるかまたはＲ９、Ｒ
   ＩＯ及びＲ１１は水系である式（ｂ）の基であｊ）、Ａ
   ｒがアミノフェニル以外のものであり、Ｒ２が水素また
   は低級アルキルであり、ナしてＲ３が水素である、特許
   請求の範囲第１項記載 ４　６−（：２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
   １−ピペリジニル〕エチル）−３，７−シメチルー５１
   −Ｉ−チアゾｏ　［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
   及びその製／４！Ｉ上許容し得る酸付加塩からなる群よ
   りカくらばれる、特許庁１す求のｆｌｉｔλ囲第１項口
   己載の化合物。 ５　６−［２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１
   −ピペリジニル〕エチル〕２．３−ジヒドロ−７−メチ
   ル−５Ｊ（−チアゾｏ　（３，２−ａ　）ピリミジン−
   ５−オン及びその製却１上ボ「容しイ４イる酸付加を語
   からなる群より遠らばれる、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６、　６−（２−（４−（ＩＬＩ−インドルー５−イル
   ）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−
   ５Ｈ−チアゾロ〔ろ、２−ａ）ピリミジン−５−オン及
   びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群よす選らば
   れ乙、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 Ｚ　不活性担体及び活性成分としての弐式中　Ｒ１は水
   系、低級アルキルまたはＡｒであり； Ｒ２は水素、低級アルキルまたはＡｒであり；Ｒ３は水
   素または低級アルキルであり；Ａｌｋは低級アルカンジ
   イル基であり：Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素原子
   を有する式−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
   Ｉ（、−１であり、ここにｌＲ４、Ｒ５及びＲ６は各々
   水素及び低級アルキルからなる群より独立に選ら５− ばれ、寸たＲ４及びＲ５は随時低級アルキル基で１６換
   ハれていてもよい飽和もしくは不飽イＤの５−または６
   −員の炭＠瑣式環を完成させることもできる； Ｑｌンよ式−Ｘ−Ａｒ　（ａ）　ｋ”ｔ”ｉ’Ｔる基但
   しＸは）＝０、’ｌ；ＣＨ−ＯＨ１，；ＣＩ（−〇−Ｃ
   −Ｒ７、ンＨ２、）−Ｎ−０１（及び’：：Ｃ＝Ｎ−Ｎ
   Ｈ２からなる群より選らばれる構成員で、ちり、ｌＲ７
   は水系または低級アルキルであり、ヤしてｑは２−４：
   たは３の整数である、及び式 をｉ″Ｔる基、但しＲ８は水系または低級アル　６− キルであす、Ｒ９、Ｒ１０及びＢ１１は各々水素及びハ
   ロからなる群より独立に選らばれる、からなる群より選
   らばれる構成員であり：Ａｒはフェニルまたは置換され
   たフェニルであり、該置換されたフェニルはアミノ基及
   び／または１．２もしく（ｄ：、３個のハロ原子をもっ
   ている、 をイイする二環式ピリミジン−５−オン誘導体、その製
   剤上許容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体から
   なる群より選らばれる化合物の薬学的に有効量を含むこ
   とを特徴とする、精神向性病を処置するための製薬学的
   組成物。 ａ　　Ｒ１が低級アルキルである、特許請求の範囲第７
   項記載の組成物。 ９、　　Ｒ１が低級アルキルであり、−Ａが−ＣＨ２−
   ＣＨ２−ＣＨ２−以外のものであり、ＱがＸが／Ｃ＝０
   である式（ａ）の基であるかまたはＲ９、ＲＩＯ及びＲ
   １１が水素である式（ｂ）の基であり、Ａｒがアミノフ
   ェニル以外のものであり　Ｒ２は水素または低級アルキ
   ルであり、ナしてＲ３が水素である４〒許ｈ′ｊ求の範
   囲第７項記載の組成物。 １０、不活性１■体並びに活性成分としての６−（２−
   〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル
   〕エチル〕−５，７−シメチルー５　Ｈ−チアゾロ（５
   ，２−ａ　）ピリミジン−５−オン及びその製剤上許容
   し得る酸付加塩からなる群より選らばれる化合物の薬学
   的に有効部を含むことを特徴とする特許請求の範囲第７
   項記載の精神向性病を処置するための製薬学的組成物。 １１、不活性担体並びに活性成分としての２−（２−（
   ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕
   エチル］　−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５ｆ（−
   チアゾロ［３，２−ａ　〕〕ピリミジンー５−オンびそ
   の製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選らばれる
   化合物の薬学的に有効量を含むことを特徴とする、精神
   向性病を処理するための特許請求の範囲第７項記載の製
   薬学的組成物。 １２、不活性担体並びに活性成分としての６−［２−（
   ４−（ＩＨ−インドルー３−イル）−１−ピペリジン］
   エチル］　−３，７−ジメチル−５Ｈ−チアゾロ（３，
   ２−ａ）ピリミジン−５−オン及びその製剤上許容し得
   る酸付加塩からなる群より選らばれる化合物の薬学的に
   有効量を含むことを！￥ｆ徴とする、精神向性病を処置
   するための特許請求の範囲第７項記載の製薬学的組成物
   。 １Ｈ式 式中　Ｒ１は水素、低級アルキル塘たはＡｒであり； ＝９− Ｒ２は水素、低級アルキル捷たはＡｒであり；Ｒ３は水
   ｆ寸たけ低級アルキルであり；Ａ　１１（は低級アルカ
   ンジイル基であり；Ａは式中のＳ−原子に結合した炭素
   原子をン汀する式−Ｃｆ（２−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２
   −ＣＨ２−１であり、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ６Ｆｉ、
   各々水素及び低級アルキルからなる群より独立に選らは
   れ、１だＲ４及びＲ６は随時低級アルキル基で置換され
   ていてもよい飽和もしくは不飽和の５−壕だはる一買の
   炭素環式＠を完成させること・もてきる； Ｑは式−Ｘ−Ａｒ（ａ）ｆ有する基、但しＸは１ ン−０、＞ＣＩ（−Ｏｆ（、’；ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ７、
   −１０− ＞ｃ＝Ｎ−ｏＨ及び；Ｃ＝Ｎ−ＮＨ，からなる群より選
   らばれる構成員であり　Ｒ７は水素または低級アルキル
   であり、そしてｑは２または３の整数である、及び式 を有する基、但しＲ８は水素寸たは低級アルキルであり
   、Ｒ９、ＲＩＧ及びＲｌｔは各々水素及びハロからなる
   群より独立に選らばれる、からなる群より選らばれる構
   成員であり；Ａｒはフェニルオたは置換されたフェニル
   であり、該置換されたフェニルはアミノ基及び７寸たは
   １．２もしくは３個のハロ原子をもっている、 を有１−る二項式ピリミジ／−５−オン誘導体、その製
   Δり上許容し得る酸付加塩及びその立体化学的異性体か
   らなる群より選らばれる化合物の薬学的に有効量を、温
   血ｊ４ｆ））物に投与することを特徴とする、精神向性
   病にかかった該動物を処置する方法。 １４、　　Ｒ１が低級アルキルである、ルー許請求の範
   囲＠１６項記載の方法。 １５、　　Ｒ１が低級アルキルであり、ＡがＣＲ２ＣＲ
   ２−ＣＲ２以外のものであり、ＱがＸが／Ｃ−０である
   式（ａ）の基であるが寸たはＲ９、ＲＩＯ及びＲｌｌが
   水素である式（ｂ）の基であり、Ａｒがアミノフェニル
   以外のものであり　Ｒ２が水素または低級アルキルであ
   り、そしてＲ３が水素である特許請求の範囲第１３項記
   載の方法。 １６、　６−［２−（４−（４−フルオロベンゾイル）
   −１−ピペリジニル〕エチル）　−５，７−シメチルー
   ５Ｈ−チプ□ヅロ［３，２−ａ　］］ピリミジンー５−
   オンびその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選
   らばれる化合物の薬学的に有効量を、温血動物に投与す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１３項記載の精神
   向性病にかかった該動物を処置する方法。 １７、　６−（２−［：４−（４−フルオロベンゾイル
   ）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−
   ７−メチル−５Ｈ−チアゾｏ［３，２−ａ］ピリミジン
   −５−オン及びその製剤上許容し得る酸付加−ｔｎから
   なる群より選らばれる化合物の薬学的に有効量子温血動
   物に投与することを特徴とする特許請求の範囲第１３項
   記載の精神向性病にかかった該動物を処置する方法。 ｌａ　　６．、−　［２＝（４−、（Ｉ　Ｈ−インドル
   ー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル］　−３，７
   −ジメチル−５Ｈ−チアゾロ（３，２−＝　：）ピリミ
   ジン−５−オン及びその製剤上許容し得る酸付加塩から
   なる群より選らばれる化合物の薬学的に有効量を温血動
   物に投与することを特徴とする特許謂　１３− 求の範囲第１３項記載の精神向性病にかがった該動物を
   処置する方法。 １９式 式中　Ｒ１は水素、低級アルキル寸たはＡｒであり； Ｒ２は水素、低級アルキル寸たはＡｒであり；Ｒ３け水
   素または低級アルキルであり；Ａｌｋ　　は低級アルカ
   ンジイル基であり；ＡＩ／ｉ、式中のＳ−原子に結合し
   た炭素原子を有ｔ−ル式−ＣＲ２−ＣＲ２−１−ＣＲ２
   −ＣＲ２−ＣＲ２−１であり、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ
   ６は各々水素及び低級アルキルからなる群より独立に選
   ら　１４− ばれ、捷たＲ４及びＲ５は随時低級アルキル基で置換さ
   れていてもよい飽和もしくは不飽和の５−または６−員
   の炭素環式ＪｆＡを完成させることもできる； Ｑは式−Ｘ−Ａｒ（ａ）を有する基但しＸはン＝０、）
   ；ＣＨ−ＯＨＸンＣＨ−０−Ｃ−Ｒ７、）＝Ｎ−ＯＨ及
   びンＣ＝Ｎ−Ｎｕ２からなる群より選らばれる構成員で
   あり　Ｒ７は水素または低級アルキルであり、そしてｑ
   は２または３の整数である、及び式 含有する基但しＲ８は水素または低級アルキル基であり
   　ｌＲ９、ＲＩＯ及びＲ１１は各々水素及びハロからな
   る群より独立に選らばれる、からなる群より選らばれる
   構成員であり；Ａｒはフェニルまた０ま置換されたフェ
   ニルであり、該置換されたフェニルはアミノ基及び／ま
   たは１．２もしくは３個のハロ原子をもっている、 を有−ｒる化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び
   その立体化学的異性体を製造する方法であって、 １）式 式中、Ｗは離脱する基であす、ＡＸＡｌｋ及びＲ１は上
   記の意味合Ｍする、 の反応性エステルケ、反応に不活性な溶媒中で、式 式中、ＱＸＲ２及びＲ３は上記の意味を有する、 の置［笑されたピペリジンと反応させるが；２）式 式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＬは離脱する基で
   ある、 の中間体を、反応に不活性な溶媒中で、それぞれ式 ％式％ 式中、Ａｌｋ、　Ｒ”、　Ｒ”、Ｉｔ３、Ｌ及びＱは−
   に記の意味を有する、 の環式化剤と反応させるか； り式 式中、ＡｌｋＸＲｌ、　Ｒ２、Ｒ３及びＱは　上１己の
   、ご・−味を有する、 の２−メルカプトピリミジノンを、反応に不活性な溶媒
   中で、式 式中、Ｗ＋は離脱する基であり、Ａ、　Ｒ’、Ｒ５及び
   Ｗは上記の意味をｌ；ｆｆする、 の試薬と反応きぜるか；或いは り式 ％式％ 式中、Ａ１１ｃ、　Ｌｓ、　Ｑ、　：Ｒ１、Ｒ２及びＲ
   ３は上記の意味を有する、 の試薬を、反応に不活性な溶媒中で式 式中、Ａ及びＷは上記の意味を有する、のイノチオシア
   ネートと反応させ；そしてＱが式（、）の基を吸わす場
   合、かくして得られた式式中、Ａ、　ＡｌｋＸＡｒＸＲ
   ’、Ｒ”及びＲ３は上記の意味を有する、 の化合物を、カルボニルのヒドロキシルへのＫｋ元媒体
   中で才たけカルボニルのメチレンへの還元媒質体で、式 式中、ＡＸＡｌｋＸＡｒＸＲ”ＸＲ２及びＲ３は上記の
   せ味を有する、 の化合物に随時転化せしめるか、あるいは式（■−ｄ）
   におけるカルボニル官能基を随時ケタール化せしめるか
   、あるいは式（１−ｅ）の化合物を低級アルカン酸、酸
   ハライドもしくは無水物と反応せしめることによって、
   式（１−ｃ）の化合物を式 式中、Ａ、　ＡｌｋＸＡｒ、　Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は上
   記の意味を有する、 の化合物に随時転化せしめ、そして Ｑが式（ｂ）の基である場合、かくして得られた式式中
   、ＡＸＡｌｋ、　Ｒ”、　Ｒ”、Ｒ”、Ｒ１１、Ｒ９Ｒ
   ＩＯ及びＲ１１は上記の意味を有する、の化合物を、該
   （Ｉ−ｂ）の化合物を酸化性媒体中で反応させ次いでか
   くして生じたアミド−２１一 式中、Ａ、　　Ａｌｋ、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９
   、ＲＩＧ及びＲ１１は上記の意味を有する、を加水分解
   することにより、式 式中、Ａ％　　Ａｌｋ）　Ｒ’ＸＲ”、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ
   ＩＧ及びＲ１１は上記の意味を有する、 の化合物に随時転化せしめ；そして 必要に応じて、式（１）の化合物を、適当な酸で処理す
   ることによって治療上活性な無毒性の酸付加塩に転化せ
   しめるかあるいは逆に酸付加塩をアルカニ２２− リによって遊離塩基に転化せしめ；そして／またはその
   立体化学的異性体を製造する、ことを特徴とする上記式
   （Ｉ）の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及びそ
   の立体化学的異性体の製造方法。 ２０．６−（２−クロロエテル）　−３，７−シメチル
   ー５■−チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オ
   ンを３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドールと反
   応させ、そして必要に応じてその製剤上許容し倚る酸付
   加塩を製造することを特徴とする、６−（ｚ−（４−（
   １ａ−インドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチ
   ル）　−３，７−シメチルー５Ｈ−チアゾロ［３，２−
   ａ　）ピリミジン−５−オン及びその製ｊ（す上許賓し
   得る酸付加塩からなる群より選らばれる化合物を特徴す
   る特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１．６−（２−クロロエチル）　−２，３−ジヒドロ
   −７−メチル−５Ｈ−チアゾｏ　（３，２−ａ　）ピリ
   ミジン−５−オンｆ　（４−フルオロフェニル）（４−
   ピペリジニル）メタノンと反応させそして必要に応じて
   その製剤上許容し得る酸付加塩を製造することを特徴と
   する、６−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
   １−ピペリジニル］エチル〕−２，３−ジヒドロ−７−
   メチル−５Ｈ−チアゾロ（４２−ａ：］］ピリミジンー
   ５−オンびその製剤上許容し得る酸性カロ塩からなるイ
   １１−より選らばれる化合物を製造する、ｌ特許請求の
   範囲第第１９項記載の方法。 ２２．６−（２−クロロエチル）　−ｓ、　ｙ−ジメチ
   ル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ　）ピリミジン−５−
   オンｆ　（４−フルオロフェニル）（４−ピペリジニル
   ）メタノンと反応させそして必要に応じてその製剤上許
   容し得る酸付加ｆＡを製造することを％徴とする、６−
   ［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
   ジニル〕エチル］　−３，ｙ−ジメチル−５Ｈ−チアゾ
   ロ［３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン及びその製剤
   上許容し得る酸付加塩からなる群より選らばれる化合物
   を特徴する特許請求の範囲第１９項記載の方法。