KR850000412B1

KR850000412B1 - 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850000412B1
Application number: KR1019810001233A
Authority: KR
Inventors: 이. 제이. 케니스 루우도; 씨. 마아텐스 죠오세퍼스
Original assignee: 쟈아센 파아마슈우티가 엔. 부이.; 폴 아드리이안 쟌 쟈아센
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1981-04-11
Publication date: 1985-03-26
Also published as: KR850000413B1; PL233902A1; JPH0215550B2; PL132428B1; JPS56150091A; KR830005220A; PL131162B1; SU1093251A3; PL230364A1; ZA812085B

Abstract

내용 없음.

Description

3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

일본 공개공보 제76146-497호와 산교오 기술연구소의 연보 제29호 75-98(1977)에는 아미노기가 모르폴리노-, 피페리디노- 또는 피페라진 잔기의 일부일수도 있는 아미노알킬 치환체를 3-위치에 갖고 있는 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체가 많이 기재되어 있다.

이들 화합물은 심장혈관제로 유용하고 또 중추신경계에 작용하는 것으로 알려져 있다.

본 발명은 화합물들은 피폐리딘 고리상에 특정 치환체가 존재하며 또 이들의 약리작용이 상이한 점에서 선행기술 화합물과 구별된다.

본 발명은 다음 일반적(Ⅰ)으로 표시되는 3-[(1-피페리디닐)알킬]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 신규 화합물과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

상기 일반식 (Ⅰ)에서, R¹과 R²는 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로 부터 각각 독자적으로 선택된 것이고 ; R³는 수소, 저급알킬 및 아릴로 구성된 군으로 부터 선택된 것이며 ; Alk는 저급알킬렌 라디칼이고 ; R은 피페리딘 고리의 2-, 3- 또는 4- 위치에 결합되는 수소, 저급알킬, 히드록시, 저급알킬옥시 및 히드록시메틸로 구성된 군으로 분터 선택된 것이며 ; Q는 -X-Ar 또는

로서, 이때 X는 ＞C=O, ＞CHOH, ＞

＞CH₂, ＞C(O-저급알킬)_2,

＞C=NOH와 ＞C=N-NH₂로 구성된 군으로 부터 선택한 것으로, R_a는 수소 또는 저급알킬이고, 또 q는 정수 2 또는 3이며 ; 또 Ar은 아릴이고 ; R⁴및 R⁵는 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸,니트로, 아미노 및 하이드록시로 구성된 군으로 부터 선택된 것으로 ; 앞의 정의에서 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 및 피리디닐로 구성된 군으로 부터 선택된 것이고, 이때 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로 아미노 및 히드록시로 구성된 군으로 부터 각각 독자적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 갖는다.

앞의 정의에서 사용된 것과 같은 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모와 요오드를 의미하고 ; "저급알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며 ; 또 " Alk"의 정의에서 사용된 것과 같은 "저급알킬렌"은 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 알킬렌 사슬로 구성된다.

일반식(Ⅰ)의 범위안에서 바람직한 화합물은 R이 수소인 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 R이 수소이고, X가 ＞C=O, ＞C(O-저급알킬)₂또는

인 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R이 수소이고, X가 C=O이며, 또 Alk가 1,2-에탄다이알 라디칼인 것이다. 가장 바람직한 화합물 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도 [1,2-a] 피리미딘-4-온 이다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 염기 특성을 갖고 있으며, 따라서 적당한 산 예를 들면, 염산 브롬산 등의 활로겐산과 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리하여 치료활성의 비독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 염형태는 알칼리로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 적당한 반응성 에스테르와 일반식(Ⅲ) 의 적당히 치환된 피페리딘을 반응시켜 제조할 수 있다.

반응성 에스테르(Ⅱ)에서 R¹, R², R³와 Alk는 앞서 설명한 바와 같고, 또 W는 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로 ; 또는 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술 포닐옥시와 같은 술포닐옥시기 등의 반응성 에스테르기를 나타낸다.

피페리딘(Ⅲ)에서 R와 Q는 앞서 설명한 것과 같다.

전술한 반응은 다음의 표준 N-알킬화 방법에 따라 진행시킬 수 있다.

이 반응은 메탄올, 에탈올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알칸올 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 1,4-디옥산, 1,1-옥시비스프로판 등과 같은 에테르 ; 4-메틸-2-펜탄온 등과 같은 케톤 ; N, N-디메틸포름아마이드 ; 니트로벤젠 등과 같은 적당한 반응불활성 유기용매에서 바람직하게 진행된다.

알칼리 또는 알칼리토금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기의 부가는 반응과정중 유리된 산은 회수하는데 활용될 수 있다.

요오드화카나륨 또는 칼륨과 같은 적합한 금속요오드화물의 소량을 반응촉진제로서 첨가할 수있다. 다소 승온된 온도가 반응속도를 촉진시키는데 적합하며 또 반응혼합물의 환류온도에서 반응이 바람직하게 진행된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 P가 상응하는 Ar-X-라디칼의 전구체를 나타내는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 사용하고, P-라디칼을 공지된 방법에 따라 필요로 하는 Ar-X-라디칼로 전환시켜 제조할 수 있다.

예를 들면, Ar-X-가 임의로 치환된 2-아미노벤조일 라디칼이고, 일반식(Ⅰ-a)으로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 상응하는 3-인돌릴 유도체(Ⅶ)의 이중결합의 산화성 분열과, 이렇게 하여 형성된 포름아마이드(Ⅷ)의 잇따른 가수분해에 의해 제조될 수 있다.

상기 산화성 분열은 예를 들면 오스미움 테트라옥사이드의 촉매량 존재하의 1,4-디옥산 등과 같은 적당한 용매중에서 나트륨 퍼아이오데이트와 같은 적당한 산화제와 화합물(Ⅶ)의 반응에 의해 실행될 수 있다.

이 산화는 아세트산 중에 화합물(Ⅶ)을 용해시킨 용액을 통해 오존화된 산소를 발포시키고 또 중간에 생성된 오조니드를 물로 분해시킴으로써 역시 잘 진행시킬 수 있다. 이렇게 하여 얻어진(포름일아미노) 페닐카르보닐 중간생성물(Ⅷ)의 산성매질 중에서 가수분해에 의해 화합물(Ⅰ-a)로 전환된다.

다음 반응공정도에서 R¹, R², R³, Alk 및 R는 앞에서 정의한 바와 같고, 또 R⁴및 R⁵는 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 히드록시로 구성된 군으로 부터 각각 독자적으로 선택된 것들이다.

X가 CHOH-라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-b)은 일반적으로 상응하는 아로일 화합물(Ⅰ-c)을 공지된 방법에 따라 나트륨보로하이드리드, 나트륨시아노보로하이드리도 등과 같은 적당한 환원제로 카르보닐기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

예를 들어, 나트륨보로하이드리드를 환원제로 사요할 경우, 반응은 알칼리 수성매질 중에서 필요한 경우 테트라히드로푸탄, 1,4-디옥산 등과 같은 치환족 에테르 ; 또는 메탄올, 프로판올 등과 같은 저급알칸올 ; 등속의 물과 혼화하기 쉬운 유기용매와 혼합한 알카리 수성매질 중에서 편리하게 진행될 수 있다.

X가 라디칼 ＞CH-O-O(O)-R_a를 나타내고, 이중 R_a는 앞서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물(Ⅰ-d)는 공지된 방법에 따라 상응하는 알코올(Ⅰ-b)을 적당한 아실제로 아실화반응시켜 제조될 수 있다.

이러한 목적으로 사용되는 적당한 아실화제의 예로는 저급알칸산과 할로겐화물과 이들의 무수물을 포함한다.

X가 메틸렌 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물(Ⅰ-e)은 아연아말감과 염산을 사용하는 클레멘센 환원이나 또는 1,2-에탄디올 등과 같은 고비점 극성용매 중에서 히드라진과 알칼리를 사용하는 볼프-키스너 환원에 의해 카르보닐기를 메틸렌기로 환원시킴으로서 상응하는 카르보닐 유도체(Ⅰ-c)로 부터 제조할 수 있다.

X가 ＞C(O-저급알킬)₂또는

이고, 이중 q가 앞에서 기술한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 공지된 방법에 따라 상응하는 카르보닐 화합물을 케탈화반응 시킴으로서 상응하는 카르보닐 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면 고리형 저급알킬렌케탈은 Synthesis, 1974, (1)23-26에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

X가 일반식 ＞C=NOH의 라디칼 또는 일반식 ＞C=N-NH₂이라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 옥심 및 히드라존 제조방법에 따라 상응하는 카르보닐 화합물을 각각 염산 히드록실아민 또는 염산히드라진과 반응시킴으로서 상응하는 카르보닐 화합물로 부터 쉽게 제조될 수 있다.

R가 피페리딘 고리 4-위치의 히드록시메틸 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, (I-f)는 R가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, (Ⅰ-g)와 포름알데하이드 또는 이의 중합체인 파라포름알데하이드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

히도록시메틸화 반응은 피리딘, 메탄올 등과 같은 적당한 극성용매 중에서 바람직하게는 적당한 염기의 존재하에서 출발화합물(Ⅰ-g)을 교반하고 필요한 경우에는 가열함으로써 바람직하게 진행된다. 적당한 염기는 예를 들면 N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미니움 수산화물과 같은 메탄아미니움 수산화물이다.

전술한 제법에서 사용된 중간물질과 출발물질 중의 어떤 것은 공지 화합물이고, 어떤 것은 유사 화합물을 제조하는 공지방법에 따라 제조할 수 있는 것이고, 또 이중 일부는 신규 화합물로서 이들 제법을 다음에 기술하고저 한다.

일반식(Ⅱ)의 중간체는 상응 알코올(Ⅸ)을 염화티오닐, 염화술피릴, 오브롬화인, 염화포스포릴, 염화메탄술포닐, 염화 4-메틸벤젠술포닐 등과 반응시킴으로서 상응 알코올(Ⅸ)의 히드록시 기능기를 반응성 이탈기로 전환시킴으로서 제조될 수 있다.

여기서 출발물질로 사용된 알코올(Ⅸ)은 다음 일반식(Ⅳ)의 적당히 치환된 2-아미노피리딘을 다음 일반식(X)을 갖는 시약으로 고리화시킴으로서 제조할 수 있다.

상기 일반식(Ⅰ)중, R³와 Alk는 앞에서 기술된 것과 같고, L은 저급알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노-및 디(저급알킬) 아미노 등과 같은 적당한 이탈기를 나타내며, 또 R⁶는 수소이거나 또는 R⁶와 L은 함께 결합해서 직접결합손을 형성한다.

이러한 고리화 반응은 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅴ)로 부터 출발하여 화합물(Ⅰ)을 제조하는 본원의 분할 출원인 특허원 제84-5210호에 기술한 것과 같은 방법에 따라 진행될 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 중간물질은 Z의 특성에 의해 공지방법에 따라 보호기 Z를 제거함으로서 일반식(XI)의 중간물질로 부터 제조할 수 있다.

예를 들면, Z가 페닐메틸 라디칼인 경우에 상기 제거반응은 목탄부착 팔라듐 등과 같은 적당한 촉매의 존재하에서 촉매가수소분해반응시켜 진행시키거나 또는 Z가 저급알킬옥시 카르보닐 라디칼인 경우에 제거반응은 산성매질 중에서 가수분해시켜 진행시킬 수 있다.

Z가 페닐메틸 라디칼인 경우에 공지방법에 따라 앞에서 언급한 페닐메틸기를 저급알킬옥시카르보닐기로 변환시키고 또 이어 이 저급알킬옥시카르보닐기를 전술한 바와 같이 제거하는 것이 유리하다.

여기서 출발물질로 사용된 피페리딘(XI)은 Q의 특성에 의해 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, Q가 -A-Ar 라디칼이고 X가 CO인 일반식(XI)의 중간물질, (XI-a)는 다음의 반응도표에서와 같이 적당히 치환된 4-피페리디논(XII)과 적당한 아릴아세토니트릴(XⅢ)로 부터 출발하여 제조될 수 있다.

화합물(XII)과 화합물(XⅢ)의 반응은 나트륨메탄올레이트 및 그 유사 염기와 같은 적당한 염기의 존재하의 적당한 반응-불활성용매 중에서 반응물질을 교반하고 또 필요한 경우 가열하여 진행시킬 수 있다.

나트릴(XV)을 생성하는 (XIV)의 촉매가수소반응은 목탄부착 팔라듐과 같은 적당한 촉매 존재하의 또 필요한 경우, 티오펜 등과 같은 촉매독 존재하의 메탄올 등과 같은 적당한 반응-불활성용매 중에서 진행시킬 수 있다.

화합물(XV)의 산화는 예를 들면, Journal of Organic Chemistry 40, 267(1975)에 기술된 것과 같은 공지된 산화방법에 따라 진행시킬수 있다.

R이 히드록시가 아니고, R이 R'로 표시되는 일반식(XI-a)의 중간물진, (XI-a-1)은 공지된 방법인 그리나드-반응방법에 따라 적당히 치환된 할로겐화 4-피페리디닐 마그네슘을 적당한 니트릴(XVII)과 반응시킴으로서 또한 제조할 수 있다.

X가 CO가 아닌 일반식(Ⅲ)의 중간물질, (Ⅲ-b)는 (Ⅰ-c)로 부터 출발하여 화합물 (Ⅰ-b), (Ⅰ-b) 및 (Ⅰ-e)를 제조하기 위해 앞에서 기술한 것과 같은 방법에 따라 상응하는 아릴카르보닐 피페리딘(Ⅲ-a)으로 부터 제조할 수 있다.

이 피페리딘 고리 4-위치의 히드록시메틸 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 중간물질, (Ⅲ-d)은 (I-g)로 부터 출발하여 (Ⅰ-f)를 제조하는 앞에서 기술된 방법과 같은 방법에 따라 이 수소인 상응하는 피페리딘(Ⅲ-c)으로 부터 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유용한 약리적 특성을 가지고 있다. 이들 화합물은 매우 효능있는 세로토닌 길항물질이고, 또 그같은 연유로 해서 이들 화합물은 세로토닌 방출이 탁월하게 중요한 많은 질병의 치료에 사용될 수 있다. 세로토닌 길항물질로서의 표제화합물의 효능은 세로토닌의 영향에 대한 화합물(I)의 길항활성도가 시범된 다음 실험에 의해 얻어진 결과로서 명백히 증명된다.

[시험 1 : 쥐의 꼬리동맥의 세로토닌 영향에 대한 길항 활성도 ]

금식시킨 숫컷 쥐(210-235g)의 꼬리동맥을 실험에 사용한다. 각각의 동맥으로 부터 길이 5-6cm, 폭 2mm의 두개의 나선형의 긴 조각을 얻어내고 산화된 크랩스헨셀레이트 용액을 체온 100ml 기관욕조에 수직으로 넣는다.

각각 10분 간격으로 2분 동안 기관욕조에 세로토닌의 1회투여량(40ng/ml)을 첨가함으로써 동맥조각의 잠김 수축을 일으킨다. 수축 폭을 약품 첨가전과 첨가 5분후에 측정한다.

세척한 후 수축이 회복되고 정상상태로 되는지 여부를 보기위에 동근군(動筋群)을 다시 세번 첨가한다. 표 1과 2의 첫째 칼람은 상기 실험에서의 몇가지 일반식(I)의 화합물에 대한 ED₅₀-값(ng/ml)을 보여준다. 이와 관련하여 ED₅₀-값은 수축폭을 적어도 정상값의 50%로 감소시키는 관련된 약품의 최저농도이다.

[실험 2 : 위병변 시험효과]

a. 화합물 48/80에 의해 유발된 병변

화합물 48/80(4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합으로 얻어진 소중합체의 혼합물)은 내연성 축척물로 부터 히스타민과 세로토닌 같은 혈관활성 아민을 방출하는 효능있는 방출제이다.

화합물 48/80이 주사된 쥐는 다른 혈관상에서 혈류의 일관성 있는 변화를 나타내며 ; 이 화합물이 주사된 뒤 5분 이내에 귀와 사지의 청색증이 현저해지고 ; 이 쥐는 쇼크로 인해 30분 안에 죽는다. 죽음이 뒤따르는 이 쇼크는 이 쥐를 제1급 H1 길항물질로 사전 처리함으로서 피할수 있다. 그러나, 화합물 48/80으로 처리되고 또 H1 길항물질로서 쇼크로부터 보호된 쥐는 강력한 위선활성의 모든 증세를 나타내도록 위분비물에 대한 자극적 영향을 억제하지 않았고 ; 간단한 검시를 함으로써 분해된 선의 대응하는 부분인 점막의 전반에 걸쳐있는 울퉁불퉁하고 밝은 적색의 반점과 비정상적인 내용물을 함유하는 팽창된 위를 볼 수 있었다.

매티세르지드, 시프로헵타다인, 시난세린, 미안세린, 미안세린, 피팜페론, 스피페론, 피조티펜과 메테르골린 등과 같은 수많은 공지된 세로토닌 길항물질들은 위의 선부분의 병변과 비정상적인 위확장뿐만 아니라 귀와 사지의 청색증을 완전히 막아준다.

b. 방법

위스터 근친교 배종이고, 무게가 220-250g인 숫컷 쥐들을 하룻밤 동안 금식시킨다. 물은 얼마든지 먹여도 된다. 실험화합물은 수성매질의 현탁액 또는 용액으로 경구 복용시킨다. 이 실험화합물은 대조시험 쥐와 공시험 쥐에 복용시킨다.

1시간 후, 모든 쥐들에게 5-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐-메틸]-1-메틸-1H-벤지미드아졸-2-메탄올을 2.5mg/kg의 투여량으로 피하주사 한다.

실험화합물을 경구투여한 2시간 후 화합물 48/80(0.25mg/ml의 농도로 새로히 물에 용해시킨)을 공시험 쥐를 제외한 모든 쥐에게 정맥주사한다(투여량 : 1mg/kg). 화합물 48/80을 정맥주사한 4시간 후 쥐들을 죽여서 위를 꺼내고 이어서 이 위의 확장과 내용물(피, 분비액, 음식물)에 관한 검사를 하고 완전히 헹구어낸다.

육안으로 보이는 병변을 0부터 +++까지 점수를 매기는데 0은 육안으로 병변을 전혀 볼 수 없는 경우이고, 가장 높은 점수는 선부분의 반이상을 불그스레하고 거친 반점들이 덮고 있는 경우에 해당한다.

표 1와 2의 두번째 칼람은 위의 선부분에서의 병변뿐만 아니라 위의 확장이 실험한 쥐의 50%에서(ED₅₉-값) 완전히 존재하지 않는 몇가지 일반식(I)의 화합물의 투여량(mg/kg 몸무게)을 보여준다.

표 1와 2의 기록된 화합물들은 본 발명을 이에 제한하기 위한 목적으로 기록된 것이 아니고, 단지 알반식(I)의 범위내의 모든 화합물들의 유용한 약리활성을 예시하기 위한 것이다.

[표 1]

[표 2]

일반식(I)의 화합물은 과도한 세로토닌 방출로 유발되는 병변을 완전히 막아주며, 또 이들 화합물은 또한 정맥뿐만 아니라 동맥, 혈관 및 기관지조직의 세로토닌에 의해 유발되는 수축을 막아준다. 따라서 결과적으로 본 발명의 화합물은 위장궤양, 기관지경련, 치질, 정맥류 등과 같이 모두 충혈에 의해 유발되는 질병들의 치료에 사용될 수 있다. 유용한 항충혈성의 관점에서 볼 때, 목적 화합물은 투여목적에 따라 각종 약제의 형태로 제제될 수 있다.

본 발명의 약제조성물을 제조하기 위하여 활성성분으로서 염기 또는 산부가염의 형태인 효과적인 항충혈량의 특정 화합물을 약제로 사용 가능한 담체와 밀접되고 혼화하여 혼합물로 만들 수 있다.

이때 담체는 투약을 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 여러가지 광범위한 형태로 취할 수 있다.

이들 약제조성물은 필요에 따라 경구투여, 직장투여 또는 비경구주사제로 필요에 따라 적당한 단위투여형태로 조제할 수 있다.

예를 들면, 경구투여 형태로 조성물을 제조하는데는 현탁액, 시럽, 엘릭시트 및 용액과 같은 경구용 액체제제의 경우는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 ; 또는 분말, 알약, 캡슈울 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올리인, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체담체 등의 통상적인 약제매질은 어느 것이나 사용될 수 있다.

투여가 용이하기 때문에 정제와 캡슈울이 가장 편리한 경구투여 단위 형태가 되며, 이 경우에는 고체의 약제용 담체를 필히 사용하게 된다. 비경구용 조성물에 있어서는 담체가 예를 들어 용해를 용이하게 하기 위해 다른 성분을 함유하는 경우라 할지라도 통상 대부분이 멸균수로 구성된다. 주사제용액은 담체로서 생리식염수, 글루코즈용액 또는 이들의 혼합용액을 사용해서 제조한다.

주사용 현탁액 또는 적당한 액체담체, 현탁액 등을 사용해서 제조할 수 있다.

일반식(I)의 산부가염은 상응하는 염기형태에 비하여 수용해도가 증가되기 때문에 수성조성물의 제조에 더욱 적당한 것을 알 수 있다.

투여를 용이하게 하고 또 일정한 투여량 유지를 위해서는 전술한 바와 같은 투여단위형태로 약제조성물로 조제하는 것이 특히 유리하다.

본 명세서와 특허청구범위에서 사용한 바와 같은 투여단위형태는 단위투여량으로 적당한 물리적 구분단위를 의미하는바 이때 각 단위는 필요한 약제담체와 혼합해서 요구되는 치료효과를 낼 수 있도록 미리 계산된 활성성분량을 함유하게 된다. 이같은 투여단위형태의 예로는 정제(칼자국을 내거나 피복한 정제를 포함한다), 캡슈울, 알약, 분말포장, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 차숟가락 하나의 분량, 테이블 숟가락 하나의 분량 등과, 이들의 배수량을 들 수 있다.

투약되는 활성성분의 양은 질병의 성질 및 심한 정도와 같은 특유의 상황에 따라 다소 넓은 범위내에서 변화할 수 있지만, 체중 kg당 활성성분 약 0.005 내지 약 1mg의 투여단위, 또 특히 체중 1kg당 유효성분 약 0.01 내지 0.5mg의 투여량을 한번 또는 여러번 반복함으로서 대체로 충분하다.

다음 제제들은, 본 발명에 따른 전형적인 항충혈 약제조성물을 동물 및 인간환자들에게 계통적인 복용을 시키기에 적당한 투여단위형태로 예시한 것이다.

이는 예를 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

경구점적제

다음의 제제는 ml당 활성성분으로서 10mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 함유한 경구점적용액 50ℓ를 제공한다.

활성성분 500g 코코아 향료 2.5ℓ

2-히드록시프로판산 0.5ℓ 정제수 2.5ℓ

나트륨사카린 1,750g 폴리에틸렌글리콜 잔여량 50ℓ

활성성분을 60 내지 80℃에서 2-히드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃까지 냉각시키고 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 첨가시킨후 혼합물을 잘 교반한다.

이어 2.5l의 정제수에 용해시킨 나트륨사카린 용액을 첨가하고 교반하는 동안 코코아향료와 폴리에틸렌글리콜 잔여량을 첨가한다. 수득용액을 적당한 용기에 담는다.

경구용액

다음 제제는 차숟가락(5ml)당 활성성분으로서 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 20mg을 함유하는 경구용액 20ℓ을 제공한다.

활성성분 20g 메틸 4-히드록시렌조에이트 9g

2,3-디히드록시부탄디산 10g 프로필 4-히드록시벤조에이트 1g

나트륨사카린 40g 나무딸기 주정제 2ml

1,2,3-프로판트리올 12ℓ 구즈베리 주정제 2ml

소르비톨 70%용액 3ℓ 정제수 잔여량 20ℓ

메틸 및 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 끓는 정제수에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 2,3-디히드록시 부탄디산을 용해시킨 후 활성성분을 용해시킨다.

후자의 용액을 전자 용액의 잔유부분과 혼합시키고 또 여기에 1,2,3-프로판트리올과 소르비톨 용액을 첨가한다. 나트륨사카린 0.5ℓ의 물에 용해하고 또 나무딸기와 구즈베리 주정제를 첨가한다.

후자의 용액을 전자의 용액과 혼합하고 잔여량을 물로 가해서 20ℓ로 만들고 또 수득용액을 적당한 용기에 담는다.

캡슈울

다음의 제제는 활성성분으로서 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2,4-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-은 20mg을 각각 함유하는 1,000개의 캡슈율을 제공한다.

활성성분 20g 젖당 56g

라우릴황산나트륨 6g 콜로이드성 이산화규소 0.3g

전분 56g 마그네슘스테아레이트 1.2g

조성물은 상기 성분들을 격렬하게 교반하여 제조한다. 수득 혼합물을 적당한 경질 젤라딘 캡슈울에 담는다.

필름피복정

활성성분으로서 10mg의 3-[2-[4-(4-플루오토벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 각각 함유하는 10,000개의 압축정제들은 다음 제제로 부터 제조한다 :

정제 코-아 : 피막 :

활성성분 100g 메틸셀루로오스(메토셀 60 HG) 10g

젖당 570g 에틸셀루로오스(에토셀 22 cps) 5g

전분 200g 1,2,3-프로판트리올 2,5ml

폴리비닐피톨리돈(콜리돈 K90) 10g 폴리에틸렌글리콜 6000 10g

미세결정 섬유소(아비셀) 100g 농축색소 현탁액(오파스프레이 K-1-2109) 30ml

도데실황산나트륨 5g 폴리비닐피톨리돈(포비돈) 5g

수소첨가 식물성기름(스테로텍스) 15g 마그네슘옥타데카노에이트 2.5g

정제 코-아의 제조

유효성분, 젖당과 전분의 혼합물을 잘 섞은 후에 약 200ml의 물에도데실황산나트륨과 폴리비닐피톨리돈을 용해시킨 용액으로 축축하게 한다. 이 젖은 분말 혼합물을 체로 거르고, 건조시킨 후 다시 거른다.

이어 여기에 미세결정 셀루로스와 수소첨가 식물성기름을 첨가한다. 이 전체를 잘 혼합하여 압축시켜 정제로 만든다.

피막

75ml의 변성 에탄올에 메틸셀루로오스를 넣은 용액에 150ml의 디클로로메탄에 에틸셀루로오스를 넣은 용액을 첨가한다. 이어 여기에 75ml의 디클로로메탄과 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다.

폴리에틸렌글리콜을 녹여서 75ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가하고 또 이어 마그네슘옥타데카노에이트, 폴리비닐피톨리돈과 농축색소현탁액을 첩가한 후 균질화한다.

정제 코-아는 코팅장치에서 이같이 수득된 피막을 입힌다.

주사용액

다음 제제는 1ml당 활성성분으로서 4mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2,a]피리미딘-4-온을 함유한 주사용액 1ℓ을 제공한다

활성성분 4g 메틸 4-히드록시벤조에이트 1.8g

락트산 4g 프로필 4-히드록시벤조에이트 0.2g

프로필렌글리콜 0.05g 정제수를 가해 1ℓ로 만듬.

메틸 및 프로필 4-히드록시벤조에이트를 주사용 비등수 0.5ℓ에 용해시킨다.

약, 50℃로 냉각한후 교반하면서 락트산, 프로필렌글리콜 및 활성성분을 첨가한다. 이 용액을 실온까지 냉각한후 주사용 비등수를 보충하여 1ℓ가 되게 한다. 이 용액을 여과하여 멸균시키고(U.S.P. XVII p.811) 또 살균 용기에 담는다.

좌약

다음 제제로 부터 활성성분으로서 20mg의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피레리디닐)에틸)-2-메틸-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온을 각각 함유하는 100개의 좌약이 조제된다.

활성성분 3g 폴리에틸렌글리콜 400 25ml

2,3-디히드록시부탄디산 3g 계면활성계 (스판) 12g

트리글리셀리드(위텝솔 555)를 가해 300g으로 만듬.

폴리에틸렌글리콜 400에 2,3-디히드록시부탄디산을 넣은 용액에 활성성분을 용해시킨다. 계면활성제와 트리글리셀리드를 함께 용해시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잔 섞는다.

이렇게 하여 수득된 혼합물을 37-38℃에서 주형에 부어넣어 좌약의 모양을 만든다.

목적화합물의 항충혈작용의 관점에서 볼때, 본 발명이 약제로 사용 가능한 담체와의 혼합물로 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 효과적인 항충혈 용량의 계통적 복용으로서 온혈동물의 충혈성 질병의 치료법을 제공한다는 것이 명백하다.

다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니고 명확하게 설명하려는 것이다.

본문에 기술한 부는 별도 설명이 없는 한 중량을 기준한 것이며 또 온도는 섭씨온도이다.

A. 중간물질의 제조

[실시예 1]

80부 나트륨메톡사이드와 160부 메탄올의 교반혼합물에 50부의 2-티오펜아세토니트릴을 연속적으로 첨가한후 , 이어 66부의1-(페닐메틸)-4-피페리딘온을 적가한다. 적가종료후 전체용액을 환류온도까지 가열하고 또 환류온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다.

반응혼합물을 냉각하고 또 증발시킨다. 잔유물을 분자 증류장치에서 증류시커 잔유물로서 70부의 α-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-2-티오펜아세토니트릴을 생성한다.

이와 유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조할 수 있다.

4-메틸-α-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]벤젠아세토니트릴 ; 융점 193.4℃

[실시예 2]

800부의 메탄올에 70부의 α-[1-(페닐메틸(-4-피페리디닐리덴] -2-티오펜아세토니트릴을 넣은 혼합물을 상압, 실온에서 10부의 10% 목탄부착 판라듐 촉매로 수소화 반응시킨다. 계산된 양의 수소를 취한 후 촉매를 걸러내고 또 여과액을 증발시켜 잔유물로서 70부의 1-(페닐메틸)-α-(2-티에닐)-4-피페리딘아세토니트릴을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 다음 화합물이 제조된다 :

잔유물로서 dl-α-(4-메릴페닐)-4-피페리딘아세토니트릴.

[실시예 3]

1,840부의 4-메틸-2-펜탄온에 74부의 dl-α-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아세토니트릴, 95.4부의 탄산칼륨과 약간의 요오드화칼륨 결정에 넣은 혼합물에 39.21부의(클로로메틸) 벤젠을 조금씩 첨가한다.

첨가가 종료후 전체용액을 24시간 동안 교반 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 또 400부의 물을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 탄산 칼륨 상에서 건조한 후 여과, 증발시킨다. 유상 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄에 용해시키고 또 기체 염화수소를 이 용액에 유입시킨다.

침전된 염화수소염을 여과, 건조시켜 68부의 dl-α-(4-메틸페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 모노히드로클로라이드(융점 : 212-213℃)를 수득한다.

[실시예 4]

100부의 디메틸술폭시드에 29.6부의 1-(페닐메틸)-α-(2-티에닐)-4-피페리딘아세토니트릴을 넣고 교반한 혼합물에 4부의 60% 수소화나트륨 분산액을 소량씩 첨가한다. 첨가종료 후 하룻밤 동안 교반을 계속 하고, 또 반응혼합물을 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하고 또 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 2.2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 10부(35%)의 [1-(페닐메틸)-4-피페티디닐] (2-티에닐)-메탄온(융점 : 100.5℃)을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 (4-메틸페닐)[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메탄, (융점 : 83.9℃)을 또한 제조한다.

[실시예 5]

5부의 마그네슘에 2.18부의 1,2-디브로모에탄과 소량의 요오드를 첨가하여 반응을 개시시킨다.

혼합물을 70℃로 가열하면서 180부의 테트라히드로푸란에 28부의 4-클로로-1-메틸피페티딘을 넣은 용액을 적가한다.

냉각시킨후, 90부의 테트히드로푸란에 14부의 3-메틸벤조니트릴을 넣은 용액을 적가한다.

적가종료후, 교반을 환류온도에서 1시간 동안 계속하고, 또 반응혼합물을 냉각시키고 물에 75부의 염화암모늄을 넣은 용액에 붓는다. 생성물을 2,2'-옥시비스프토판으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과 증발시켜서 유상 잔유물로서 35부의 (3-메틸페닐)(1-메틸-4-피페리니닐) 메탄온을 수득한다.

[실시예 6]

140부의 1,1'-옥시비스에탄에 50부의 1-브로모-2-메틸벤젠을 넣은 용액을 7부의 마그네슘에 적가해서 혼합물을 환류시킨다 전체 용액을 15분 동안 환류온도에서 교반한다. 그리나드 복합체를 10℃까지 냉각시키고 또 70부의 1,1'-옥시비스에탄에 30부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르보니트릴을 넣은 용액을 적가한다. 적가종료후 실온에서 4시간 동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 400부의 물에 40부의 염화암모늄을 넣은 용액으로 분해한다.

유기상을 분리, 건조, 여과하고 증발시켜 유상 잔유물로서 31부의 (2-메틸페닐)[1-(페닐메틸)-4-피페티디닐]메탄온을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 유상 잔유물로서(4-플루오로페닐)[4-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페티디닐]메탄온을 제조된다.

[실시예 7]

68부의 테트라히드로푸란에 넣은 13.5부의 4-클로로-1-메틸피페티딘과 2.4부의 마그네슘을 출발물질로 하여 미리 제조한 교반냉각(10-15℃) 그리그나딘 복합체에 22부 테트라히드로푸란에 10부의 4-브로모벤조니트릴을 넣은 용액을 적가한다.

적가종료후 환류온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 250부 물에 50부의 염화암모늄을 넣은 혼합물에 부어넣어 분해시킨다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과 증발시킨다.

잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 : 95 : 5)을 사용하여 실카카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 이 정제분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시켜 잔유물로서 10부의(4-브로모페닐)-(1-메틸-4-피페티디닐) 메탄온을 수득한다.

[실시예 8]

12부의 에틸카본클로리데이트, 31부의 (2-메틸페닐) [1-(페닐메틸)-4-피페티디닐] 메탄온과 270부의 디메틸벤젠의 혼합물을 4시간 동안 교반 환류한다.

이 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 묽은 염산용액으로 새척한다. 유기상을 분리, 건조, 여과하고 또 증발시켜 유상 잔유물로서 20부의 에틸 4-(2-메티벤조일)-1-피페티딘카르복실레이트를 수득한다.

[실시예 9]

실시예 8에 기술된 방법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발 물질을 사용해서 다음 화합물을 제조할 수 있다 : 잔유물로서 에틸 4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페리딘카르 복실레이트 ; 잔유물로서 에틸 4-(4-메틸벤조일)-1-피페티딘카르복실레이트 ; 와 잔유물로서 에틸 4-(4-플루오로벤조일)-4｜메틸-1-피페리딘카르복실테이트.

[실시예 10]

20℃의 35부의 (3-메틸페닐) (1-메틸-4-피페티딘일)메탄온, 1부의 탄산나트륨과 225부의 디메틸벤젠의 교반혼합물에 22부에 틸카본클로리데이트를 적가한다. 적가종료후 환류온도에서 6시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 증발시켜 유상 잔유물로서 12부의 에틸 4-(3-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 이와 유사한 방법으로 또한 잔유물로서 에틸 4-(4-브로모벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트를 제조한다.

[실시예 11]

103부의 에틸 4-(4-메틸벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트와 900부 48% 브롬산 수용액의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류한다.

이 반응혼합물을 교반하고 또 얼음-욕조에서 냉각시킨다. 침전생성물을 여과하고 물로 세척한후 2-프로판온에서 교반하여 91부(86%)의 (4메틸페닐피) (4-페리디닐) 메탄온 히드로브로미드(융점 : +300℃)를 수득한다.

[실시예 12]

실시예 11에서 기술된 가수분해 방법과 같은 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 : (3-메틸페닐) (4-피페리디닐) 메탄온히드로브로미드 ; (4-브로모페닐) (4-피페리디닐) 메탄온히드로브로미드 ; (2-메틸페닐) (4-피페리디닐) 메탄온히드로브로미드 ; (4-피페리디닐) (2-티에닐) 메온히드로브로미드 ; 와 (4-플루오로페닐) (4-메틸)-4-피페티디닐) 메탄온히드로브로미드.

[실시예 13]

155부의 1-플루오로-3-메톡시벤젠, 75부의 염화알루미늄과 650부의 1,2-디클로로에탄 혼합물을 교반하고, 또 113부의 1-아세틸-4-피페리딘카르보닐클로라이드를 조금씩 첨가한다.

첨가 종료후에 40-50℃에서 한시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 분쇄한 얼음과 염산의 혼합물에 부어 넣는다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄, 헥산과 메탄올의 혼합물(부피비 ; 47.5 : 47.5 : 5)을 이용하여 실카겔에 의한 고압액체-크로마토그라피로 정제한다.

첫번째 분획물(A-이성질체)을 회수하고 또 용리제를 증발시켜 1-아세틸-4-(2-플루오로-4-메톡시벤조일) 피페리딘을 수득한다.

두번재 분획물(B-이성질체)을 회수하고 또 용리제를 증발시켜 40부(25%)의 1-아세틸 -4-(4-플루오로-2-히드록시벤조일) 피페리딘을 수득한다.

40부의 1-아세틸-4-(4-플루오로-2-히드록시벤조일) 피페리딘과 150부의 6N 염산용액의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류한다. 이 반응혼합물을 냉각시킨다. 침전생성물을 여과한 후 2-프로판온으로 세척하고 또 건조시켜 29부(87%)의 (4-플루오로-2-히드록시페닐)(4-피페리디닐) 메탄온히드로클로라이드(융점:+300℃)을 수득한다.

B. 최종화합물의 제조

[실시예 14]

3.8부의 3-(2-클로로에틸)-2,8-디메틸-4H-피티도[1,2-a]피리미딘-4-온, 3부의 3-(4-피페리디닐)-1H-인돌, 10부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 240부의 4-메틸-2펜틴온의 혼합물을 20시간 동안 교반 환류한다. 반응 혼합물을 히플로에 의해 뜨거운 상태로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.

잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 ; 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 컨럼-크로마토그라피로 정제한다. 정제분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다.

잔유물을 2-프로판올, 2,2'-옥시비스프로판과 4-메틸-2-펜타논의 혼합물 중에서 결정화하여 4.7부의 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,8-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(융점 : 235.9℃ )을 수득한다.

[실시예 15]

실시예 14에 기술된 방법에 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조할 수 있다.

3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,7-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 ; 융점 203.7℃ ; 7-클로로-3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피티미딘-4-온 ; 융점 240.9℃ ; 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,6,8-트리메닐-4H-피리도[1,2 -a]피티미딘-4-온 ; 융점 223.4℃ ; 와 7-브로모-3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 ; 융점 224.8℃

[실시예 16]

4.8부의 3-(2-클로로에틸)-2,6-디메틸-4H-피리도[1,2-a『피리미딘-4-., 4부의 3-(4-피페리디닐)-1H-인돌, 8.5부의 탄산나트륨과 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분분리기를 사용하여 하룻밤 동안 교반하고 환류한다.

이 반응혼합물을 냉각하고 또 물을 첨가한 후 침전생성물을 여과해 낸다. 이것을 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물(부피비 ; 90 : 10)에 용해시킨다. 용액을 실리카겔로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.

잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화하여 2.5부(31%)의 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,6-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(융점 : 224.9℃)을 수득한다.

[실시예 17]

실시예 16에 기술된 방법에 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조할 수 있다.

3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 ; 융점 209.2℃

[실시예 18]

5부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 4.9부의 (4-플루우로페닐)(4-피페리딘일) 메탄온히드로클로라이드, 5부의 탄산나트륨과 160부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 24시간 동안 교반 환류한다. 이 반응혼합물을 냉각하고 물로 세척한후 층을 분리한다.

유기상을 건조, 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 92 : 8)을 사용하여 실리카겔 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 정제분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다, 잔유물을 에탄올과 1,1'-옥시비스에탄 혼합물 중에서 결정화하여 3부의 3-[2-[4-(플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(융점 : 139℃)을 수득한다.

[실시예 19]

실시예 18에 기술된 방법을 따르고 또 동일 당량의 적당제 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조 할 수 있다 :

[실시예 20]

5.6부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 6부의 페닐(4-피페리딘일)메탄온히드로브로미드, 8부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨과 240부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 수분분리기를 사용하여 24시간 동안 교반하고 환류한다. 이 반응혼합물을 히플로상에서 뜨거운 상태로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(부피비 ; 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다. 정제분획물을 회수하고 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 에탄올과 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물중에서 결정화하여 6부의 3-[2-(4-벤조일-1-피페리디닐)에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(융점 122.2℃)을 수득한다.

[실시예 21]

실시예 20에 기술된 방법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조할 수 있다.

[실시예 22]

7.9부의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 3부의 파라포름알데히드, 2부의 40% N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미늄히드록시드-메탄올 용액과 100부의 피리딘의 혼합물 60-70℃에서 이틀 이상 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 수중에서 교반한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다, 추출액을 건조 여과한후 증발시킨다. 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물(부피비 ; 95 : 5)을 사용하는 실리카겔 컬럼-크로마토그라피로 정제한다, 정제분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다, 염을 걸러내고 에탄올 중에서 결정화하여 1.7부(16.5%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-4-(히드록시메틸)-1-피페리딘]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 미히드로클로라이드·1수화물(융점 : 215.5℃)을 수득한다.

[실시예 23]

64부의 2-프로판올에 2부의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 염화수소로 포화된 2-프로판올로 산성화한다. 생성된 염산염이 결정화하도록 방치한다.

이것을 여과한후 건조시켜 2부(85.5%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 디히드로클로라이드(융점 : +300℃)을 수득한다.

이와 유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 : 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온설페이트(1 : 2) ; 융점 254.7℃ ; 과 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-파페티딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온포스페이트(1 : 2) ; 융점 243.8℃

[실시예 24]

32부의 2-프로판올에 2부의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-페페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 넣어 교반한 용액에 16부 2-프로판올에 0.59부의 (Z)-2-부텐다이오산을 넣은 용액을 첨가한다, 생성물이 결정화되도록 방치한다. 이것을 여과하고 또 건조하여 2.1부(82%)의 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (Z)-2-부텐다이오에이트(1 : 1) (융점 : 180.2℃)를 수득한다. 이와 유사한 방법으로 또한 (+)-3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온[R-(R^*,R^*)](-2,3-디히드록시부탄다이오에이트(1 : 1) (융점 155.3℃)를 제조할 수 있다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 3-[(1-피페리디닐)알킬]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체와 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기에서, R¹및 R²는 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로 또는 트리플루오로메틸로 부터 각각 독립하여 선정된 것이고 ; R³는 수소, 저급알킬 또는 아릴로 부터 선정된 것이며 ; Alk는 저급알킬렌라디칼 ; R은 피페리딘고리의 2-, 3-또는 4-위치에 결합되는 수소, 저급알킬, 하이드록시,저급알킬옥시 또는 하이드록시메틸 ; W는 할로 또는 설포닐옥시기와 같은 반응성 에스테르기 ; Q는 -X-Ar 라티칼 또는
로서, 이때 X는 ＞C=O,＞CHOH,
＞CH2, ＞C(O-저급알킬)₂;
＞C=NOH 또는 ＞C=N-NH₂로 부터 선정되며, R_a는 수소 또는 저급알킬, 또 q는 2 또는 3의 정수이며 ; Ar은 아릴 ; 또 R⁴및 R⁵는 수소, 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 하이드록시로 부터 각각 독립하여 선정된 것으로 앞의 정의에서 아릴은 페닐, 치황된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐로 부터 선정된 것으로 치환된 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리플루오로메틸,니트로,아미노 또는 하이드록시로 부터 각각 독립적으로 선정된 1개 내지 3개의 치환기를 갖는다.