KR850000413B1

KR850000413B1 - 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850000413B1
Application number: KR1019840005210A
Authority: KR
Inventors: 이. 제이. 케니스 루우도; 씨. 마아텐스 죠오세퍼스
Original assignee: 쟈아센 파아마슈우티가 엔. 부이.; 폴 아드리이안 쟌 쟈아센.
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1984-08-27
Publication date: 1985-03-26
Also published as: JPS56150091A; KR850000412B1; JPH0215550B2; PL132428B1; PL131162B1; KR830005220A; ZA812085B; PL230364A1; PL233902A1; SU1093251A3

Abstract

내용 없음.

Description

3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

일본 공개공보 제76146-497호와 산교오 기술연구소의 연보 제29호 75-98(1977)에는 아미노기가 모르플리노-, 피페리디노-또는 피페라진 잔기의 일부일수도 있는 아미노 알킬치환체를 3-위치에 갖고 있는 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체가 많이 기재되어 있다. 이들 화합물은 심장혈관제로 유용하고 또 중추신경계에 작용하는 것으로 알려져 있다.

본 발명 화합물들은 피페리딘 고리상에 특정 치환체가 존재하며 또 이들의 약리작용이 상이한 점에서 선행기술 화합물과 구분된다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-(1-피페리디닐)알킬]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-유도체의 신규화합물과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서, R¹과 R²는 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로 부터 각각 독자적으로 선택된 것이고 ; R³는 수소, 저급알킬 및 아릴로 구성된 군으로 부터 선택된 것이며 ; Alk는 저급 알킬렌라디칼이고 ; R은 피페리딘 고리의 2-, 3-또는 4-위치에 결합되는 수소, 저급알킬, 히드록시, 저급알킬옥시 및 히드록시메틸로 구성된 군으로 부터 선택된 것이며 ; Q는 -X-Ar 또는

로서, 이때 X는

C=O,

CHOH,

CH₂,

C(O-저급알킬)₂,

,

C=NOH와

C=N-NH₂로 구성된 군으로 부터 선택한 것으로, R_a는 수소 또는 저급알킬이고, 또 q는 정수 2 또는 3이며 ; 또 Ar은 아릴이고, R⁴및 R⁵는 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 하이드록시로 구성된 군으로 부터 선택된 것으로 ; 앞의 정의에서 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 및 피리디닐로 구성된 군으로 부터 선택된 것이고, 이때 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 히드록시로 구성된 군으로 부터 각각 독자적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 갖는다.

앞의 정의에서 사용된 것과 같은 용어 "할로"는 플루오로클로로, 브로모와 요오드를 의미하고 ; "저급알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 라디칼을 의미하며 ; 또 "Alk"의 정의에서 사용된 것과 같은 "저급알킬렌"은 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 알킬렌 사슬로 구성된다.

일반식 (Ⅰ) 범위안에서 바람직한 화합물은 R이 수소인 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 R이 수소이고 X가

C=O,

C(O-저급알킬)₂또는

인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 R이 수소이고, X가 C=O이며 Alk가 1,2-에탄다이일라디칼인 것이다.

가장 바람직한 화합물 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 염기특성을 갖고 있으며, 따라서 적당한 산 예를들면, 염산, 브롬산등의 할로겐산과 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리하여 치료활성의 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염형태는 알칼리로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 Ann. Rep. Sankyo Res. Leb. 29, 75-98(1977)에 기술된 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제조하기 위한 공지된 고리화 반응에 따라 제조할 수 있다.

예를들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은, J. Heterocyclic Chem. 16, 137-144(1979)에 기술된 깃같은 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조를 위한 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 적당한 고리화제를 사용해서 적당히 치환된 2-아미노 피리딘(Ⅳ)을 고리화시켜 제조할 수 있다.

반응물(Ⅳ)과 (Ⅴ)의 R¹, R², R³, Alk, R 및 Q는 앞서 기술한 바와 같고, L은 저급알킬옥시, 히드록시, 할부, 아미노, 모노 및 디(저급알킬)아미노 등과 같은 적당한 이탈기를 나타낸다.

상기 고리화 반응은 필요한 경우 헥산, 시클로헥산, 벤젠 등과 같은 지방족-, 치환족- 또는 방향족 탄화수소 ; 피리딘 ; N,N-디메틸포름아마이드 및 그 유사 아마이드와 같은 적당한 반응-불활성 용매중에서, 반응물들을 함께 교반함으로써 진행된다. 승온은 반응속도를 촉진시키는데 적합하다. 때로는 반응혼합물의 환류온도에서 반응을 진행시키는 것이 바람직할 수도 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 P가 상응하는 Ar-X-라디칼의 전구체를 나타내는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 사용하고, P-라디칼을 공지된 방법에 따라 필요로 하는 Ar-X-라디칼로 전환시켜 제조할 수도 있다.

예를들면, Ar-X-가 임의로 치환된 2-아미노벤조일 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-a)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 3-인돌릴 유도체(Ⅶ)의 이중결합의 산화성 분열과, 이렇게 하여 형성된 포름아마이드(Ⅷ)의 잇따른 가수분해에 의해 제조될 수 있다.

상기 산화성 분열은 예를들면 오스미움 테트라옥사이드의 촉매량 존재하의 1,4-디옥산등과 같은 적당한 용매중에서 나트륨 퍼아이오데이트와 같은 적당한 산화제와 화합물(Ⅶ)의 반응에 의해 실행될 수 있다.

이 산화는 아세트산 중의 화합물(Ⅶ)을 용해시킨 용액을 통해 오존화된 산소를 발포시키고 또 중간에 생성된 오조니드를 물로 분해시킴으로써 역시 잘 진행시킬 수 있다. 이렇게하여 얻어진 (포름일아미노) 페닐카르보닐 중간 생성물(Ⅷ)은 산성매질중에서 가수분해에 의해 화합물(Ⅰ-a)로 전환된다.

다음 반응공정도에서, R¹, R², R³, Alk 및 R는 앞서 정의한 바와같고, 또 R⁴및 R⁵는 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 히드록시로 구성된 군으로 부터 각각 독자적으로 선택된 것 들이다.

X가 CHOH-라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (I-b)은 일반적으로 상응하는 아로일 화합물(I-c)를 공지된 방법에 따라 나트륨보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드 등과 같은 적당한 환원제로 카르보닐 기를 환원시킴으로서 제조될 수 있다.

예를들어, 나트륨 보로하이드리드를 환원제로 사용할 경우, 반응은 알칼리 수성매질중에서 필요한 경우 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산등과 같은 치환족 에테르 ; 또는 메탄올, 프로판올등과 같은 저급알칸올 ; 등속의 물과 혼화되기 쉬운 유기용매와 혼합한 알카리 수성매질중에서 편리하게 진행될 수 있다.

X가 라디칼

CH-O-O(O)-R_a를 나타내고, 이중 는 앞서 정의한 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물, (I-d)은 공지된 방법에 따라 상응하는 알코올(I-b)를 적당한 아실화제로 아실화 반응시켜 제조될 수 있다.

이러한 목적으로 사용되는 적당한 아실화제의 예로는 저급 알칸산과 할로겐화물과 이들의 무수물을 포함한다.

X가 메틸렌라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-e)는 아연아말감과 염산을 사용하는 클레멘센 환원이나 또는 1,2-에탄디올등과 같은 고비점 극성용매중에서 히드라진과 알칼리를 사용하는 볼프-키스너 환원에 의해 카르보닐기를 메틸렌 기로 환원시킴으로서 상응하는 카르보닐 유도체(Ⅰ-c)로 부터 제조할 수 있다.

X가

C(O-저급알킬)₂또는

이고, 이중 q가 앞서 기술한 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 공지된 방법에 따라 상응하는 카르보닐 화합물을 케탈화 반응시킴으로써 상응하는 카르보닐화합물로 부터 제조될 수 있다. 예를들면, 고리형 저급알킬렌케탈은 Synthesis, 1974, (1) 23-26에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

X가 일반식

C=NOH의 라디칼 또는 일반식

C=N-NH₂의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 옥심 및 히드라존 제조방법에 따라 상응하는 카르보닐 화합물을 각각 염산 히드록실아민 또는 염산히드라진과 반응시킴으로써 상응하는 카르보닐 화합물로 부터 쉽게 제조될 수 있다.

R가 피레리딘 고리 4-위치의 히드록시메틸라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-f)는 R가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-g)와 포름알데하이드 또는 이의 중합체인 파라포름알데하이드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

히드록시메틸화 반응은 피리딘, 메탈올 등과 같은 적당한 극성용매중에서 바람직하게는 적당한 염기의 존재하에서 출발화합물(Ⅰ-g)을 교반하고 필요한 경우에는 가열함으로써 바람직하게 진행된다. 적당한 염기는 예를들면 N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미니움 수산화물과 같은 메탄아미니움 수산화물이다.

일반식(Ⅴ)의 중간물질은 일반적으로 공지된 알킬화 방법에 따라 적당한 케토-에스테르 또는 케토-아미드(XVⅢ)를 적당히 치환된 피페리딘(XIX)과 반응시켜 제조할 수 있다. 피페리딘(XIX)은 적당히 치환된 피페리딘(XX)을 W'가 W와 같은 뜻을 가지고 W'가 W보다 더 우수한 이탈능력을 가지고 있는, 적당한 시약(XXI)으로 반응수켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유용한 약리적 특성을 가지고 있다. 이들 화합물은 매우 효능있는 세로토닌 길항물질이고, 또 그같은 연유로해서 이들 화합물은 세로토닌 방출이 탁월하게 중요한 많은 질병의 치료에 사용될 수 있다.

세로토닌 길항물질로서의 표제화합물의 효능은 세로토닌의 영향에 대한 화합물(Ⅰ)의 길항 활성도가 시험된 다음 실험에 의해 얻어진 결과로서 명백히 증명된다.

[실험 1 : 쥐의 꼬리동맥의 세로토닌 영향에 대한 길항 활성도]

금식시킨 수컷 쥐(210-235g)의 꼬리동맥을 실험에 사용한다. 각각의 동맥으로 부터 길이 5~6cm, 폭 2mm의 두개의 나선형의 긴조각을 얻어내고, 산화된 크랩스 헨셀레이트 용액을 체온 100ml 기관욕조에 수직으로 넣는다.

각각 10분 간격으로 2분동안 기관욕조에 세로토닌의 1회 투여량(40ng/ml)을 첨가함으로써 동맥조각의 잠김 수축을 일으킨다. 수축 폭을 약품첨가전과 첨가 5분후에 측정한다.

세척한 후, 수축이 회복되고 정상상태로 되는지 여부를 보기 위해 동근균(動筋群)을 다시 세번 첨가한다. 표 1과 2의 첫째칼람은 상기 실험에서의 몇가지 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 ED₅₀-값(ng/ml)을 보여준다. 이와 관련하여 ED₅₀-값은 수축폭을 적어도 정상값의 50%로 감소시키는 관련된 약품의 최저농도이다.

[실험 2 : 위 병병시험 효과]

a. 화합물 48/80에 의해 유발된 병변

화합물 48/80 (4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합으로 얻어진 소중합체의 혼합물)은 내연성 축적물로 부터 히스타민과 세로토닌 같은 혈관활성아민을 방출하는 효능있는 방출제이다.

화합물 48/80이 주사된 쥐는 다른 혈관상에서 혈류의 일관성 있는 변화를 나타내며 ; 이 화합물이 주사된 뒤 5분 이내에 귀와 사지의 청색증이 현저해지고 ; 이 쥐는 쇼크로 인해 30분 안에 죽는다. 죽음이 뒤따르는 이 쇼크는 이 쥐를 제1급 H1길항물질로 사전처리 함으로써 피할 수 있다.

그러나, 화합물 48/80으로 처리되고 또 H1길항물질로서 쇼크로 부터 보호된 쥐는 강력한 위선활성의 모든 증세를 나타내도록 위분비물에 대한 자극적 영향을 억제하지 않았고 ; 간단한 검시를 하므로써 분해된 선의 대응하는 부분인 점막의 전반에 걸쳐 있는 울퉁불퉁하고 밝은 적색의 반점과 비정상적인 내용물을 함유하는 팽창된 위를 볼 수 있었다. 메티세르지드, 시프로헵라다인, 시난세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조티펜과 메테르골린 등과 같은 수많은 공지된 세로토닌 길항물질들은 위의 선부분의 병변과 비정상적인 위 확장뿐만 아니라 귀와 사지의 청색증을 완전히 막아준다.

b. 방법

위스터 근친교배종이고 무게가 220-250g인 수컷 쥐들을 하룻밤 동안 금식시킨다. 물은 얼마든지 먹어도 된다. 실험화합물은 수성매질의 현탁액 또는 용액으로 경구 복용시킨다. 이 실험화합물은 대조시험 쥐와 공시험 쥐에 복용시킨다. 1시간후, 모든 쥐들에게 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라닐-메틸]-1-메틸-1H-벤지미드아졸-2-메탄올을 2.5mg/kg의 투여량으로 피하주사한다.

실험화합물을 경구투여한 2시간 후 화합물 48/80(0.25mg/ml의 농도로 세로이 물에 용해시킨)을 공시험 쥐를 제의한 모든 쥐에게 정맥 주사한다(투여량 : 1mg/kg) 화합물 48/80을 정맥 주사한 4시간후 쥐들을 죽여서 위를 꺼내고 이어서 이 위의 확장과 내용물(피, 분비액, 음식물)에 관한 검사를 하고 완전히 행구어 낸다. 육안으로 보이는 병변을 0부터 +++까지 점수를 매기는데 0는 육안으로 병변을 전혀 볼수없는 경우이고, 가장 높은 점수는 선부분의 반이상을 불그스레하고 거친 반점들이 덮고 있는 경우에 해당한다.

표 1과 2의 두번째 칼람은 위의 선부분에서의 병변뿐만 아니라 위의 확장이 실험한 쥐의 50%에서 (ED₅₀-값) 완전히 존재하지 않는 몇가지 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량(mg/kg 몸무게)을 보여준다.

표 1과 2의 기록된 화합물들은 본 발명을 이에 제한하기 위한 목적으로 기록된 것이 아니고, 단지 일반식(Ⅰ)의 범위내의 모든 화합물들의 유용한 약리활성을 예시하기 위한 것이다.

[표 1]

[표 2]

일반식(Ⅰ)의 화합물은 과도한 세로토닌 방출로 유발되는 병변을 완전히 막아주며, 또 이들화합물은 또한 정맥뿐만 아니라, 동맥, 혈관 및 기관지 조직의 세로토닌에 의해 유발되는 수축을 막아준다. 따라서 결과적으로 본 발명의 화합물은 위장궤양, 기관지경련, 치질, 정맥류 등과 같이 모두 충혈에 의해 유발되는 질병들의 치료에 사용될 수 있다.

유용한 항충혈성의 관점에서 볼때, 목적 화합물은 투여목적에 따라 각종 약제의 형태로 제제될 수 있다.

본 발명의 약제조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로서 염기 또는 산부가염의 형태인 효과적인 항충혈량의 특정화합물을 약제로 사용 가능한 담체와 밀접되게 혼화하여 혼합물로 만들 수 있다.

이때 담체는 투약을 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 여러가지 광범위한 형태로 취할 수 있다. 이들 약제조성물은 필요에 따라 경구투여, 직장투여 또는 비경구 주사제로 필요에 따라 적당한 단위투여 행태로 조제할 수 있다.

예를들면, 경구투여 형태로 조성물을 제조하는 데는 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체제제의 경우는 예를들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 ; 또는 분말, 알약, 캡슈울 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올리인, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체등의 통상적인 약제매질은 어느 것이나 사용될 수 있다.

투여가 용이하기 때문에 정제와 캡슈울이 가장 편리한 경구투여 단위형태가 되며, 이 경우에는 고체의 약제용 담체를 필히 사용하게 된다. 비경구용 조성물에 있어서는 담체가 예를 들어 용해를 용이하게 하기 위해 다른 성분을 함유하는 경우라 할지라도 통상 대부분이 멸균수로 구성된다. 주사제 용액은 담체로서 생리 식염수, 글루코스용액 또는 이들의 혼합용액을 사용해서 제조한다.

주사용 현탁액 또한 적당한 액체담체, 현탁액 등을 사용해서 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 산부가염은 상응하는 염기형태에 비하여 수용해도가 증가되기 때문에 수성조성물의 제조에 더욱 적당한 것을 알 수 있다.

투여를 용이하게 하고 또 일정한 투여량 유지를 위해서는 전술한 바와 같은 투여단위 형태로 약제조성물로 조제하는 것이 특히 유리하다.

본 명세서와 특허청구범위에서 사용한 바와같은 투여단위 형태는 단위투여량으로 적당한 물리적구분 단위를 의미하는 바 이때, 각 단위는 필요한 약제 담체와 혼합해서 요구되는 치료효과를 낼 수 있도록 미리 계산된 활성성분량을 함유하게 된다.

이같은 투여단위 형태의 예로는 정제(칼자국을 내거나 피복한 정제를 포함한다), 캡슈울, 알약, 분말포장웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 차숟가락 하나의 분량, 테이블 숟가락 하나의 분량 등과 이들의 배수량을 들수 있다. 투약되는 활성성분은 양은 질병의 성질 및 심한 정도와 같은 특유의 상황에 따라 다소 넓은 범위 내에서 변화할 수 있지만, 체중 kg당 활성성분 약 0.005-약 1mg의 투여단위, 또 특히 체중 1kg당 유효성분 약 0.01-0.5mg의 투여량을 한번 또는 여러번 반복함으로서 대체로 충분하다.

다음 제제들은, 본 발명에 따른 전형적인 항충혈 약제조성물을 동물 및 인간환자들에게 계통적인 복용을 시키기에 적당한 투여단위 형태로 예시한 것이다.

이들 예는 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

경구 점적제

다음의 제제는 ml당 활성 성분으로서 10mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 함유한 경구점적용액 50ℓ을 제공한다.

활성성분 500g 코코아 향료 2.5ℓ

2-히드록시프로판산 0.5ℓ 정제수 2.5ℓ

나트륨사카린 1,750g 폴리에틸렌글리콜잔여량 50ℓ

활성성분을 60-80℃에서 2-히드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30-40℃까지 냉각시키고 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가시킨후 혼합물을 잘교반한다.

이어 2.5ℓ의 정제수에 용해시킨 나트륨사카린 용액을 첨가하고 교반하고 동안 코코아 향료와 폴리에틸렌글리콜 잔여량을 첨가한다.

수득 용액을 적당한 용기에 담는다.

경구용액

다음 제제는 차숟가락(5ml)당 활성성분으로서 3--[2-4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 20mg을 함유하는 경구용액 20ℓ을 제공한다.

활성성분 20g 메틸 4-히드록시벤조에이트 9g

2,3-디히드록시부탄디산 10g 프로필 4-히드록시벤조에이트 1g

나트륨사카린 40g 나무딸기 주정제 2ml

1,2,3-프로판트리올 12ℓ 구즈베리 주정제 2ml

소르비톨 70%용액 3ℓ 정제수 잔여량으로 20ℓ

메틸 및 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 끓는 정제수에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 2,3-디히드록시부탄디산을 용해시킨 후 활성성분을 용해시킨다.

후자의 용액을 전자용액의 잔유부분과 혼합시키고 또 여기에 1,2,3-프로판트리올과 소르비톨 용액을 첨가한다. 나트륨사카린 0.5ℓ의 물에 용해하고 또 나무딸기와 구즈베리 주정제를 첨가한다.

후자의 용액을 전자의 용액과 혼합하고 잔여량을 물로가해서 20ℓ로 만들고 수득용액을 적당한 용기에 담는다.

캡슈울

다음의 제제는 활성성분으로서 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2,4-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 20mg을 각각 함유하는 1,000개의 캡슈울을 제공한다.

활성성분 20g 젖당 56g

라우릴황산나트륨 6g 콜로이드성 이산화규소 0.8g

전분 56g 마그네슘스테아레이트 1.2g

조성물은 상기 성분들을 격렬하게 교반하여 제조한다. 수득혼합물을 적당한 경질 젤라틴 캡슈울에 담는다.

필름피복정

활성성분으로서 10mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 각각 함유하는 10,000개의 압축 정제들은 다음 제제로 부터 제조한다 :

정제 코-아 : 피막 :

활성성분 100g 메틸셀루로오스(메토셀 60 HG) 10g

젖당 570g 에틸셀루로오스(에토셀 22 cps) 5g

전분 200g 1,2,3-프로판트리올 2.5ml

폴리비닐피롤리돈(콜리돈 K 90) 10g 폴리에틸렌글리콜 6000 10g

미세결정섬유소(아비셀) 100g 농축색소현탁액(오파스프레이 K-1-2109) 30ml

도데실황산나트륨 5g 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 5g

수소첨가식물성기름(스테로텍스)15g 마그네슘옥타데카노에이트 2.5g

정제 코-아의 제조

유효성분, 젖당과 전분의 혼합물을 잘 섞은 후에 약 200의 물에 도데실황산나트륨과 폴리비닐피롤리돈을 용해시킨 용액으로 축축하게 한다. 이 젖은 분말혼합물을 채로 거르고, 건조시킨후 다시 거른다.

이어 여기에 미세결정셀루로스와 수소첨가 식물성기름을 첨가한다. 이 전체를 잘 혼합하고 압축시켜 정제로 만든다.

피막

75ml의 변성 에탄올에 메틸셀루로오스를 넣은 용액에 150ml의 디클로로메탄에 에틸셀루로오스를 넣은 용액을 첨가한다. 이어 여기에 75ml의 디클로로메탄과 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다.

폴를에틸렌글리콜을 녹여서 75ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가하고 또 이어 마그네슘옥타메카노에이트, 폴리비닐피롤리돈과 농축색소 현탁액을 첨가한 후 균질화 한다.

정제 코-아는 코팅장치에서 이같이 수득된 피막을 입힌다.

주사용액

다음 제제는 1ml당 활성성분으로서 4mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-]피리미딘-4-온을 함유한 주사용액 1ℓ을 제공한다.

활성성분 4g 메틸 4-히드록시벤조에이트 1.8g

락트산 4g 프로필 4-히드록시벤조에이트 0.2g

프로필렌글리콜 0.05g 정제수를 가해 1ℓ로 만듬.

메틸 및 프로필 4-히드록시벤조에이트를 주사용 비등수 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각한 후 교반하면서 락트산, 프로필렌글리콜 및 활성성분을 첨가한다.

이 용액을 실온까지 냉각한 후 주사용 비등수를 보충하여 1ℓ가 되게한다. 이 용액을 여과하여 멸균시키고 (U.S.P. XⅦ p. 811) 또 살균용기에 담는다.

좌약

다음 제제로 부터 활성성분으로서 20mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 각각 함유하는 100개의 좌약이 제조된다.

활성성분 3g 폴리에틸렌글리콜 400 25ml

2,3-디히드록시부탄디산 3g 계면활성제(스판) 12g

트리글리셀리드(위텝솔 555)를 가해 300g로 만듬. 폴리에틸렌글리콜 400에 2,3-디히드록시부탄디산을 넣은 용액에 활성성분을 용해시킨다. 계면활성제와 트리글리셀리드를 함께 용해시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 섞는다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37-38℃에서 주형에 부어 넣어 좌약의 모양을 만든다.

목적화합물의 항충혈 작용의 관점에서 볼때, 본 발명이 약제로 사용 가능한 담체와의 혼합물로 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제허용산부가염의 효과적인 항충혈 용량의 계통적 복용으로써 온혈동물의 충혈성 질병의 치료방법을 제공한다는 것이 명백하다.

다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니고 명확하게 설명하려는 것이다.

본문에 기술한 부는 별도 설명이 없는 한 중량을 기준한 것이며 또 온도는 섭씨온도이다.

[A. 중간물질의 제조]

[실시예 1]

80부 나트륨메톡사이드와 160부 메탄올의 교반혼합물에 50부의 2-티오펜아세토니트릴을 연속적으로 첨가한 후, 이어 66부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘온을 적가한다. 적가 종료후, 전체용액을 환류온도까지 가열하고 또 환류온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다.

반응 혼합물을 냉각하고 또 증발시킨다. 잔유물을 분자증류 장치에서 증류시켜 잔유물로서 70부의 α-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-2-티오펜아세토니트릴을 생성한다.

이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조할 수 있다.

4-메틸-α-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]벤젠아세토니트릴 ; 융점 193.4℃

[실시예 2]

800부의 메탄올에 70부의 α-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-2-티오펜아세토니트릴을 넣은 혼합물을 상압, 실온에서 10부의 10% 목탄부착팔라듐 촉매로 수소화시 반응시킨다. 계산된 양의 수소를 취한후 촉매를 걸러내고 또 여과액을 증발시켜 잔유물로서 70부의 1-(페닐메틸)-α-(2-티에닐)-4-피페리딘아세토니트릴을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 다음 화합물이 제조된다 : 잔유물로서 dl-α-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아세토니릴.

[실시예 3]

1840부의 4-메틸-2-펜탄온에 74부의 dl-α-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아세토니트릴, 95.4부의 탄산칼륨과 약간의 요오드화칼륨과 약간의 요오드화칼륨 결정을 넣은 혼합물에 39.21부의(클로로메틸)벤젠을 조금씩 첨가한다. 첨가 종료후, 전체 용액을 24시간 동안 교반 환류한다. 반응혼합물을 냉각시키고 또 400부의 물을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 탄산칼륨상에서 건조한후 여과, 증발시킨다. 유상잔유물을 1,1'-옥시비스에탄에 용해시키고 또 기체 염화수소를 이 용액에 유입시킨다.

침전된 염화수소염을 여과, 건조시켜 68부의 dl-α-(4-메틸페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페레딘아세토니트릴 모노히드로클로라이드(융점 : 212-213℃)를 수득한다.

[실시예 4]

100부의 디메틸술폭시드에 29.6부의 1-(페닐메틸)-α-(2-티에닐)-4-페리딘아세토니트릴을 넣고 교반한 혼합물에 4부의 60% 수소화나트륨 분산액을 소량씩 첨가한다. 첨가종료후 하룻밤 동안 교반을 계속하고, 또 반응혼합물을 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하고 또 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과하고 또 증발시킬다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 10부(35%)의 [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] (2-티에닐)-메탄온(융점 : 100.5℃)을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 (4-메틸페닐) [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 메탄온(융점 : 83.9℃)을 또한 제조한다.

[실시예 5]

5부의 마그네슘에 2.18부이 1,2-디브로모에탄과 소량의 요오드를 첨가하여 반응을 개시시킨다. 혼합물을 70℃로 가열하면서 180부의 테트라히드로푸란에 28부의 4-클로로-1-메틸피페리딘을 넣은 용액을 적가한다.

냉각시킬 후, 90부의 테트라히드로푸란에 14부의 3-메틸벤조니트릴을 넣은 용액을 적가한다.

적가종료후, 교반을 환류온도에서 1시간동안 계속하고, 또 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 75부의 염화암모늄을 넣은 용액에 붓는다. 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과 증발시켜 유상 잔유물로서 35부의 (3-메틸페닐) (1-메틸-4-피페리디닐) 메탄온을 수득한다.

[실시예 6]

140부의 1,1'-옥시비스에탄에 50부의 1-브로모-2-메틸벤젠을 넣은 용액을 7부의 마그네슘에 적가해서 혼합물을 환류시킨다. 전체용액을 15분 동안 환류온도에서 교반한다. 그리나드 복합체를 10℃까지 냉각시키고 또 70부의 1,1'-옥시비스에탄에 30부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르보니트릴을 넣은 용액을 적가한다.

적가종료후, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 400부의 물에 40부의 염화암모늄을 넣은 용액으로 분해한다. 유기상을 분리, 건조, 여과하고 증발시켜 유상 잔유물로서 31부의 (2-메틸페닐) [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 메탄온을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 유상 잔유물로서 (4-플루오로페닐) [4-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 메탄온을 제조된다.

[실시예 7]

68부의 테트라히드로푸란에 넣은 13.5부의 4-클로로-1-메틸피페리딘과 2.4부의 마그네슘을 출발물질로 하여 미리 제조한 교반 냉각(10-15℃) 그리그나드 복합체에 22부 테트라히드로푸란에 10부의 4-브로모벤조니트릴을 넣은 용액을 적가한다.

적가종료후 환류온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 250부물에 50부의 염화암모늄을 넣은 혼합물에 부어넣어 분해시킨다.

생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 : 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다.

이 정제 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시켜 잔유물로서 10부의 (4-브로모페닐)-(1-메틸-4-피페리디닐)메탄온을 수득한다.

[실시예 8]

12부의 에틸카본클로리데이트, 31부의 (2-메틸페닐) [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 메탄온과 270부의 디메틸벤젠의 혼합물을 4시간 동안 교반 화류한다.

이 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 묽은 염산용액으로 세척한다. 유기상을 분리, 건조, 여과하고 또 증발시켜 유상 잔유물로서 20부의 에틸 4-(2-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.

[실시예 9]

실시예 8에 기술된 방법을 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 제조할 수 있다 : 잔유물로서 에틸 4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페리딘 카르복실레이트 ; 잔유물로서 에틸 4-(4-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트; 와 잔유물로서 에틸 4-(4-플루오로벤조일)-4-메틸-1-피페리딘카르복실레이트.

[실시예 10]

20℃의 35부의 (3-메틸페닐) (1-메틸-4-피페리딘닐) 메탄온, 1부의 탄산나트륨과 225부의 디메틸벤젠의 교반 혼합물에 22부의 에틸카본클로리데이트를 적가한다. 적가종료후, 환류온도에서 6시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 증발시켜 유상 잔유물로서 12부의 에틸 4- (3-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 이와 유사한 방법으로 또한 잔유물로서 에틸 4-(4-브로모벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트 제조한다.

[실시예 11]

103부의 에틸 4-(4-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트와 900부 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류한다.

이 반응혼합물을 교반하고 또 얼음-욕조에서 냉각시킨다. 침전 생성물을 여과하고 물로 세척한후 2-프로판온에서 교반하여 91부(86%)의 (4-메틸페닐) (4-피페리디닐) 메탄온 히드로브로미드 (융점 : +300℃)를 수득한다.

[실시예 12]

실시예 11에서 기술된 가수분해 방법과 같은 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.

(3-메틸페닐) (4-피페리디닐) 메탄온히드로브로미드 ; (4-브로모페닐) (4-피페리디닐) 메탄온히드로브로미드 ; (2-메틸페닐) (4-피페리디닐) 메탄온히드로브로미드 ; (4-피페리디닐) (2-티에닐) 메탄온히드로브로미드 ;와 (4-플루오로페닐) (4-메틸-4-피페리디닐) 메탄온 히트로브로미드.

[실시예 13]

180부 메틸벤젠에 4부의 60% 수소화나트륨 분산액을 넣은 교반 혼합물에 12부의 에틸 3-옥소부탄오에이트를 실온에서 적가한다. 이어 여기서 1부의 N,N,N-트리데실메탄암모니움 클로라이드를 첨가하고, 또 전체용액을 40℃로 데운다.

이 온도에서, 45부 메틸벤젠에 25부의 [1-(3-클로로프로필)-4-피페리디닐] (4-플로오로페닐) 메탄온을 넣은 용액을 천천히 첨가한다.

이 전체용액을 환류온도로 가열하고, 또 이 용도에서 하룻밤 동안 계속해서 교반한다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고 또 히플로로 여과한다. 여과액을 증발시켜서 잔유물로서 24부의 에틸 α-아세틸-4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘펜탄오에이트를 수득한다.

[B. 최종화합물의 제조]

[실시예 14]

3.8부의 3-(2-클로로에틸)-2,8-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 3부의 3-(4-피페리디닐)-1H-인돌, 10부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 240부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 20시각 동안 교반 환류한다. 반응혼합물을 히플로에 의해 뜨거운 상태로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.

잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 ; 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 정제 분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올, 2,2'-옥시비스프로판과 4-메틸-2-펜타논의 혼합물중에서 결정화하여 4.7부의 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,8-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(융점 : 235°9℃)을 수득한다.

[실시예 15]

실시예 14에 기술된 방법에 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질을 사용하여, 또한 다음화합물을 제조 할 수 있다. 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,7-디메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 ; 융점 203.7℃ ; 7-클로로-3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐[에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2 -a]피리미딘-4-온 ; 융점 240.9℃ ; 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,6,8-메틸-4H-피리도[1, 2-]피리미딘-4-온 ; 융점 223.4℃ ; 와 7-브로모-3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2 -a]피리미딘-4-은 ; 융점 224.8℃

[실시예 16]

4.8부의 3-(2-클로로메틸)-2,6-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 4부의 3-(4-피페리디닐)-1H-인돌, 8.5부의 탄산나트륨과 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분 분리기를 사용하여 하룻밤 동안 교반하고 환류한다.

이 반응혼합물을 냉각하고, 또 물을 첨가한 후 침전생성물을 여과해낸다. 이것을 트리클로로메탄올 혼합물(부피비 ; 90 : 10)에 용해시킨다.

용액을 실리카겔로 여과하고, 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올중에서 결정화하여 2.5부(31%)의 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,6-디메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온(융점 ; 224.9℃)을 수득한다.

[실시예 17]

실시예 16에서 기술된 방법에 따르고 또 동일당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음화합물을 제조할 수 있다.

3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 ; 융점 209.2℃

[실시예 18]

7.9부의 3-[2-[4-(4-플로오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2 -a]피리미딘-4-온, 3부의 파라포름알데히드, 2부의 40% N,N,N- 트리메틸벤젤메탄아미늄 히드록시드-메탄올 용액과 100부의 피리딘의 혼합물 60-70℃에서 이틀 이상 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 수중에서 교반한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물(부피비 ; 95 : 5)을 사용하는 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다.

정제 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올중에서 염산염으로 전환시킨다.

염을 걸러내고 에탄올중에서 결정화하여 1.7부(16.5%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-4-(히드록시메틸)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 디히드로클로라이드·1수화물(융점 : 215.5℃)을 수득한다.

[실시예 19]

64부의 2-프로판올에 2부의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 염화수소로 포화된 2-프로판올로 산성화한다. 생성된 염산염이 결정화 하도록 방치한다.

이것을 여과한후 건조시켜 2부(85.5%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 디히드로클로라이드(융점 : +300℃)를 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 : 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 설페이트(1 : 2) ; 융점 254.7℃ ; 과 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 포스페이트(1 : 2) ; 융점 243.8℃

[실시예 20]

32부의 2-프로판올에 2부의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 넣어 교반한 용액에 16부 2-프로판올에 0.59부의 (Z)-2-부텐다이오산을 넣은 용액을 첨가한다. 생성물이 결정화 되도록 방치한다. 이것을 여과하고 또 건조하여 2.1부(82%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (Z)-2-부텐다이오에이트 (1 : 1) (융점 : 180.2℃)를 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 (+)-3-[2-[4-(4-루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 [R-(R^*,R^*)]-2,3-디히드록시부탄다이오에이트(1 : 1) (융점 : 155.3℃)를 제조할 수 있다.

[실시예 21]

24부의 에틸 α-아세틸-4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘펜탄오에이트, 30부의 2-피리딘아민과 6부의 폴리인산의 혼합물을 교반하고 또 160℃로 가열한다 : 격렬한 반응이 일어난다(온도가 210℃까지 상승한다). 이 반응혼합물을 2N의 수산화나트륨 용액중에 하룻밤 방치한다. 교반하면서 트리클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시킨다. 유상 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화된 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 : 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다.

정제 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다.

잔유물을 2-프로판온과 2-프로판올중에서 일산염으로 전환시킨다.

염을 여과한후 아세토니트릴 중에서 결정화하여 4.2부의 3-[3-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]프로필]-2-메틸피리도[1,2-a]피리미딘-4(3H)-온 디히드로클로라이드·1수화물(융점 : 217.8℃)을 수득한다.

Claims

다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 고리화반응 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 3-[(1-피페리디닐)알킬]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체와 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기에서, R¹및 R²는 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로 또는 트리플루오로메틸로 부터 각각 독립적으로 선정된 것으로 ; R³서 수소, 저급알킬 또는 아릴로부터 선정된 것이고 ; Alk는 저급알킬렌 라디칼 ; R는 피페리딘 고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 결합되는 수소, 저급알킬, 하이드록시, 저급알킬옥시 또는 하이드록시메틸 ; L은 저급알킬옥시, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노-또는 디-(저급알킬) 아미노와 같은 적합한 이탈기 ; Q는 -X-Ar 라디칼 또는
로서 이때 X는
C=O,

C(O-저급알킬)₂,

C=NOH, 또는 C=N-NH₂로 부터 선정되며, Ra는 수소 또는 저급알킬, 또 q는 2 또는 3의 정수이며 ; Ar은 아릴 ; 또 R⁴및 R⁵는 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니드로, 아미노 또는 하이드록시로 부터 각각 독립하여 선정된 것으로서 앞의 정의에서 아릴은 페닐, 치환된 페닐,티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐로 부터 선정된 것으로 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 하이드록시로 부터 각각 독립적으로 선정된 1개 내지 3개의 치환기를 갖는다.