KR860001584B1 - N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 N-(4-피페리딘일) 벤즈아미드, 이외 약제학적으로 허용되는 산부가염, 입체화학적 이성질체 및 약재학적으로 허용되는 4급 암모늄염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위 식에서 R1은 수소, 저급 알킬, (Ar1)저급알킬, 저급알킬카르보닐, 및 디(저급알킬) 아미노저급알킬로 구성된 군으로부터 선정한 것이고 ;
R2는 수소 및 저급알킬로 구성된 군으로부터 선정한 것이며;
R3, R4및 R5들은 각각 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(저급알킬) 아미노, 아미노카르보닐, 저급알킬카르보닐아미노, 저급알킬카르보닐, 저급알킬카르보닐옥시, 아미노술포닐, 저급알킬술피닐 및 저급알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선정한 것이고 ;
또 L은 수소, 저급알킬옥시카르보닐, 디(Ar1)시클로알킬, (Ar1O)시클로알킬, 2, 3-디하이드로-1H-인덴일, 다음 일반식 (a)-CrH2r-R을 갖는 라디칼과 다음 일반식 (b) -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q을 갖는 라디칼로 구성된 군으로부터 선정한 것으로 이때, r은 1 내지 6포함 정수이고, 또 R은 수소, 시클로알킬 또는 Ar2로부터 선정한 것이며, 또 n은 0 또는 1 내지 4포함 정수이고, X는 직접결합손, -CH(OH)-또는 -NH-로부터선정한 것이며, m은 0또는 1 내지 4포함 정수이고, Y는 직접결합손, -O-,-CO-, -S-, -SO2-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, -CR8(Q)-, 또는 -NR9-로 부터 선정한 것으로 여기서 R6가 수소 또는 저급알킬, R7이 수소, 시클로알킬, 저급알킬옥시또는 저급알킬R8이 수소, Ar1, 저급알킬옥시카르보닐, 시아노, 또는 디(저급알킬)아미노카르보닐, R9가 수소, 저급알킬, Ar1, (Ar1)저급알킬, (Ar1) 카르보닐 또는 (Ar1)술포닐이고, 또 Q는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, Ar1, (Ar1)저급알킬, 디(Ar1)메틸 또는 트리(Ar1)메틸이며 ; 위에서 , Ar1은 할로, 히드록시, 저급알킬, 저급알킬옥시, 아미노술포닐, 저급알킬카르보닐, 니트로, 트리풀루오로메틸, 아미노, 아미노 카르보닐 및 페닐기가 할로겐원자로 임의치환된 페닐카르보닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정한 3개까지의 치환기로 임의 치환된 페닐과 티에닐로부터 선정된 것이며 ; 또 Ar2는 나프탈렌일, 티에닐, 피리딘일, 피라진일, 1H-인돌일, 1H-벤즈이미다졸일, 1개의 할로원자로 임의 치환된 2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸일, 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸일, 벤조디옥솔일, 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신일, 저급알킬라디칼로 임의 치환된 이미다졸일, 저급알킬 라디칼로 임의 치환된 이미다조[1, 2-a]-피리딘일, 1, 4-디하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린일, 아릴 라디칼로 임의 치환된 이소옥사졸일, (1H-이미다졸일)페닐, 저급알킬옥시카르보닐라디칼로 임의 치환된 푸란일, 2, 2-디 (Ar1)-1,3-디 옥솔란일 및 1-(Ar1)-1,3-디하이드로-1-이소벤조푸란일로 구성된 군으로부터 선정된 것이다.
피페리딘 고리의 1위치에 치환기를 갖는 다수의 N-피페리딘일 벤즈아미드류가 예컨데, 미합중국특허 제3,647,805호 제4,069,331호 및 제4,138,492호에 공지되어 있으며 또 이들 벤즈아미드류는 위궤양, 정신적장애 및 편두통의 치료와 진토제(鎭吐劑)로서 유용한 것으로 공지되어 있다.
본 발명 화합물들은 피페리딘 고리의 3위치에 치환기를 갖게 되며 또 위장계통운동의 자극제로서 약리특성을 갖는다는 점에서 선행 화합물과 상이하다.
전술한 정의들에서 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 칭하며 ; 용어"저급알킬"은 예컨데, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼들을 의미하며 ; 또 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼로 구성되는 고리화탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명의 범위내의 바람직한 화합물들을 R3,R4및 R5들이 각각 할로, 아미노, 모노-및 디(저급알킬)아미노 또는 저급알킬옥시로부터 서로 독립적으로 선정된 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물들은 R3이 메톡시, R4가 아미노 또는 메틸아미노, 또 R5가 클로로이고, 전술한 R3,R4및 R5들이 각각 2, 4 및 5위치에서 페닐 고리에 부착되는 화합물이다.
본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-3(4-플루오로펜옥시)프로필)]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벨즈 아미드이다.
다음 일반식(I)의 화합물은 일반적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 아민을 다음 일반식(Ⅲ)의 적당히 치환된 카르복실산 또는 이의 기능유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
위 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 L 의 정의는 앞에서와 동일하다.
적합한 기능유도체로는 다음 일반식(Ⅲ-a)의 아실할로겐화물, 다음 일반식(Ⅲ-b)의 에스테르와 X'가
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
인 다음 일반식(Ⅲ-c)의 무수물로 들 수 있다.
Figure kpo00005
화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ),(Ⅲ-a),(Ⅲ-b) 또는 (Ⅲ-c)의 반응은 교반시킴으로서 또 필요하다면 예컨데, 할로겐화탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄과 그 유사체와 같은 적합한 반응 불활성용매의 존재하에서 이들 반응물을 가열해 줌으로서 편리하게 진행시킬 수 있다. 반응과정 중에 방출되는 물, 알코올 또는 산은 예컨대 공비증류, 착화합물생성, 염생성 및 기타 방법등의 공지방법에 따라 반응혼합물로부터 분리시키는 것이 바람직하다.
R1이 수소이고 또 피페리딘 고리의 3- 및 4-위치의 치환기들이 트란스 배열을 하고 있는 일반식(I)의 화합물, 즉(I-a-1)은 또한 일반식(Ⅳ)의 7-옥소-3-아자비시클로[4, 1, 0] 헵탄을 일반식(Ⅴ)의 벤즈아미드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 피페리딘 고리의 3- 및 4-위치의 치환기들이 트란스 배열을 하고, 또 R1이 수소 이외의 것으로서 R1-a로 표시되는 일반식(I)의 화합물, 즉(I-a-2)는 일반식(I-a-1)의 화합물을 공지의 0-알킬화반응에 따라 화합물(Ⅵ)과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
화합물(Ⅵ)에서 W는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오드, 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시 등의 술포닐옥시, 기아세톡시와 같은 저급알킬카르보닐옥시와 그유사체와 같은 반응이탈기를 의미한다.
화합물(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 반응은 교반시킴으로서 또 필요한 경우라면 예컨데 에탄올 등의 알코올과 그 유사체와 같은 적합한 반응 불활성 용매중에서 반응물질을 가열시킴으로서 편리하게 진행될 수 있다.
0-알킬화반응 또는 0-아실화반응은 예컨데 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체등의 방향족 탄화수소 ; 메탈올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체등의 저급알칼올; 4-메틸-2-펜탄온 및 그 유사체등의 케톤 ; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄 및 그 유사체등의 에테르 ; N, N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 및 그 유사체와 같은 불활성 용매중에서 편리하게 진행된다.
적당한 염기, 예컨데 알칼리 금속탄산염 또는 중탄염과 같은 적당한 염기나 또는 예컨대 N, N-디메틸에탄아민과 그 유사체와 같은 유기염기의 첨가는 반응과정중에 방출된 산을 회수하는데 이용될수도 있다. 어떤 경우에서는 요오드염, 바람직하게는 요오드화알칼리 금속의 첨가가 적당하다. 반응속도을 촉진시키기 위해서 다소 승온 상태에서 반응을 진행시킬 수도 있다.
페페리딘 고리의 3-과 4-위치에서의 치환기들이 시스-배열을 하는 일반식(I)의 화합물, 즉 (I-b)는 또한 다음 일반식(Ⅶ)의 피페리딘온을 일반식(Ⅴ)의 벤즈아미드와 환원성 N-알킬화 반응을 시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
전술한 환원성 N-알킬화반응은 공지된 촉매수소화 방법에 따라 적합한 반응 불활성 유기용매 중에서 교반 가열된 반응물의 혼합물을 촉매 수소화반응시켜 편리하게 진해시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물 ; 메탄올, 2-프로판올 및 그 유사체등의 저급알칸올 ; 1,4-디옥산 및 그 유사체등의 고리상 에스테르 ; 트리클로로메탄 및 그 유사등체의 할로겐화 탄화수소 ; N, N-디메틸포름 아미드 ; 디메틸술폭사이드와 그 유사체 ; 또는 이들 용매의 둘 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다.
용어 "공지된 촉매 가수소화 방법"이란 반응이 예컨데, 목탄부착팔라듐, 목탄부착백금 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매 존재하의 수소기류중에서 진행됨을 의미한다. 반응물질과 반응생성물중의 특정 기능기의 불필요하게 지나친 수소화반응을 방지하기 위해서는 반응혼합물에 티오펜 및 그 유사체등의 적당한 촉매독을 첨가하면 유리하다.
일반식(I)의 화합물은 또한 공지된 기능기 전환방법에 따라 상호 전환될 수 있다.
L 이 수소인 일반식(I)의 화합물(I-c)는 공지된 N-알킬화반응 또는 N-아실화반응에 따라 이 화합물을 일반식(Ⅷ)의 시약과 반응시킴으로서 L이 수소가스가 아닌 L1으로 표시되는 일반식(I)의 상용화합(I-d)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00009
일반식(Ⅷ)의 시약에서 L1수소가 포함되지 않는다는 조건으로 앞의 L의 정의와 동일한 위미를 갖는다. 어떤 특별한 경우에는 일반식(Ⅲ)의 시약을 일반식(Ⅱ)시약의 전구물질과 반응시키는 것이 유리할 수도 있다.
L 이 수소 또는 저급알킬옥시카르보닐이 아닌 L2로 표시되는 일반식(I)의 화합물(I-e)는 또한 일반식 L2-H의 화합물중 -CH2-라디칼이 카르보닐라디 칼로 치환된 일반식 L'2=C=O(Ⅸ)의 적당한 카르보닐 화합물을 환원성 아민화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
L2가 시클로알킬저급알킬라디칼인 경우에는 일반식(I-e)의 화합물들은 또한 고리가 완전히 또는 부분적으로 불포화된 일반식(Ⅸ)의 상용 시약을 출발물질로 해서 제조할 수도 있다.
L이 일반식 Q-Y-CmH2m-NH-CH2-CH2-의 라디칼을 표시하는 일반식(I)의 화합물,(I-f)는 또한 일반식(X)의 시약을 일반식(I-c)의 피페리딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
L이 일반식 Q-Y-CmH2m-CH(OH)-CH2-를 표시하는 일반식(I)의 화합물, (I-g)는 또한 일반식(Ⅸ)의 옥시탄올 일반식(I-c)의 피페리딘과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
화합물(X)와 (I-c), 또 화합물(XI)와 (I-c)로부터 각각 출발하는 일반식(I-f)와 (I-g)의 화합물제조는 예컨데, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체등의 알콜, 또는 2-프로판온, 2-부탄온, 4-메틸-2-펜탄온, 시클로헥산온 및 그 유사체등의 지방족 또는 지환족 케톤과 같은 적합한 반응불활성 유기용매중에서 편리하게 진행된다.
예컨데, 알칼리 금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기의 첨가물 반응속도를 촉진시키기 위해 사용할 수도 있다. 반응은 다소 상승된 온도에서 바람직하게 진행되며, 또 반응혼합물의 환류온도에서 가장 바람직하게 진행된다.
L이 저급알킬옥시카르보닐인 일반식(I)의 화합물, (I-h)는 예컨데 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 그 유사체등의 알칼리금속도는 알칼리토금속수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기 존재하에서 교반시키거나 또 필요한 경우에는 출발화합물(I-h)를 예컨데 2-프로판올과 그 유사체 등의 알코올, 테트라히드로푸란과 그 유사체 등의 에테르와 같은 적합한 유기용매중에서 가열시킴으로서 일반식(I-c)의 상응화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00013
L 이 Ar2CH2-라디칼인 일반식(I)의 화합물,(I-i)는 예컨데 출발화합물(I-i)를 목탄부착팔라듐, 목탄 부착백금 및 그 유사체등의 적당한 촉매존재 수소기류하의 메탄올 및 그 유사용매와 같은 적합한 반응불활성용매중에서 교반시키는 등의 촉매가수소분해반응에 의해 일반식(I-c)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00014
다수의 라디칼 R1, R2, R3, R4및 또는 R5를 또한 공지된 기능기전환방법에 따라 상호 전환시킬 수도 있다. 예컨데 니트로 기능기는 목탁부착팔라듐, 목탄부착백금과 그 유사체등의 적당한 촉매 존재하의 메탄올과 그 유사체 등의 적합한 용매중에서 출발니트로 화합물을 교반하고 또 필요한 경우에는 가열해서 공지된 니트로-아민 환원방법에 따라 아민 기능기로 전환시킬 수도 있다.
시안화기능기는 농황산과 그 유사체등의 강산매질중에서 출발화합물을 교반하여 아미노카르보닐 기능기로 전환시킬 수 있다. 저급 알킬카르보닐옥시 기능기는 공지된 알카리-가수분해 방법에 따라 히드록시 기능기로 전환시킬 수 있다.
역으로 히드록시기능기는 산무수물 및 그 유사체등의 적당한 아실화제와 교반하여 저급알킬카르보닐옥시 기능기로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)로 부터, 본 발명 화합물은 그 구조에 있어서 적어도 두 개의 비대칭 탄소원자, 즉 피페리진 헥의 3- 및 4-위치에 위치한 탄소원자들을 갖고 있으며, 또 결과적으로 이들 화합물은 서로 상이한 입체화학적 이성질체 형태로 존재한다는 것을 명백히 알 수 있다.
화합물(I)의 입체화학적 이성질체형태와 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염들 또한 본 발명 범위내에 포함하는 것으로 보아야 한다.
1972년 발행, C.A., 76, 인덱스 가이드(Index Guide)섹션 (Section) Ⅳ, 85페이지에 기재된 규칙에 따라 각각 시스-및 트란스-형으로 표시된 화합물(I)의 부분입체 매장체들은 종래의 방법으로 분리 수득할 수 있다. 이를 위해 유리하게 사용할 수 있는 적당한 방법에 예로는 선별 결정화방법과 칼람크로마토그라피와 같은 크로마토그라피 분리방법을 들 수 있다.
입체화학적 배열은 중간체(Ⅱ)에서 이미 정해져 있기 때문에 이 단계에서 또는 이보다 앞선 단계에서도 또한 시스 및 트란스형의 분리가 가능하며, 이로부터 전술한 방법으로 화합물(I)의 상응형태를 제조할 수도 있다. 이같은 중간체들의 시스 및 트란스형의 분리는 일반식(I)화합물들의 시스 및 트란스형 분리에 관해 있어서 선명한 종래의 방법에 따라 진행될 수 있다.
이들 시스 및 트란스 부분입체 매장체는 이 기술분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 광학이 성질체, 시스(+), 시스(-), 트란스(+) 및 트란스(-)로 더 분리시킬수도 있다.
염기특성의 일반식(I)의 화합물은 예컨데,염산, 브롬산, 요오드산 등의 할로겐화수소산 ; 황산, 질산 또는 티오시안산 ; 인산 ; 과 같은 무기산, 또 아세트산, 프로판산, 히드톡시아세트산, 2-히스톡시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 1,4-부탄디산, (Z)-2-부디텐산, (E)-2-부텐디산, 2-히드톡시-1,4-부탄디산, 2,3-디히드톡시-1,4-부탄디산, 2-히드톡시-1,2,3-프로판트리카복시산,벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산, 2-펜옥시벤조산 또는 2-아세틸옥시벤조산과 같은 유기산등의 적당한 산과 반응시켜서 치료에 유용한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 예컨데, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리와 반응시키는 등의 통상의 방법으로 상응 유리염기로 상호 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 이들 화합물을 적당한 4급화제와 반응시키고, 또 필요한 경우에는 이같이 해서 수득된 4급화합물의 음이온을 계속하여 교환시킴으로서 4급 암모늄염으로 편리하게 전환시킬 수 있다.
전술한 제조방법에서 사용한 다수의 중간체와 출발물질은 공지 화합물이며, 그밖의 일부는 유사화합물을 제조하는 공지방법에 의해 제조될 수 있으며, 또 이중 일부는 신규물질로서 이들 제법을 지금부터 설명하고져 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간체들은 통상적으로 반응도표 1에 도시한 바와같이 적당히 치환된 7-옥사-3- 아자비시클로[4,1,0] 헵탄(XⅡ) 또는 적당히 치환된 4-피페리 딘온(XⅢ) 을 출발물질로 해서 입체 특이성 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응도표 1에서, P는 예컨대 페닐메틸, 에톡시카르보닐 및 그 유사보호기와 같은 적당한 보호기를 표시한다. 피페리딘 고리의 3- 및 4-위치에서의 치환기가 트란스 배열이고 또 R1이 수소인 중간체(Ⅱ), 즉(Ⅱ-a-1)은 화합물(XⅡ)을 일반식XIV)의 시약과 반응시키고 또 이같이 수득된 화합물 (ⅩV)의 P를 제거해서 제조할 수 있다.
피페리딘 고리의 3-및 4-위치에서의 치환기가 트란스배열이고 또 R1이 R1-a인 중간체(Ⅱ), 즉(Ⅱ-a-2)는 화합물(Ⅱ-a-1)을 화합물(Ⅵ)와 반응시켜서(Ⅱ-a-1)로 부터 유도시킬 수 있다. 중간체(Ⅱ-a-2)는 또한 화합물(XV)를 화합물(Ⅵ)과 반응시키고 계속해서 이같이 수득된 화합물(XVI)의 P를 제거해서 제조할 수 있다.
피페리딘 고리의 3- 및 4-위치에서의 치환기가 시스 배치인 중간체(Ⅱ), 즉 (Ⅱ-b)는 화합물 (XⅢ)을 공지된 환원성 N-알킬화방법에 따라 화합물(XIV)와 반응시키고 계속해서 이같이 수득된 화합물(XVⅡ)의 P를 제거해서 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
트란스-4-아미노-3-피페리딘올(XY)은 예컨데 아민기능기를 아미드 기능기로 전환시키고 알코올 기능기를 비열을 그대로 유지한 채로 적당한 이탈기로 전환시킨 후 끝으로 이같이 수득된 중간체를 하이드라진과 필요한 경우에는 승온 상태에서 반응시키는 등의 공지된 표준방법에 따라 상응하는 시스-4-아미노-3-피페리딘올(XⅦ)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00016
동족전환에 관해서는 1979년 발행, Helv. Chim. Acta 제62권, 932-941페이지에 기술되어 있다.
중간체(Ⅳ)와 (Ⅶ)는 각각 화합물(XⅡ)와 (XⅢ)으로부터 각각 P를 제거하고 계속하여 이같이 수득된 L이 수소인 일반식(Ⅳ),(Ⅶ)의 중간체 (Ⅳ-a),(Ⅶ-a)를 각각 공지된 N-알킬화 또는 N-아실화 방법에 따라 화합물(Ⅷ)과 반응시켜서
Figure kpo00017
전술한 반응에서 출발물질로 사용된 7-옥사-3-아자비시클로 [4, 1, 0] 헵탄(XⅡ)은 예컨데 과산화수소, 3-클로로벤젠-과산화산 및 그 유사체와 같은 적당한 에폭시화제로 상응 1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리딘(XIX)을 산화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00018
전술한 반응에서 출발물질로 사용된 4-피페리딘온(XⅢ)은 예컨데 적당히 치환된 4-피페리딘온(XIX)을 브롬 및 그 유사체등의 할로겐화제로 할로겐화시키고 또 계속해서 이같이 수득된 화합물(XX)을 일반식 R1OH의 적당한 알코올 또는 이의 적당한 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염과 반응시키는 등의 방법으로 적당히 치환된 4-피페리딘온(XIX)으로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
일반식(XXI)의 피페리딘이 중간체로 생성되는 경우에는 이 화합물(XXI)은 산성수성매질중에서 교반시켜서 화합물i(XⅢ)으로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00020
일반식(XXI)의 중간체는 상응하는 비닐에테르를 적당한 알코올 중에서 적합한 에폭시화제와 반응시켜서 상응 비닐에테르로부터 제조할 수 있다(참조 ; 예컨데 1980년 발행, Synthetic Communication ; 10, (1), 83-87 및 1974년 발행, Synthesis, 38-39).
일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성질체는 척추동물에 계통 투여할 경우 위장계통의 운동을 자극한다.
위장 계통의 운동에 대한 본 목적화합물들의 자극효과는 제1표와 제2표에 수록된 데이터로서 입증 될수 있다. 이들 데이터는 본 목적화합물들에 의해서 유발되는 기니아 피그회장의 수축확대(시험 A), 도파민(Dopamine)유도위장이완(시험 B)의 길항작용 및 개의 안트로듀오우데날(Antroduodenal)운동성(시험 C)의 시험결과를 나타낸다.
시험 : 기니아 피그 회장벽 자극에 의해 유도되는 수축확대
기니아피그의 무단희당 세그멘트를 100mι타이로우드 중탕(37.5℃)에 1g의 예비 하중으로 수직 부유시켰다.
이어 95% O2와 5% CO2의 혼합물에 탈기 처리하였다. 수축을 동축적으로 측정하였다.
두 개의 백금 전극0.5mm 직경)을 사용하여 회장스트립의 전체길이에 대해 회장벽여기를 행하였다. 양극은 회장강을 통과시켰으며, 음극은 생리용액에 담갔다.
조직은 1m/sec 기간의 단일 장방형자극과 1분당 6의 빈도의 부각최대 강도로 여기하였고 또 자극은 벽내 신경말단으로부터 아세틸돌린을 방출하는 것으로 공지되어 있다. 30분 안정화기간경과 후에 단일 용량의 시험물질을 중탕용액에 첨가하였더니 그 효과는 15분간 더 계속되었다. 약제효과를 초기수축치의 백분율로 표시하였다.
제1표의 제1란은 시험물질의 최저 유효농도와 이로 인한 아세틸콜린 방출외 현저한 자극이 표시되어 있다.
참조 : 1973년 발행, Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther., 204, 37-55 및 1974년 발행, Drug Research 24, 1641-1645.
시험 B : 도파민 유도위장 이완의 길항작용
시험들을 단식시킨 기니아피그로부터 절취한 위로 행하였다. 식도, 십이지장의 시작부분 10mι 그리고 이의 위분비가 있는 복강들을 위와 더불어 제거하였다. 위장내용물은 반복 세척해서 제거하였다.
폴리에틸렌배관을 복강축내에 위치시켰다. 식도를 결찰한 후에 위를 20mι의 식염으로 채우고 37℃로 유지된 200㎖의 산소화(95%O2; 5%CO2)크레브스헨슬레트 용액에 부유시켰다. 유리배관을 십이지장내에 넣어서 초음파 트랜시트 시간장치에 연결하였다. 배관을 또한 위내의 6cm 식염정유체정압을 보증하는 식염병에 연결하였다. 이같은 시스템으로 위 내용물의 변화들을 계속적으로 기록하였다.
위의 비움과 채움은 위벽의 수축과 이완에 각각 해당한다. 도파민(50μ/g)을 0.1 내지 0.2mι의 용량으로 복강축을 통해서 주사하였다. 길항효과에 관해서 연구될 시험재료를 0.5mι 식염의 용탕용액에 첨가하였다. 제1표의 2란은 길항효과가 관찰되는 최저 유효투여량을 표시하였다. 참조 : (1978년 발행, Life Sciences 23, 453-457).
시험 C : 의식이 있는 개의 안트로듀요우데날 운동성
스트레인게이지 강제변환기를 조립하고 생체의 교정을 행하였다(예컨데, 란카스터의 L.L Duthie, MTP 가 발행한 "건강과 질병에서의 위장 운동성" 647-654 페이지 참조).
체중 25-33kg의 래브라도 개에 무균상태하에서 강제변환기를 이식하였다. 변환기는 위공동과 십이지장의 장막측에 대하여 가로방향이 되게 봉합하였다(위 십이지장접점에서 각각 4cm와 8cm). 도선을 긴간곰사이의 천자상 처방법으로 좌측 갈비면의 피하터널을 통해서 밖으로 꺼냈다.
각개의 시험을 하기 전에 접속기를 도선에 땜질하였다. 시험은 18시간의 단식시간 후에 인터 다이제스티브(Interdigestive)상태의 기네센스상(Ginescence phase)에서 시작하였다. 물은 임의로 이용하였다. 실험중에 개를 작은 우리내에 안락하게 뉘었다. 안트로듀오우데날 모우터 패턴이 증폭되었고(J. S. I., 변환증폭기)이를 탄소기록지(scwarzer)에 기록하였다. 측정된 파라미터는 : 그램의 수축 진폭(힘), 수축의 빈도 및 십이지장에 전달된 안드랄 파(Antral waves)의 비교수로 정의된 협조의 백분율이다. 약제는 경구로 또는 주사로 상완의 정맥에 투여되었다. 약반응이 적어도 2시간 동안 계속되었다.
제2표는 위의 리듐활성을 증강하고 또 규칙화하는 최소유효투여량을 mg/kg체중으로 표시하였다. 제1표와 제2표에서 설명된 데이터들은 본 발명의 설명을 하기 위한 것이지 범위를 제한하는 것은 아니다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
위장 계통의 운동성을 자극하는 활성으로 보아 본 목적 화합물은 위와/또는 작은 창자 및/또는 큰 창자의 연동운동으로 고통을 받고 있는 환자들의 위장 및 장의 비움을 정상화하거나 또는 개선하는데 유용한 화합물들이다. 위장계통의 운동성을 자극하는 유용한 작용으로 보아 본 목적화합물은 투여목적에 따라 각종 제제형으로 제제될 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제제하기 위해서는 염기 또는 산부가염형태의 유효량만큼의 특정화합물 또는 화합물들을 유효성분으로 해서 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합제로 결합시켜 제조하는데 이때 담체는 투약에 필요한 제제형태에 따라서 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 투여량은 위장 계통의 운동성을 자극하는데 유효한 량이면 된다.
이같은 약제조성물들은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구주사제투여에 적합한 단일투여량형태가 필요하다. 예컨데, 경구투여량 형태로 조성물을 제제할 경우에는 모든 통상적인 약제매체, 현탁액, 시럽, 액기스 및 용액 등의 액체경구제제인 경우 예컨데, 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 유사체가 ; 또는 분말제, 환제, 캡슈울 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 유사체와 같은 고체담체를 사용할 수 있다.
투약의 용이성으로 본다면 정제와 캡슈울들이 가장 유리한 경구투여단위형태가 될 수 있고, 이 경우에는 고체약제담체들이 사용된다. 주사제조성물용 당체에는 예컨데, 식염용액, 글루코오스용액 또는 이들 용액의 혼합물과 같은 기타성분을 포함할 수도 있으나 통상적으로는 대부분이 멸균수로 구성된다. 적당한 액체담체 현탁제 및 그 유사체를 사용할 경우에는 주사용 현탁제를 또한 제조할 수 있다. 상응 염기형태에 비해 수용해도가 증가되기 때문에 화합물(I)의 산부가염이 수성조성물 제제에 사용하기 보다 적합하다.
투여가 용이하고 또 투여량의 균일화를 위한 투여단위 형태로 전술한 약제조성물들을 제제하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용한 투여단위형태는 단일투여량으로 적합한 물리적 구분단위를 의미하며 각개 단위는 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요로 하는 치료효과를 얻을수 있도록 미리 계산된 활성성분을 함유하고 있다.
이같은 제제형의 예로는 정제 자국낸 정제 또는 당의정 포함), 캡슈울, 환제, 포약, 웨이퍼, 주사액, 주사현탁액, 티스푼 하나, 스푼 하나 및 그 유사단위와 이들의 배수를 들 수 있다.
투여단위당 활성성분량은 약 0.25mg 내지 약 100mg이며, 또 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg이다.
다음의 제제들은 본발명에 따라 위장계통의 운동성 자극을 위한 전형적인 조성물을 동물 및 인간환자에게 계통투여하기 적합한 단위투여형태를 예시한 것이다.
경구점적제 :
다음의 제제는 밀리리터당 활성성분으로 10mg의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 함유하는 구경점적제 50리터를 제조한 것이다.
A. I.(활성성분) 500g 코코아 향료 2.5ι
2-히드록시프로판산 0.5ι 정제수 2.5ι
사카린나트륨 1750g 폴리에틸렌글리콜(잔여 첨가량) 50ℓ
A. I. 를 2-히드록시프로판산과 1.5ι의 폴리에틸렌글리콜로 60-80℃에서 용해하였다.
30-40℃가 되게 냉각한 후에 35ι의 폴리에틸렌글리콜을 첨가한 혼합물을 잘 교반하였다. 이어서 2.5ι의 정제수에 사카린나트륨을 용해시킨 용액을 첨가하고 또 교반하면서 코코아 향료와 잔여 첨가량의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하였다. 이같이 해서 수득된 용액을 적합한 용기에 충전하였다.
주사용액제 :
다음의 제제는 밀리리터당 유효성분으로 2mg의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 함유하는 20ι의 주사용 약제를 제조한 것이다.
A. I.(활성성분) 40g 프로필 4-히드록시벤조에이트 4g
2, 3-디히드록시부탄디산 20g 주사용수, 잔여첨가량 20
메틸 4-히드록시벤조에이트 36g
메틸 및 프로필 4-히드록시벤조에이트를 주사용 비등수 약 10ι에 용해하였다. 약 50℃로 냉각한 후에 교반하면서 2, 3-디히드록시부탄디산을 첨가하고, 또 이어 A. I.를 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 또 주사용수 잔여첨가량을 보충하였다. 이 용액을 여과(U. S. P XVⅡ p. 811)에 의해 멸균시키고 멸균용기에 충전하였다.
경구용액제 :
다음의 제제는 티스푼(5mι)당 유효성분으로서, 5mg의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 함유하는 경국용액제 20ι를 제조한 것이다.
A. I.(활성성분) 20g 메틸 4-히드록시벤조에이트 9g
2, 3-디히드록시부탄디산 10g 프로필 4-히드록시벤조에이트 1g
사카린나트륨 40g 나무딸기 주정제 2mι
1, 2, 3-프로판트리올 12ι 구우즈베리 주정제 2mι
소비트톨 70%용액 3ι 정제수, 잔여첨가량 2ι
메틸 및 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ι의 비등정제수에 용해하였다. 전술한 용액에 3ι에 먼저 2, 3-디히드록시부탄디산을 첨가하고 또 이어 A. I.를 용해하였다. 후자의 용액을 전자의 용액의 잔류분과 혼합하고 또 여기에 1, 2, 3-프로판트리올 및 소르비롤 용액을 첨가하였다. 사카린나트륨을 0.5ι의 물에 용해하고 나무딸기 주정제와 구우즈베리주정제들을 첨가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 혼합하고 또 잔여첨가량의 물을 첨가하고 수득된 용액을 적합한 용기에 충전하였다.
필름피복정제 :
각각 활성성분으로 10mg의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 함유하는 압축정제 10,000개를 다음 제제로부터 제조하였다.
정제 코-아 :
A. I. (활성성분) 100g 미세결정 셀룰로오스(Avicel) 100g
락토오스 570g 황산도데실나트륨 5g
녹말 200g 경화식물유(Sterotex) 15g
폴리비닐피롤리돈(Kollidon K 90) 10g
피복 :
메틸셀룰로오스(Methocel 60HG) 10g
농축착색현탁액(Opaspray K-1-2109) 30mι
에틸셀룰로오스(Ethocel 22cps) 5g 폴리비닐피톨리돈(Povidone) 5g
1,2,3-프로판트리올 2.5mι 마그네슘옥타데카노에이트 2.5g
폴리에틸렌글리콜 6000 10g
정제코-아의 제조 :
A. I. (활성성분), 락토오스 및 녹말의 혼합물을 잘 혼합하고 이어 약 200㎖물에 황산도데실나트륨과 폴리비닐피톨리돈을 용해시킨 용액으로 가습하였다. 이어서 습분말을 사별 건조하고 다시 사별하였다. 이어 미세결정 셀룰로오스와 경화식물유를 첨가하고 전체를 잘 혼합한후 압착시켜 정제로 만들었다.
피복 :
75mι 변성에탄올에 메틸셀룰로오스를 용해시킨 용액에 150mι 디클로로메탄중에 에틸셀룰로오스를 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이어서 75mι의 디클로로메탄과 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 폴리에틸렌글리콜을 용융하고 75mι의 디클로로메탄중에 용해하였다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가하고 또 이어서 마그네슘 옥타데칸에이트, 폴리비닐피롤리돈 및 농축착색 현탄액을 첨가하고 또 전체를 균질화하였다.
이같이 해서 수득된 혼합물을 사용 피복장치로 정제코-아를 피복하였다.
좌제 :
각각 활성성분으로 30mg의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 함유하는 100개의 좌제를 다음의 제제로부터 제조하였다.
A.I. (활성성분) 3g 계면활성제(Span) 12g
2,3-디히드록시부탄디산 3g 트리글리세리드(Weitpsol 555)
폴리에틸렌글리콜 400 25mι (잔여첨가량) 300g
플리에틸글리콜400중에 2,3-디히드록시부탄디산을 용해한 용액에 A. I. 를 용해하였다. 계면활성제와 트리글리세리드를 같이 용융하였다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합하였다. 이같이 해서 수득된 혼합물을 37-38℃ 온도의 주형내에 주입해서 좌제를 성형하였다.
본 목적화합물들의 위장계통 운동성 자극활성으로 보아 위장계통의 운동성을 자극하는데 유효한 량의 1개 이상의 일반식(I)화합물, 이의 산부가염 및 입체화학적 이성질체와 약제담체를 혼합하여 계통투여함으로서 본 발명이 척추 동물의 위장 계통의 운동성을 자극하는 방법을 제공할 수 있다는 것이 명백하게 되었다.
본 발명화합물들의 위장 운동성 자극활성으로 인해서 본 목적화합물들은 위장 운동성의 예컨데, 식도, 위소장 및 대장의 연동운동의 개선, 또 자율계에 대한 영향없이 이 계통 괄약근의 긴장전상화가 요구될 때에는 길항 및 치료적 사용에 유용될 수 있다.
다음의 실시예 들을 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 별도 설명이 없는 한은 다음 실시예에서의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
[실시예]
A) 중간체의 제조
[실시예 1]
254.1부의 3-브로모-1-프로펜, 54.7부의 마그네슘 및 1540부의 무수 1, 1'-옥시비스에탄으로부터 출발하여 미리 제조하고 교반 냉각시킨(2-프로판온/CO2-중탕)그리나드 복합체에 -5℃ 이하 온도에서 280부의 무수 1,1'-옥시비스에탄중에 330부의 시클로프로필(4-플루오로페닐)메탄온을 용해시킨 용액을 1시간동안에 결쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 방치하고 또 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 또 350부의 포화 염화암모늄 용액으로 분해하였다. 1,1'-옥시비스에탄올 경사분리하고 또 잔유염을 140부의 1,1'-옥시비스에탄중에 두번 현탁시켰다. 후자를 경사 분리하고 또 혼합 1,1'-옥시비스에탄상을 500부의 물로 세척하였다. 유기상을 건조 여과하여 증발시켰다. "스피닝밴드"를 사용잔유물로부터 선구물을 증류 제거하였다.
증류잔유물로서 255.7부(62%)의 α-시클로프로필-4-플루오로-α-(2-프로펜일)벤젠메탄 (중간체 1)을 수득하였다.
동일한 그리나드방법을 따르고 또 적당한 케톤 또는 알데히드를 출발물질로 사용하여 또한 다음 화합물들을 제조하였다 :
4-플루오로-α-(2-프로펜일) 벤젠메탄올 ; 비점 75-80℃, 1mm 압력에서 (중간체 2) ; 와 4-플루오로-α-메틸-α-(2-프로펜일) 벤젠메탄올(중간체 3).
[실시예 2]
30부의 50% 수소화나트륨 분산액을 석유에테르중에 두번 현탁시키고 후자를 그때그때 경사 분리하였다. 잔류물에 432부의 N, N-디메틸포를아미드를 적가하였다. 이어서 질소가스를 도입하면서 50℃에서 216부의 N,N-디메틸포를아미드중에 123.6부의 α-시클로프로필-4-플루오로-α-(2-프로펜일) 벤젠메탄올 용해시킨 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온이 되게 냉각하고 또 89.4부의 요오드메탄올 질소기류하에서 적가하였다 : 발열반응(얼음중탕에서 20℃로 냉각). 반응이 종료된후 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다
반응혼합물을 2000부의 빙수에 주입하고, 또 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하였다. 추출액을 수세한 후 건조, 여과, 증발 시켰다.
유상잔류물을 증류하여 100.1부(75.8%)의 1-(1-1-시클로프로필-1-메톡시-3-부텐일-4-플루오로벤젠을 수득하였다 : 2mm압력에서 비점 110-140℃(중간체 4)유사한 방법으로 또한,
1-플루오로-4-(1-메톡시-3-부텐일)벤젠(중간체 5), 7mm압력에서 비점 145℃ ; 와 1-플루오로-4-(1-메톡시-1-메틸-3-부텐일)벤젠(중간체 6), 1mm압력에서 비점 48℃; 을 제조하였다.
[실시예 3]
100.6부의 1-(1-시클로프로필-1-메톡시-3-부텐일)-4-플루오로벤젠과 238부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 952부 디클로로메탄중에 101.5부의 3-클로로벤젠 퍼옥 소산을 용해시킨 용액을 적가하였다(30분후 발열반응). 전체용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전물을 여과 거제하고 또 여과액을 계속해서 포화탄산 나트륨 용액, 포화아황산나트륨용액, 5%수산화나트륨 용액 및 물로 세척하였다.
유기상을 건조, 여과 및 증발시켜서 잔유물로서 106부의 [2-시클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]옥시탄을 수득하였다(중간체 7).
동일한 에폭시화 방법에 따라 또한 잔유물로서 [2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]옥시탄(중간체 8) 잔유물로서 [2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시프로필]옥시란(중간체 9);
유상잔유물로서 α-시클로프로필-α-(4-플루오로페닐)옥시란에탄올(중간체 10); 및 잔유물로서 α-(4-플루오로페닐)옥시란에탄올(중간체 11)을 제조하였다.
[실시예 4]
15부에 메틸 2-아미노-4-피리딘카르복실레이트, 13.75부의 1-클로로-2-프로판올 및 160부의 무수메탄올의 혼합물을 18시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 메탄올 중에 용해시킨 1N 수산화나트륨용액으로 처리하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 또 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시켰다.
용액을 여과하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98: 2, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔상 칼람 크로마토그라피에 의하여 정제하였다.
순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온 중에서 결정화하였다. 생성 물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조하여 9.7부의 메틸 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다 ;
융점 19.1℃(중간체 12).
[실시예 5]
1.31부의 2-브로모-1,1'-디에톡시에탄, 10부의 물 및 1.5부의 48% 브롬산수용액의 혼하물을 1시간 동안 교반 환류시켰다. 이 혼합물을 50부의 물에 주입하고 또 전체를 탄산칼륨으로 중화시켰다. 이어 계속해서 5부의 탄산수소나트륨 및 3부의 메틸 2-아미노-4-피리딘카르복실레이트를 첨가하였다. 반응혼합물을 기름 중탕에서 55℃로 15분간 교반 가열하였다. 30분후에 가스발생은 정지되고 또 혼합물을 냉각시켰다 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리한후 건조하여 2.9부(82.3%)의 메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-7 카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점143.2℃(중간체 13).
[실시예 6]
5.1부의 요오드화 리튬. 2수화물과 40부의 아세토니트릴의 혼합물을 모든 교체가 용해될때까지 교반하였다. 이어서 계속해서 1.5부의 나트륨 보로히드리드와 3.8의 메틸 2-메틸이미다조 [1,2-a] 피리딘-7-카르복실레이트를 첨가하고 또 전체용액을 3시간 동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시키고 또 잔류물을 100부의 수중에서 교반하였다. 혼합물을 농염산으로 산성화하고 또 전체용액을 30분 동안 교반 환류시켰다. 냉각한 후에 혼합물을 수산화암모늄으로 알칼리화하고 또 탄살칼륨으로 염석하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과 또 증발시켰다. 잔류물을 40부의 2-프로판온 중에서 염산염으로 전환시켰다. 이염을 여과 분리하고 또 건조시켜서 2.4부의 (60.4%) 2-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-7-메탄올 1염산염을 수득하였다 ; 융점 213.6℃(중간체 14).
유사한 방법으로 또한 이미다조 [1,2-a]피리딘-7-메탄올 1염산염을 수득하였다; 융점 199.7℃(중간체 15).
[실시예 7]
10.7부의 2-[메틸-이미다조1,2-a]피리딘-7-메탄올 1염산염과 150부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 9.6부의 염화티오닐을 적가하였다. 수득된 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고 또 잔류물은 80부의 2-프라판온 중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스 프로판으로 세척한후 건조하여 11.8부(100%)의 7-(클로로메틸)-2-메틸이미다조 [1,2-a] 피리딘 1염산염을 수득하였다 ; 융점 178.5℃(중간체 16).
유사한 방법으로 또한, 7-(클로로메틸) 이미다조 [1,2-a] 피리딘 1염산염을 수득하였다 ; 융점 158.6℃(중간체 17).
[실시예 8]
13.6부의 1H-이미다졸. 16.8부의 에틸4-클루오로벤조 에이트, 0.1부의 요오드화칼륨 및 54부의N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 20시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 실온이 되게 냉각하고 다량의 물에 주입하였다. 생성물을 벤젠으로 수회 추출하였다. 혼합추출액을 물로 충분히 세척하고 건조시킨 후 여과, 증발시켰다. 잔류물을 헥산중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리하고 건조하여, 7.2부(33.3%)의 에틸4-(1H-이미다졸-1-일) 벤조에이트를 수득하였다 ; 융점 100.3℃(중간체 18).
90부의 테트라히드로푸란에 5부의 수소화 리튬암모늄을 첨가하였다. 이어서 135부의 테트라히드로푸란중에 35부의 에틸4-(1H-이미다졸-1일) 벤조에이트를 용해시킨 용액을 적가(서서히)하였다. 온도는 60℃로 상승하였다. 반응이 종료하면, 60-65℃에서 우선 1시간 동안 다음에는 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 냉각하면서 반응혼합물에는 계속해서 3부의 물, 10부의 50% 수산화나트륨용액 및 10부의 물을 적가하여 분해시켰다. 실온에서 잠시동안 교반한 후에 침전물을 여과 분리하고, 또 벤젠으로 세척하였다. 여과액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조하여 (16.2부(58%)의 4-(1H-이미다졸-1-일)벤젠메탄올을 수득하였다 ; 융점 124.7℃(중간체 19). 375부의 트리클로로메탄중에 11.3부의 4-(1H-이미다졸-1일) 벤젠메탄올을 용해한 교반용액을 실온에서 가스상 염화수소로 산성화하였다. 이어서 실온에서 10.6부의 염화티오닐을 적가하였다. 반응이 종료하면 교반을 우선 환류온도로 30분 동안 다음에는 실온에서 30분동안 계속하였다.
반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸벤젠으로 수회 취하였고 또 후자를 매회 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한후 진공하에서 하룻밤동안 건조하여 13.5부의 1-[4-(클로로메틸)페닐]-1H-이미다졸 1염산염을 수득하였다(중간체 20).
[실시예 9]
3부의 α-(3-클로로프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐) 벤젠아세토니트릴, 92부의 농황산, 50부의 물 및 50부 세아트산의 혼합물을 24시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 약 100부로 농축하고 또 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중에 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 1.41부의 3,3-비스(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-2-온을 수득하였다 ; 융점 122.4℃(중간체 21).
5.8부의 3,3-비스(4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-2-은과 빙초산 중에 30부 브롬산을 용해한 혼합물을 실온에서 2-3일간 교반하였다. 반응혼합물을 물에 주입하였다. 침전된 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판 중에 용해하였다. 유기상을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다.
잔류물을 42부의 2,2'-옥시비스프로판과 42부석 유에테르의 혼합물 중에서 끓였다. 생성물을 여과 분리하고 또 2,2'-옥시비스프로판중에서 결정화하여 1.27부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐) 벤젠아세트산을 제조하였다 ; 융점 161℃(중간체 22).
300부 트리클로로메탄 중에 29.5부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐) 벤젠아세트산을 용해한 교반용액에 28.8부의 염화티오닐을 첨가하고 또 전체를 3시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜서 잔류물로서 30부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-루오로페닐)벤젠아세틸클로라이드를 수득하였다.
30부의 α-(3-브로모프로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세틸클로라이드, 9.3부의 에탄올 및 90부 메틸벤젠의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔류물을 에탄올에 취하고 또 후자를 다시 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에 취하였다.
이 전체를 포화 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 트리클로메로탄과 헥산의 혼합물(50:50, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔류물로서 19.6부의 에틸-α-(3-브로모브로필)-4-플루오로-α-(4-플루오로페닐) 벤젠아세테이트를 수득하였다 (중간체 23).
[실시예 10]
30.4부의 1,3-프로판디올과 90부 N,N-메틸포름아미드의 교반혼합물에 20℃이하 온도에서 5.28부의 50% 수소화나트륨 분산액을 첨가하였다. 교반을 질소 기류하의 실온에서 2시간동안 계속하였다. 이어서 15.9부의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠을 적가하여 온도를 30℃이하로 유지하였다.
반응이 종료한 후 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 트리클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그라피에 의해서 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발 시켜서 잔류물로서 21.5부의 3-(4-플루오로-2-니트로펜옥시)프로판올을 수득하였다 (중간체 24).
12.6부의 3-(4-플루오로-2-니트로펜옥시)프로판올 0.9부N,N-디메틸포름아미드 및 150부 트리클로로메탄의 교반혼합물에 8.36부의 염화티오닐을 적가하고 또 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하고 또 전체를 다시 3시간 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 메틸벤젠중에서 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리하고 건조하여 7.41부(55%) 1-(3-의클로로프로폭시(-4-플루오로-2-니트로벤젠을 수득하였다. 융점 143.3℃ ; (중간체 25).
[실시예 11]
1080부 벤젠중에 134부의 4-플루오로페놀과 2부의 4-메틸벤젠술폰산을 용해시킨 교반용액에 42부의 3-부텐-2-온을 첨가하였다. 교반을 실온에서 4일간 계속하였다. 700부의 1,1'-옥시비스에탄을 첨가하고 또 전체를 500부의 1N냉 수산화나트륨용액과 물로 4회 세척하였다. 유기상을 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상 잔류물을 용리제로 트리클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용리제는 증발시켰다. 유상잔류물을 냉각시켜서 교체화하였다. 생성물을 냉석유에테르에서 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리하고 또 실온에서 건조하여 43.4부(39.7%)의 4-(4-플루오로펜옥시)-2-부탄온을 수득하였다(중간체 26).
37.6부의 4-(4-플루오로펜옥시)-2-부탄온과 400부 에탄올의 교반혼합물에 20℃이하 온도에서 21.2부의 나트륨 보로히드리드를 소량씩 첨가(portionwise)하였다. 반응이 종료되면 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 그 부피가 반이 될때까지 농축하였다. 냉각후 500부의 물을 첨가하고 또 모든 에탄올이 제거될때까지 증발을 계속하였다. 냉각후 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상잔류물을 증류하여 20.80부(55.1%)의4-(4-플루오로펜옥시)-2-부탄(워터제트)을 수득하였다 ; 비점 140-141℃(중간체 27).
10부의 4-(4-플루오로펜옥시)-2-부탄올과 30부피리딘의 교반 냉각 혼합물에 7.4부의 염화메탄술포닐을 10℃의 이하 온도에서 소량씩 첨가하였다. 반응이 종료되면 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 얼음상자 내에 하룻밤 동안 방치하였다. 이어서 이것을 물에 주입하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 20%냉염산용액과 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발하였다.
유상잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토 그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 유상잔류물로서 10부(64%)의 4-(4-플루오로펜옥시)-2-부탄올메탄술폰에이트(에스테르)를 수득하였다(중간체 28).
[실시예 12]
9.3부의 5-클로로-1,2-디하이드로-1-(3-히드록시 프로필)-2H-벤즈이미다졸-2-온과 83부의 48%브롬산수용액의 혼합물을 6시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 또 실온에서 하룻밤 동안 방치해서 결정화하였다. 침전된 생성물을 여과 분리하고 여과액의 pH가 2이상이 될 때까지 100부의 수중에서 수회 교반하였다. 생성물을 1.3부의 활성목탄과 함께 55부의 클로로벤젠중에서 1시간 동안 교반 환류시켰다. 후자를 여과 제거하고 또 여과액을 얼음상자 내에서 하룻밤 동안 방치시켜서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 2회 결정화하였다. : 즉, 1자로 클로로벤젠(활성목탄)중에서 이어서 메틸벤젠(활성목탄)중에서 결정화하여 4.9부의 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득하였다 ; 융점 161.5℃ (중간체 29).
[실시예 13]
17.4부의 2-클로로에탄아민 하이드로클로라이드, 20.7부의 탄산칼륨 및 225부 물의 교반(강력한 교반)혼합물에 실온에서 31.3부의 2,6-디클로로벤조일 클로라이드와 120부 클로로메탄의 혼합물을 적가하였다 ; 약한 발열반응임반응이 종료되면, 실온에서의 교반을 1시간 동안 계속하였다. 유기상을 분리하고, 또 수상은 디클로로메탄으로 축출하였다. 혼합유기상을 수세, 건조 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 메틸벤젠중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 25.8부(68%)의 2,6-디클로로-N-(2-클로로에틸)벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 113.8℃(중간체 30).
[실시예 14]
130부 디클로로메탄중에 17.3부의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 용해시킨 교반용액에 질소기류하에 18부 피리딘을 첨가하였다. 이어서 20분 간에 걸쳐 질소가스를 계속 도입시키면서 65부 디클로로메탄중에 35.4부의 1-클로로-4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부탄올을 용해시킨 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응이 종료되면 약0℃에서 우선 1시간 동안 또다시 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 또 이들 층을 분리하였다. 유기상을 수세, 건조, 여과한후 증발 시켰다. 잔류물을 5시간 동안 750부의 아세트산과 물의 혼합물(1:2, 부피비율)중에서 끓였다. 메틸벤젠을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물, 탄산수소나트륨 용액과 다시 물로 세척한후 건조, 여과하고 또 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로서 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔류물로서 18.5부의 5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-펜탄온을 수득하였다(중간체 31).
[실시예 15]
118.6부의 메틸4-(아세틸아미노)-2-에톡시벤조에이트 200부의 아세트산 및 156부 아세트산무수물의 혼합물을 교반하고 50℃가 되게 가열하였다. 15℃(얼음 중탕)로 냉각한 후에 브롬 깔대기를 사용하여47.1부의 100%발연질산을 적가하였다. 발열반응이 진행되었다. 온도를 얼음중탕에서 냉각하여 약 20℃로 유지하였다. 반응이 종료되면 온도를 40℃로 상승시켜 방치하고 교반을 이 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 만일 필요하다면 이 전체용액을 얼음중탕으로 냉각하여 온도를 약 40℃로 유지시킨다. 발열반응이 정지되면 전체용액을 1시간 동안 냉각되게 방치하고 또 0℃로 재차 냉각한다. 반응혼합물을 교반하면서 얼음물에 주입하였다.
1시간 동안 교반한 후에 침전생성물을 여과 분리하고 또 1950부 디클로로메탄중에 용해하였다. 용액을 500부의 물로 두번 세척하고 건조 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 실온으로 하룻밤 동안 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조하여서 67.6부(47.9%)의 메틸 4-(아세틸아미노)-2-에톡시-5-니트로벤조에이를 수득하였다 ; 융점 100℃(중간체 32).
100부의 6N염산용액에 5.65부의 메틸 4-(아세틸아미노)-2-에톡시-5-니트로벤조에이트를 첨가하고 또 전체를 30분 동안 교반 환류시켰다. 냉각후 침전 생성물을 여과 분리하고 또 0℃ 80부의 2-프로판올 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 1.9부(42.2%)의 메틸 4-아미노-2-에톡시-5-니트로벤조에이트를 수득하였다 ; 융점 210℃(중간체 33).
4.8부의 메틸 4-아미노-2-에톡시-5-니트로벤조에이트, 1.6부의 수산화나트륨 및 30부 물의 혼합물을 30분 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 또 50부의 물을 첨가한후 전체용액에 빙초산을 적가해서 중화하였다. 침전생성물을 여과 분리하고 0℃ 2-프로판을 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 소량의 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한후 건조하여 3부(66.6%)의 4-아미노-2-에톡시-5-니트로벤조산을 수득하였다 ; 융점 230℃(중간체 34).
[실시예 16]
3.4부의 에틸 7-옥시-3-아지비시클로 [4,1,0] 헵탄-3-카르복실레이트 2.1부의 벤젠메탄아민 및 40부 에탄올의 혼합물을 17시간 동안교반 환류시켰다. 추가로 0.3부의 에틸 7-옥사-3-아자비시클로[4,1,0]헵탄-3-카르복실레이트를 첨가하고 환류 교반을 4시간 동안 계속시켰다. 반응혼합물을 증류시키고 또 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (97:3, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로서 정제하였다. 순수한분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 유상잔류물로서 3.4부(61.8%)의 에틸트란스-3-히드록시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트와 에틸 트란스-4-히드록시-3-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다(중간체 35 및 36).
62.8부의 에틸 트란스-3-히드록시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트와 400부 메탄올의 혼합물을 상압상온하에서 5부의 10%팔라듐 부착목탄과 함께 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 유상잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 분리하여 에틸 트란스-3-아미노-4-히드록시-1-피페리딘카복르실레이트를 수득하였다(중간체 37).
또 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 용리제로 사용하여 유상잔류물을 수득하고 또 이들 메틸벤젠중에서 파쇄하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 10부 (24%)의 에틸 트란스-4-아미노-3-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 76.9℃(중간체 38).
[실시예 17]
195.5부의 수산화칼륨과 1065부 2-프로판올의 혼합물을 모든 고체가 용해될때까지 교반 가온하였다. 실온으로 냉각한 후에 97부의 에틸 트란스-3-히드록시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 첨가한 후 전체를 4시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 증발 건조시키고 또 500부의 물을 첨가한후 전체를 약 300부의 용량으로 농축하였다. 실온으로 냉각한 후에 생성물을 디클로로메탄으로 축출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상잔류물을 아세토니트릴 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조하여 51부(70.8%)의 트란스-4-[(페닐메틸)아미노]-3-피페리딘올을 수득하였다; 융점 136℃(중간체 39).
8.59부의 4-플루오로-γ-[4-(플루오로페닐)벤젠부탄올, 4부의 트란스-4-[(페닐메틸(아미노]-3-피페리딘올, 2부의 아세트칼륨, 1부의 5%티오펜-에탄올 용액 및 120부 메탄올의 혼합물을 상압상온에서 2부의 5% 백금부착 목탄과 함께수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 유상잔류물을 1,1'-옥시비스에탄중에 용해하였다. 용액을 수세하고 또 10% 염산용액으로 진탕하였다. 1,1'-옥시비스에탄상을 분리한 후 증발시켰다. 잔류물에서 유리염기를 수산화나트륨 수용액으로 종래 방법에 따라 방출시켰다. 유리염기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로서 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 유상잔류물을 1,1'-옥시비스에탄과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리하고 또 2-프로판올 중에서 결정화하여 2.67부의 트란스-1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[(페닐메틸)아미노-3-피페리딘을 디하이드로클로라이드를 수득하였다 ; 융점 231.1℃(중간체 40).
14.8부의 트란스-1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-4-[(페닐메틸)아미노-3-피페리딘올과 120부 메탄올의 혼합물을 상압상온하에서 2부의 10%팔라듐 부착목탄과 함께 수소화 하였다.
계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 유상잔류물을 메틸벤젠과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 석유에테르의 첨가로 염을 침전시켰다. 이것을 여과 분리하고 또 건조하여 11.18부의 트란스-4-아미노-[4,4-(플루오로페닐)부틸]3-피페리딘을 디하이드로 클로라이드를 수득하였다 ; 융점 234.2℃(중간체 41).
[실시예 18]
14.4부의 30%메톡시화나트륨 용액과 80부 메탄올의 교반 혼합물에 14부의 3-브로모-1-(페닐메틸)-4-피페리딘은 히드로브로마이드를 첨가한후 전체를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시켰다. 175부의 1,1'-옥시비스에탄올 잔류물에 첨가하고, 또 혼합물을 물로 두번 세척하고 건조, 여과한후 증발시켰다. 고체잔류물을 0℃ 2-프로판올 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한후 건조하여 2.4부의 4,4-디메톡시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘을 수득하였다 ; 융점 90.1℃(중간체 42). 37.8부의 4,4-디메톡시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘올과 135부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 4.8부의 78%수소화나트륨 분산액을 소량씩 첨가한후 전체를 60-70℃가 되게 가열하였고 또 교반을 50℃에서 30분 동안 계속하였다. 실온이 되게 냉각한 후에 18.9부의 (클로로메틸)벤 젠을 적가하였다(발열반응 : 온도가 37℃로 상승됨). 반응이 종료되면 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 500부 물에 주입하고 또 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 두번 추출하였다. 혼합 추출액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98:2, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 증류하여 33.1부(64.6%)의 4,4-디메톡시-3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸) 피페리딘을 수득하였다 ; 0.3mm 압력에서 비점 180-185℃(중간체 43). 125부의 4,4-디메톡시-3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)피페리딘과 3000부의 1%황산수용액의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 실온이 되게 냉각하고 또 탄산나트륨으로 중화하였다. 생성물을 280부의 1,1'-옥시비스 에탄으로 세번 추출하였다. 혼합추출액을 200부의 물로 세척하고 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 벤젠으로 취하고 또 후자를 다시 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 용매는 증발시키고 또 잔류물을 가열중의 4-메틸-2-펜탄온 중에서 파쇄시켜 고체화 하였다. 염산염을 여과 분리하고 또 건조하여 120부의 3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘은 하이드로클로라이드를 수득하였다 ; 융점 174.3℃(중간체 44). 29.5부의 3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘은 12.4부의 탄산나트륨, 20부의 에탄올 및 25부 물의 교반혼합물에 25부 물에 7부의 히드록시아민히드로클로라이드를 용해시킨 용액을 적가하였다 (약한 발열반응). 반응이 종료되면 이 전체를 환류 가열하고 또 교반을 환류온도에서 16시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 또 생성물을 트리클로로 메탄으로 두번 추출하였다. 혼합추출액을 수세하고 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 210부의 1,1'-옥시비스 에탄에 용해하고 또 용액을 활성목탄과 함께 교반하였다. 후자를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 유상잔류물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전화시켰다. 이 염을 여과 분리하고 또 건조시켜서 30.7부의 3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온, 옥심하이드로클로라이드를 수득하였다 ; 융점 218.5℃(중간체 45). 미리 가스상 암모니아로 포화시킨 200부의 메탄올 중에 26부의 3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온 옥심을 첨가한 혼합물을 상압상온하에서 3부의 라니닉켄 촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 파쇄하였다. 혼합물을 여과하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전화시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올과 4-메틸-2-펜탄온(1:4, 부피비율)의 혼합물 중에서 파쇄 고형화하였다. 생성물을 여과 제거하고 또 2,2'-옥시비스 프로판으로 세척하여 건조한 후에 18.5부의 (A+B)-3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 디하이드로 클로라이드 헤미하이드레이트를 수득하였다. ; 융점 200℃(중간체 46).
[실시예 19]
10부의 3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온과 65부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 5부의 에틸 카르보노클로리데이트를 실온에서 적가하였다. 6.30시간 동안 환류 교반한 후에 5부의N,N-디에틸 에틴아민을 첨가하였다. 반응이 종료된후 환류하에서 교반을 24시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 계속해서 물, 희석염산용액, 또 다시 물로 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켜서 유상 잔류물로서 8.1부(86.5%)의 에틸 4-옥소-3-(페닐메톡시)-1-피페리딘카르복실 레이트를 수득하였다 (중간체 47). 40부 에탄올에 2부 티오펜을 용해시킨 용액 5부에 135부의 에틸 4-옥소-3-(페닐메톡시)-1-피페리딘카르복실 레이트, 55부의 벤젠메탄아민 및 400부 메탄올을 첨가하고, 또 전체를 상압, 50℃에서 8부의 10%팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 제거하고, 또 여과액을 증발시켜서 유상잔류물로서 170부의 에틸 시스 3-(페닐메톡시)-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(중간체 48). 170부의 에틸 시스-3-(페닐메톡시)-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트와 400부 메탄올의 혼합물을 상압, 80℃에서 20부의 10%팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매는 여과 제거하고 또 여과액은 증발시켰다. 유상잔류물을 증류하여 75부의 에틸 시스-4-아미노-3-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 0.4mm기압에서 비점 175-185℃(중간체 49).
[실시예 20]
94부의 에틸 4,4-디메톡시-3-(페닐메톡시)-1-피페리딘 카르복실레이트와 2300부의 1%황산수용액의 혼합물을 2시간 30분간 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 세번 추출하였다. 혼합추출액을 소량의 물로 세척하고 건조, 여과한후 또 증발시켰다. 잔류물을 메틸벤젠으로 취하고 또 후자를 다시 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중에서 교반하였다. 후자를 분리하고 또 용페를 증발시켜서 잔류물로서 64.9부의 에틸 4-옥소-3-(페닐메톡시)-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 50). 유사한 방법으로 또한, 3-메톡시-1-메틸-4-피페리딘온 에탄디오에이트 에탄올에이트 ; 융점 90℃(중간체 51); 유상잔유물로서 에틸 3-메톡시-4-1-피페리딘 카르복실레이트(중간체 52) ; 및잔류물로서 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-피페리딘온 (중간체 53)을 제조하였다.
[실시예 21]
40부의 에탄올 중에 2부의 티오펜을 용해한 용액 2부에 126부의 에틸 3-메톡시 -옥소-1-피페리딘 카르복실레이트, 70부의 벤젠메탄아민과 400부의 메탄올을 첨가한후 또 전체를 상압, 상온에서 5부의 10%팔라듐부착목탄촉매로 수소화하였다. 일당량의 수소를 취한후에 촉매는 여과 제거하고 또 다른 5부의 10% 팔라듐부착목탄촉매를 사용 수소화를 계속하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매는 여과 제거하고 또 여과액을 증발시켰다. 약간의 유상물질을 함유하는 잔류물을 분리하여 92.9부의 에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 54). 유사한 방법으로 또한, 유상잔류물로서 시스-3-메톡시-1-메틸-N-페닐-4-피페리딘아민(중간체 55); 과 잔류물로서 시스-1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리딘아민(중간체 56)을 제조하였다.
[실시예 22]
4.7부의 에틸 트란스-4-아미노-3-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트, 3.7부의 1,3-디히드로이소벤조푸란-1,3-디온 및 45부의 메틸벤젠의 혼합물을 수분리기를 사용하여 2시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 약간의 불용성 타르로 부터 경사 분리하였다. 메틸벤젠상을 진공으로 비등수 중탕에서 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 비등시켰다. 냉각후 용매를 경사분리하고 잔류오일을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 스크래칭(scratching)으로 고체화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 디클로로메탄 중에 용해하였다. 용액을 계속해서 희석염산용액, 물, 희석수산화나트륨용액, 또 다시 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 스크래칭으로 고체화하였다. 생성물을 여과 제거하고 또 2-프로판올 중에서 결정화하여 2.12부의 에틸 트란스-4-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 128.4℃(중간체 57).
[실시예 23]
85부의 4,4-디메톡시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘을 및 480부의 60% 수산화나트륨 용액의 교반혼합물에 288부의 벤젠과 0.5부의 N,N,N-트리에틸벤젠 메탄아미늄 클로라이드를 첨가하였다. 이어 30℃이하온도에서 49.2부의 황산디메틸을 적가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후에 추가로 13.3부의 황산디메틸을 첨가하고, 또 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 640부의 물을 첨가한후 층들을 분리하였다. 수상은 벤젠으로 추출하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터케이크를 따로 보관하였다. 혼합유기상은 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상잔유물을 증류하였다(1mm압력에서 비점 138℃). 증류액을 2-프로판올 중에서 에탄디오에이트로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한후 에탄올 중에서 결정화하여 34.9부의 3,4,4-트리메톡시-1-(페닐레틸) 피페리딘 에탄디오에이트를 수득하였다 ; 융점 180.6℃(중간체 58). 앞에서 보관한 필터케이크를 트리클로로메탄 중에 용해하였다. 이 용액을 소량의 물로 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 결정화하여 22.3부의 3,4,4-트리메톡시-1-메틸-1-(페닐메틸)피페리디늄 메틸설페이트를 수득하였다 ; 융점 170.1℃(중간체 59).
[실시예 24]
38.1부의 3,4,4-트리메톡시-1-(페닐메틸)피페리딘과 1200부의 1%황산용액의 혼합물을 7시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 냉각시키고 또 혼탁한 용액이 수득될때까지 탄산나트륨으로 처리하였다. 생성물을 1,1'-옥시비스 에탄으로 추출하였다. 추출물을 수세, 건조, 여과한후 증발시켜서 유상잔유물로서 28.8부(98.6%)의 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온을 수득하였다(중간체 60%)
[실시예 25]
400부 메탄올 중에 93부의 3,4,4-트리메톡시-1-메틸-1-(페닐메틸)피페리디늄 메틸술페이트를 가한 혼합물에 상압상온에서 5부의 10%팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매는 여과 제거하고 또 여과액은 증발시켰다. 고체 잔류물을 물에 용해한 후 전체를 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하였다. 이 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세하고 수용액상을 따로 보관하였다. 유기상을 건조하고, 여과한후 증발시켜서 20부의 유상잔류물을 수득하였다. 앞에서 별도 보관한 수용액상을 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조, 여과한 후 증발시켜서 18부의 유상잔류물을 수득하였다. 혼합유상잔류물(각각 20부 및 18부)을 2,2'-옥시비스프로판 중에 용해하였다. 이 용액을 여과하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 벤젠으로 취하고 또 증발을 계속하여 잔유물로서 34부(75.7%)의 3,4,4-트리메톡시-1-메틸피페리딘을 수득하였다(중간체 61).
[실시예 26]
17.1부의 에틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트와 225부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 75부의 트리클로로메탄에 16부의 브롬을 가한 용액을 -5℃-0℃에서 적가하였다.
트리클로로메탄상을 얼음물로서 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켜서 유상잔유물로서 25부의 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 62). 200부의 30%메톡시화나트륨 용액과 640부 메탄올의 교반용액에 250부의 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트를 약 20℃에서 첨가한후 전체를 3시간 동안 실온에서 교반하였다.용매를 증발시키고 또 유상잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에 용해하였다. 용액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켜서 유상잔유물로서 190부의 에틸 3-히드록시-4,4-디메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 63).
35부의 에틸 3-히드록시-4,4-디메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트와 144부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반혼합물에 8.2부의 50%수소화나트륨 분산액을 분할 첨가하였다 : 발열반응(온도는 30℃로 상승 ; 30℃이하 온도로 유지하기 위해서 물중량 중에서 냉각할 필요가 있다). 이 전체를 약 30℃에서 1.50시간 동안 교반하고 또 이어 실온이 되게 냉각한다. 24.1부의 요오드메탄올 온도를 30℃이하로 유지하면서 적가하였다(격렬한 발열반응). 반응이 종료되면 교반을 실온에서 2-3일간 계속하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한 후 증발시켜서 유상잔유물로서 35.9부(95.7%)의 에틸 3,4,4-트리메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 64)
117.7부의 에틸 3,4,4-트리메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트, 267.3부의 수산화칼륨 및 720부의 2-프로판올의 혼합물을 4시간 동안 교반 환류시켰다. 900부의 물을 잔유물에 첨가한 후 전체를 비등수 중량중에서 교반하였다. 2-프로판올의 최종 흔적을 회전증발기(Rotavapor)상에서 증발시켜서 제거하였다. 10℃로 냉각후 생성물을 280부의 1,1'-옥시비스에탄으로 두번 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한후 증발시켜서 잔유물로서 62.9부(75.4%)의 3,4,4-트리메톡시피페리딘을 수득하였다(중간체 65).
56.2부의 1,1'-(4-클로로부틸리덴) 비스[4-플루오로벤젠] 31.5부의 3,4,4-트리메톡시피페리딘, 42.5부의 탄산나트륨, 1부의 요오드화칼륨 및 960부 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 18시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각, 여과하고 또 여과액을 증발시켜서 잔유물로서 82.5부의 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3,4,4-트리메톡시피페리딘을 수득하였다(중간체 66).
[실시예 27]
144부 N,N-디메틸포름아미드 중에 35부의 에틸 3-히드록시-4,4-디메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 용해시킨 교반용액에 8.2부의 50%수소화나트륨 분산액을 약 30℃에서 분할 첨가하였다. 약 30℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 실온이 되게 냉각하고 또 26.5부의 요오드에탄올 30℃이하 온도에서 적가하였다. 반응이 종료되면 18시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 수세 건조, 여과한후 증발시켜서 잔유물로서 34.1부(87%)의 에틸 3-에톡시-4,4-디메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수드하였다(중간체 67).
34.1부의 에틸 3-에톡시-4,4-디메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트와 1110부의 1%황산수용액의 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 또 탄산나트륨으로 포화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 소량의 물로 세척하고 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르중에서 교반하였다. 생성물을 분리 증류하여 21.1부의 에틸 3-에톡시-4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 68). 0.05mm 압력에서 비점 ±95℃ 21부의 에틸 3-에톡시-4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트, 11부의 벤젠메탄아민, 1부의 4% 티오펜-에탄올용액 및 320부 메탄올의 혼합물을 상온상압에서 2부의 10%팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과 제거하고 또 여과액을 증발시켜서 잔유물로서 18부의 에틸 시스-4-아미노-3-에톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다(중간체 69).
[실시예 28]
80부 에탄올과 100부 물에 97.1부의 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온 및 42.3부의 탄산나트륨을 첨가한 교반 현탁액에 100부 물에 31.6부의 히드록실아민 염산염을 첨가한 용액을 적가하였다(발열반응). 반응이 종료하면 교반을 환류온도에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응혼합물을 실온이 되게 냉각하고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 유상 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용해서 실리카겔칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔유물로서 83.3부의 (84%)의 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘온, 옥심을 수득하였다(중간체 70).
83부의 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘은, 옥심과 암모니아로 포화시킨 400부 메탄올의 혼합물을 상압 50℃에서 6부의 라니-닉켈 촉매로서 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 제거하고 또 여과액을 증발시켜서 잔유물로서 78부(100%)의 (시스+트란스)-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민을 수득하였다(중간체 71).
[실시예 29]
15부의 트란스N-[3-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일] 벤즈아미드와 204부의 농염산용액의 혼합물을 18시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 여과하고 또 여과액을 수산화나트륨으로 처리하였다. 얼음중탕에서 냉각이 종료되면 수산화나트륨의 첨가를 혼탁될때까지 계속하였다. 생성물을 180부의 메틸 벤젠으로 세번 추출하였다. 혼합추출액을 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상잔류물을 트리클로로메탄중에서 용해하였다. 용액을 소량의 물로 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켰다. 유상잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(85:15, 부피비율)을 암모니아로 포화시킨 것을 사용해서 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물은 석유에테르 중에서 파쇄하여 고체화하였다. 생성물을 여과 분리한후 건조하여서 3.8부의 트란스-4-아미노-1-(페닐메틸)-3-피페리딘올을 수득하였다 ; 융점 74.1℃(중간체 72). 유사한 방법으로 또한,
유상잔유물로서 시스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민(중간체 73 );
잔유물로서 시스-4-아미노-1-(페닐메틸)-3-피페리딘을(중간체 74);
잔유물로서 트란스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민(중간체 75); 과
유상잔유물로서 트란스-1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리딘아민(중간체 76)을 제조하였다.
[실시예 30]
500부 물에 136부의 1-(2-히드록시페닐)에탄온과 222부의 1,3-디브로모프로판을 첨가한 교반 환류혼합물에 140부의 물에 40부 수산화나트륨을 용해시킨 용액을 적가하였다. 반응이 종료되면 하룻밤 동안 환류온도에서 교반을 계속하였다. 유기상을 분리한후 건조 및 증류시켜서 80부의 1-[2-(3-브로모프로폭시)페닐에탄올을 수득하였다 ; 0.05mm압력에서 비점 135℃ (중간체 77) ;
동일한 제법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한,
1-(5-브로모펜틸옥시)-4-플루오로벤젠 ; 0.4mm압력에서 비점 116-117℃; (중간체 78);
1-(3-클로로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸) 벤젠 5mm압력에서 비점 97-98℃(중간체 79) ; 및
1-[(6-브로모헥실)옥시]-4-플루오로벤젠; 0.03mm압력에서 비점 93-95℃(중간체 80)을 제조하였다.
[실시예 31]
11.7부의 (5-플루오로-2-히드록시페닐)(4-플루오로페닐) 메탄온과 45부의 N,N-디메틸포름 아미드의 교반혼합물중에 약 5℃(얼음중탕)로 냉각하면서 질소를 통해주었다. 이어 2.4부의 50%수소화나트륨 분산액을 분할 첨가하였다; 굉장한 기포가 생성되었다. 반응이 종료되면 역시 5℃에서 냉각하면서 23.6부의 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가한후 전체를 40℃가 되게 가열하고 또 이 온도에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 5℃가 되게 냉각한 후에 반응혼합물을 400부 물에 주입하고 또 생성물을 180부 벤젠으로 두번 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄올 용리제로 사용하는 실시카겔칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물은 석유에테르중에서 파쇄하여 고체화하였다. 0℃가 되게 냉각한 후에 생성물을 여과 분리하고 건조하여 10.7부(69%)의 [2-(3-클로로프로폭시)-5-플루오로페닐] (4-플루오로페닐)메탄온을 수득하였다 ; 융점 60℃(중간체 81).
[실시예 32]
24부의 에탄올 중의 3.5부 나트륨으로 출발하여 제조한 교반 에톡시화 나트륨 16.8부의 4-플루오로페놀을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에 72부 에탄올에 77부의 1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판을 용해시킨 용액을 실온에서 적가하였다. 적가종료후에 교반을 환류온도에서 20시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 여과하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 취하였다. 유기상을 물과 5%알칼리수로 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켰따. 잔류물을 증류하여서 11.6부의 1-(3-클로로-2-메틸프로폭시)-4-플루오로벤젠을 수득하였다 ; 비점 126℃(워터제트), (중간체 82).
[실시예 33]
68부의N,N-디메틸포름아미드중에 10.6부의N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드를 첨가한 교반용액에 2.1부의 50%수소화나트륨 분산액을 분할 첨가하였다. 온도가 35℃로 상승하였다. 20분동안 교반한 후에 이 전체를 얼음중탕(약 15℃)으로 냉각하고 또 12.6부의 1-브로모-3-클로로프로판을 신속하게 첨가하였다. 교반을 우선 20분 동안 실온에서 또 이어 3시간 동안 75℃에서 또 다시 실온에서 하룻밤동안 계속하였다. 반응혼합물을 얼음물에 주입하고 또 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출액을 물로 세번 세척하고, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔유물을 석유에테르 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리한 후 2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화하여서 11.37부(83.2%)의N-(3-클로로프로필)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤젠 술폰아미드(중간체 83)를 수득하였다. 또한 이와 유사한 방법으로 잔류물로서N-(3-클로로프로필)-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤조아미드를 수득하였다(중간체 84).
[실시예 34]
46.46부의 1,4-시클로헥산디올과 135부의N,N-디메틸포름 아미드의 교반혼합물에 20℃이하 온도에서 5.28부의 50%수소화나트륨 분산액을 첨가하였다. 교반을 질소기류하의 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 이어 약 20℃에서 15.9부의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠을 적가하였다. 적가종료후 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응혼합물을 물에 주입 하였다. 침전생성물을 여과 분리하고 트리클로로메탄으로 취하였다. 용액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판을 중에서 끓였다. 냉각시켜 침전물을 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 석유에데르 중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 17.1부의 4-(4-플루오로-2-니트로펜옥시)시클로헥산을 수득하였다 ; 융점 150.8℃(중간체 85).
[실시예 35]
31.4부의 3-플루오로페놀에 29.3부의 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를 80℃에서 적가하였다. 적가가 종료되면 이 전체를 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류하여서 49.7부(98%)의 (3-플루오로페닐) 시클로프로판 카르복실레이트를 수득하였다. 0.5mm압력에서 비점 75-85℃(중간체 86). 40.7부의 (3-플루오로페닐)시클로프로판 카르복실레이트와 156부의 무수디클로로메탄의 교반 냉각(℃) 혼합물에 83.1부의 염화알루미늄을 분할 첨가한 후 전체를 60℃의 기름중탕에서 가열하고, 또 디클로로메탄을 증류제거한 후 전체를 다시 110℃의 내부온도가 될때까지 가열하고 또 이 온도에서 교반을 15분 동안 계속하였다. 냉각후 고체 반응혼합물을 미분쇄하고 또 400부의 얼음물과 36부의 농염산의 혼합물에 분할해서 주입한후 전체를 3시간 동안 실온에서 교반하고 또 생성물을 140부의 1,1'-옥시비스프로판으로 추출하였다. 혼합추출액을 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 냉각하고 또 35부 석유 에테르중에 현탁하였다. 5℃가 되게 냉각한 후에 생성물을 여과 분리하고(여과액은 따로 보관함), 또 건조하여서 21.2부의 조(粗)생성물을 수득한다. 여과액을 (앞에서 별도 보관함)-15℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 생성물을 여과 분리해서 제2분획의 2.4부 조생성물을 수득하였다. 혼합조생성물을 (각각 21.2부와 2.4부)을 용리제로서 트리클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 0℃의 21부 석유에테르 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조해서 15.2부의 시클로프로필 (4-플루오로-2-히드록시페닐) 메탄온을 수득하였다 ; 융점 58℃(중간체 87).
[실시예 36]
16부의 1-시클로프로필-2,2-디페닐에탄온과 300부 염산의 혼합물을 4시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 또 2,2'-옥시비스프로판으로 추출하였다. 추출액을 물과 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 건조, 여과한후 증발시켜서 잔유물로서 17부의 5-클로로-1,1-디페닐-2-펜탄온을 수득하였다.
(중간체 88).
[실시예 37]
30.6부의 시클로프로필(4-플루오로-2-히드록시페닐) 메탄온을 450부의 50%요오드산용액에 분할 첨가한후 전체를 환류 가열하고 또 교반을 환류온도에서 1시간 30분 동안 계속하였다. 반응혼합물을 0℃가 되게 냉각하였다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 300부의 트리클로로메탄중에 용해하였다. 이 용액을 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 210부의 석유에테르에 가열하면서 용해하였다. 이 용액을 활성탄으로 두번 처리하고 또 후자를 매회 여과 제거하였다. 여과액을 증발시키고 또 잔류물을 35부의 석유에테르 중에 현탁시켰다. 0℃가 되게 냉각한 후 생성물을 여과 분리한후 건조하여서 36.4부(70%)의 1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-4-요오드-1-부탄온을 수득한다; 융점 41.4℃(중간체 89).
[실시예 38]
25부의 1,3-이소벤조푸란디온과 108.5부의 플루오로벤젠의 교반혼합물에 50부의 염화알루미늄을 분할 첨가하고 또 이 첨가종료후에 전체를 서서히 환류되게 가열하고 또 교반을 환류온도에서 1시간 30분 동안 계속 하였다. 반응혼합물을 냉각하고 분쇄한 얼음과 60부 농염산의 혼합물에 주입하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 혼합추출액을 10%수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 분리한후 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고 또 냉각하면서 농염산으로 산성화한 후 전체를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전생성물을 여과 분리하고 또 벤젠중에 용해하였다. 이 용액을 건조시까지 공비 증류하였다. 고체 잔류물을 헥산중에서 교반하고 또 생성물을 여과 분리하여 약 50℃진공하에서 건조시켜 33.5부(80.7%)의 2-(4-플루오로벤조일)벤조산을 수득하였다 ; 융점 129.2℃(중간체 90).
1190부의 1,1'-옥시비스에탄에 50부의 수소화리듐 알루미늄을 일시에 첨가하였다. 이어 875부 1,1'-옥시비스에탄 중에 213.7부의 2-(4-플루오로벤조일)벤조산을 용해시킨 용액을 적가하여 혼합물을 환류온도로 유지하였다. 적가종료후 교반을 실온에서 30분 동안 계속하고 이어 환류온도에서 2시간 동안 또 다시 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응혼합물을 0℃가 되게 냉각하고, 또 계속해서 50부의 물, 50부의 15%수산화나트륨 용액 및 150부의 물을 0℃에서 적가하였다. 반응혼합물을 하이플로(Hyflo)로 여과하고 또 1,1'-옥시비스에탄으로 충분히 세척하였다. 유기상을 분리하고 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 벤젠과 헥산의 혼합물 중에서 결정화시켜 170.4부의 α-(4-플루오로페닐)-1,2-벤젠디메탄을 수득하였다 ; 융점 ±75℃(중간체 91).
200부의 α-(4-플루오로페닐)-1,2-벤젠디메탄올과 2295부의 60%인산의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 두번 추출하였다. 혼합추출액을 물, 10%탄산나트륨용액 그리고 다시 물로 세척하였고, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 증류하여서 57부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로 이소벤조푸란을 수득하였다 ; 0.2mm 기압에서 비점 108℃(중간체 92).
교반냉각(2-프로판온/CO2-중탕)시킨 1080부량의 암모니아에 1부에 염화철(III)을 첨가하고 또이어 질소기류하에서 7.7부의 나트륨을 분할 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에 105부의 1,1'-옥시비스 에탄 중에 64.5부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로 이소벤조푸란을 용해시킨 용액을 냉각하면서 분할 첨가하였다. 이어 37부의 1,1'-옥시비스에탄 중에 75부의 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란을 용해시킨 용액을 적가하였다. 적가종료후 2-프로판온/CO2중탕중의 질소 기류하에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각시키지 않고 또 질소부존하에서 490부의 1,1'-옥시비스에탄올 서서히 적가하고 또 교반을 실온에서 하룻밤동안 계속하였다. 225부의 포화암모늄 용액을 200부의 물을 첨가하면서 적가하였다. 층은 분리하고 수성상을 1,1'-옥시비스 에탄으로 두번 추출하였다. 혼합 유기상을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99.5:0.5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 2번째 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔유물로서 39.6부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-1-[3-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]이소벤조푸란을 수득하였다 (중간체 93).
39.6부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-1-[3-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]이소벤조푸란을 9.8부의 0.1M과 염산용액 788부 에탄올중에 용해한 후 전체를 1시간 동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시키고 또 잔류물을 메틸벤젠과 물로 취하고 또 유기상을 분리하고 수세, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99:1, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서, 잔유물로서 24.2부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-프로판올을 수득하였다(중간체 94).
[실시예 39]
4.4부의 3,4-피리딘아민, 4.0부의 이소티오시아네이토메탄, 90부의 테트라히드로푸란 및 40부 아세토니트릴의 혼합물을 하룻밤 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켜서 잔유물로서 7.3부의N-(3-아미노-4-피리딘일)-N'-메틸티오우레아를 수득한다(중간체 95).
7.3부의 N-(3-아미노-4-피리딘일)-N'-메틸티오우레아, 15부의 산화수은(II), 90부의 테트라히드로푸탄 및 80부의 아세토니트릴의 혼합물을 20시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 뜨거운 상태에서 하이클로로 여과하고, 또 필터케이크를 20부의 비등 에탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켰고 또 잔류물을 아세토니트릴 중에서 끓였다. 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 5부의N-메틸-3H-이미다조[4,5-C]피리딘 2-아민을 수득하였다. ; 융점 255.7℃(중간체 96).
5.6부의 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠, 5.2부의N-메틸-3H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-아민, 4.2부의 탄산나트륨 및 90부의N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 교반하고, 또 우선 90-100℃에서 3시간 동안 다시 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 네번 추출하였다. 혼합추출액을 건조, 여과한 후증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(92.5:7.5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용리제는 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 중에서 끓여서 6부의 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-5H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-아민을 수득하였다 ; 융점 209.5℃(중간체 97).
3.0부의 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-5H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-아민, 2.4부의 메틸카르보노클로리데이트, 1.2부의N,N-디메틸에탄아민 및 260부의 디클로로메탄의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 증발시켰다. 고체 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(94:6, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다.
순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판은 중에서 결정화하여서 1부의 메틸 [[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-5H-이미다조 [4,5-C]피리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 수득하였다 ; 융점 178.8℃ (중간체 98).
[실시예 40]
10부의 비스(4-플루오로페닐) 메탄온, 22.1부의 3-클로로-1,2-프로판디올, 0.2부의 4-메틸벤젠술폰산 수화물 및 90부의 메틸벤젠의 혼합물을 수분리기를 사용하여 23시간 동안 교반 환류시켰다.
반응혼합물을 알칼리수에 주입하였다. 교반시키면 층이 분리되었다. 유기상을 알칼리수로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시켜서 잔류물로서 14부의 (100%)의 2,2-비스(4-플루오로페닐)-4-(클로로메틸)-1,3-디옥솔란을 수득하였다(중간체 99).
[실시예 41]
8부의 피리딘과 90부 트리클로로메탄중에 24.2부의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-프로판올을 용해시킨 교반용액에 12.1부의 염화티오닐을 적가하였다. 적가종료 후에 이 전체를 50℃로 서서히 가열하고 또 교반을 이 온도에서 3시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 얼음물에 주입하였다.
유기상을 분리하고 탄산수소나트륨 용액(100%)으로 세척한 후 건조 및 증발시켜서 잔류물로서 20부의 1-(3-클로로 프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로이소 벤조푸란을 수득하였다(중간체 100).
[실시예 42]
324부의 2-(2,4-디클로로펜옥시)-1-프로판올 및 700부의N,N-디에틸에탄아민의 교반혼합물에 실온에서 335부의 염화메탄술포닐을 적가하였다(발열반응 : 온도가 환류온도로 상승). 물중탕에서 냉각하면서 교반을 실온에서 30분 동안 계속하였다.
반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 2,2'-옥시비스 프로판으로 추출하였다. 추출액을 건조 여과한후 증발시키고 또 잔류물을 진공 증류로 증류하여서 300부의 2-(2,4-디클로로펜옥시)-1-프로판올메탄설폰에이트(에스테르)를 수득하였다. 2×10-4mm 압력에서 비점 130℃(중간체 101).
[실시예 43]
18.3부의 4-(4-4-플루오로-2-니트로펜옥시) 시클로 헥산을 6.23부의 피리딘 및 135부 트리클로로메탄의 교반혼합물에 10분 동안에 9부의 염화메탄술포닐을 적가하였다. 적가종료 후 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하고, 또 전체를 다시 2시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔류물을 수중에서 교반하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 트리클로로메탄을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토 그라피로 정제하였다.
순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켰다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄중에서 결정화하여 8.5부의 4-(4-플루오로-2-니트로페옥시) 시클로헥산을 메탄 술폰에이트(에스테르)를 수득하였다 ; 융점 111.7℃(중간체 102).
[실시예 44]
20부의 에틸 3-메톡시-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트, 12부의 (-)-α-메틸-벤젠메탄아민, 2부의 4% 티오펜-에탄을 용액과 200부 메탄올의 용액을 상압 상온에서 4부의 10% 팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매는 여과 제거하고 여과액은 진공하여서 증발시켰다. 잔류물을 헥산, 트리클로로 메탄 및 메탄올의 혼합물(50:49.5:0.5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔류물로서 15.62부 (51%)의 (-)-에틸 시스-3-메톡시-[(페닐에틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(중간체 103).
유사한 방법으로 또한,
잔류물로서 (+)-에틸 시스-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체(104). 와,
에틸 시스-3-메톡시-4-[(페닐메틸) 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드; 융점 185.8℃(중간체 104)을 제조하였다.
[실시예 45]
170부의 6N 염산용액에 16부의 (+)-에틸 시스-3-메톡시-4-[(1-페닐에틸) 아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 용해한 용액을 45시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상을 얼음중탕에서 냉각하고 또 수산화암모늄으로 처리하였다. 생성물을 130부의 디클로로메탄으로 세번 추출하였다. 혼합 추출액을 10부의 물로 세척하고, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 메틸벤젠에 용해하고 또 후자를 다시 증발시켜서 잔류물로서 12.2부(100%)의 (+)-시스-3-메톡시-N-(1-페닐메틸)-4-피페리딘아민을 수득하였다(중간체 105).
유사한 방법으로 또한,
유상잔류물로서(-)-시스-3-메톡시-N-(1-페닐에틸)-4-피페리딘아민(중간체106)을 수득하였다.
[실시예 46]
134부의 에틸 시스-3-메톡시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 255.2부의 수산화칼륨 및 1760부 2-프로판올의 혼합물을 3시간 30분간 교반 환류시켰다.
반응혼합물을 증발시키고 또 물을 첨가한 후 전체를 다시 증발시켰다. 잔류물을 물로 취하고 또 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세하고 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(92.5:7.5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2-프로판올 중에서 염산염에 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 1.96% 부의 시스-3-메톡시-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 수득하였다 ; 융점 188℃(중간체 107).
[실시예 47]
62.83부의 4,4-디메톡시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘올과 180부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 30℃이하 온도에서 12.96부의 50%, 수소화나트륨 분산액의 분할 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 실온에서 계속하였다 : 혼합물 I.
43.02부의 2-클로로-N,N-디에틸에탄 아민하이드로클로라이드를 희석 수산화암모늄용액으로 취하고, 또 1,1'-옥시비스에탄을 첨가하였다. 유기상을 분리, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 45부의 N,N-디메틸포름아미드로 취하고, 이 용액을(전술한) 혼합물 I에 적가하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한 후 증발시켰다.
잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 용리제로 상용하는 실리카겔 칼람크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고, 또 용리제를 증발시켜서 잔류물로서 46.5부(53%)의 N N-디에틸-2-[[4,4-디메톡시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘일]옥시] 에탄아민을 수득하였다(중간체 108).
13.5부의 N,N-디에틸-2-[[4,4-디메톡시-1-(페닐메틸)-3-피페리딘일] 옥시] 에탄아민과 120부 메탄올의 혼합물을 상온 상압에서 2부의 10% 팔라듐부착 목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켜서 잔류물로서 10.5부(100%)의 N,N-디에틸-2[(4,4-디메톡시-3-피페리딘일)옥시] 에탄아민을 수득하였다(중간체 109).
[실시예 48]
4.1부의 에틸 4-아미노-5-시아노-2-히드록시벤조 에이트를 40부의 2-프로판온에 용해시킨 교반용액에 계속해서 2.52부의 황산디메틸과 4.1부의 탄산칼륨을 첨가한 후 전체를 3시간 동안 교반 환류시켰다.
반응혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고 또 필터케이크를 2-프로판온으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 또 고형잔류물을 24부의 2-프로판올 중에서 결정화시켜서 3.5부(79.5%)의 에틸 4-아미노-5-시아노-2-메톡시벤조에이트를 수득하였다 ; 융점 164.5℃(중간체 110).
[실시예 49]
12부의 50% 수산화나트륨 용액과 500부 수중에 10.69부의 에틸 4-아미노-5-시아노-2-메톡시벤조 에이트를 가해준 현탁액을 50℃로 교반 가열하고, 또 교반을 50-55℃에서 1시간 동안 계속하였다.
반응혼합물을 냉각하고, 여과하였다.
여과액을 농염산으로 pH 1-2가 되게 산성화하였다. 침전생성물을 여과 분리한 후 물로 충분히 세척하고 또 80℃에서 하룻밤 동안 건조시켜서 8.6부(93.2%)의 4-아미노-5-시아노-2-메톡시벤조산을 수득하였다 ; 융점 236.7℃(중간체 111).
동일한 가수분해 방법에 따라 또한 5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조산 ; 융점 239.4℃(중간체 112)을 제조하였다.
[실시예 50]
9부의 시스-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-4-피페리딘아민과 150부 아세트산의 혼합물을 상온상압에서 2부의 5% 로듐부착목탄촉매로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 제거하고 여과액은 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 두번째 분획을 회수하고 용리제를 증발시켜서 잔류물로서 5부의 시스-3-메톡시-1-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-4-피페리딘아민을 수득하였다(중간체 113).
[실시예 51]
80부의 4-메틸-2-펜탄온에 11.2부의 (4-플루오로페닐)(4-피페리딘일) 메탄올을 첨가한 교반용액에 5부의 N-(2-클로로에틸)-3-피리딘카르복시아미드를 첨가한 후 전체를 하룻밤 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 여과하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화해서 1.6(16.5%)의 N-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘일]에틸]-3-피리딘카르복시아미드를 수득하였다 ; 융점 118.3℃(중간체 114).
[실시예 52]
7.5부의 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로벤젠, 10.5부의 N,N-디에틸-2-[(4,4-디메톡시-3-피페리딘일)옥시]에탄아민, 7부의 N,N-디에틸-에탄아민, 1부의 요오드화 칼륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 주입하고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨 후 전체를 증발시키고, 또 잔류물을 아세토니트릴로 취한 후 용액을 증발시켜서 잔류물로서 14부(75%)의 N,N-디에틸-2-[[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-4,4-디메톡시-3-피페리딘일]옥시] 에탄아민을 수득하였다(중간체 115). 유사한 방법으로 또한, 잔류물로서 시스-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민(중간체 116);
시스-1[(3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드(중간체 117) ;
잔류물로서 (+)-시스-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-N-(1-페닐에틸)-4-피페리딘아민(중간체 118); 와
잔류물로서 (-)-시스-1-[3-(4-플루오로펜옥시 프로필]-3-메톡시-N-(1-페닐에틸)-4-피페리딘 아민(중간체 119)을 제조하였다.
[실시예 53]
14.07부의 N,N-디에틸-2-[[1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-4,4-디메톡시-3-피페리딘일] 옥시] 에탄아민 디하이드로클로라이드, 7.36부의 96% 황산용액 및 500부 물의 혼합물을 17시간 동안 교반 환류시켰다.
반응혼합물을 방치 냉각하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하였다. 수성상을 분리하고 또 탄산나트륨으로 알칼리화하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켜서 잔류물로서 8.0부(75%)의 3-[2-(디에틸아미노) 에톡시]-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-4-피페리딘온을 수득하였다(중간체 120).
[실시예 54]
5.1부의 트란스-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일] 벤즈아미드와 84부 농염산용액의 혼합물을 140℃ 기름중탕에서 22시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각, 여과하고 또 필터케이크를 수세하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 35부의 물로 취한 후 전체를 수산화나트륨용액으로 처리하였다.
생성물을 메틸벤젠으로 세번 추출하였다. 혼합 추출액을 소량의 물로 세척하여 건조, 여과한 후 증발시켜서 잔류물로서 2.9부(79%)의 트란스-1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민을 수득하였다(중간체 121).
[실시예 55]
18부의 시스-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민과 200부 메탄올의 혼합물을 상온 상압에서 3부의 10% 팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여과 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(93:7, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 서서히 고체화시키고 또 고체생성물을 2,2'-옥시비스프로판에 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리한 후 공기 건조시켜서 6부의 시스-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-4-피페리딘아민 디하이드레이트를 수득하였다 ; 융점 92.0℃(중간체 122).
동일한 수소화 방법에 따라 또한,
잔류물로서 시스-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민(중간체 123) ;
잔류물로서 (+)-시스-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민 (중간체 124) ;
잔류물로서 (-)-시스-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘아민 (중간체 125)을 제조하였다.
[실시예 56]
8.0부의 3-[2-(2-디에틸아미노) 에톡시]-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-4-피페리딘은, 2.5부의 벤젠메탄아민, 1부의 4% 티오펜-에탄올용액과 120부 메탄올의 혼합물을 상온상압하에서 2부의 10% 팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다.
계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 제거하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔류물로서 3.6부 (45%)의 시스-3-[2-(디에틸아미노) 에톡시]-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-4-피페리딘아민을 수득하였다. (중간체 126).
B) 최종화합물의 제조
[실시예 57]
11부의 1-(4-플루오로벤조일) 아지리딘, 6.28부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리딘일) 벤즈아미드, 45부의 벤젠 및 20부 메탄올의 혼합물을 6시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 또 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여서 5.09부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(4-플루오로벤조일) 아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다 ;
융점 208.7℃(화합물 131).
[실시예 58]
2.73부의 α-(4-플루오로페닐) 옥시란에탄올, 3.3부의 시스-N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드와 80부 에탄올의 혼합물을 4시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 반고체 잔류물을 아세토니트릴중에서 결정화시켜서 4.5부(74.5%)의 시스-N-[1-[4-(4-플루오로페닐)-2,4-디히드록시부틸-3-히드록시-4-피페리딘일]벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 172.1℃(화합물 132).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 또한 제조하였다.
Figure kpo00026
[실시예 59]
160부 트리클로로메탄중에 4.3부의 트란스-1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리딘아민과 1.27부의 N,N-디에틸에탄아민을 용해시킨 교반용액에 5℃ 이하온도에서 45부의 트리클로로메탄중에 2.88부의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 용해시킨 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 실온에 서서히 도달하도록 방치하고 또 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 및 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한후 건조시켜서 5.27부(75.6%)의 트란스-N-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-3,4,5-트리메톡시벤즈 아미드 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 수득하였다 ; 융점 135.1℃(화합물 151).
동일한 방법을 따르고 또 동일 당량의 출발물질을 사용하여 다음의 화합물을 또한 제조하였다.
Figure kpo00027
[실시예 60]
405부의 트리클로로메탄중에 22.5부의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 용해시킨 교반용액에 계속해서 11.8부의 N,N-디에틸 에탄아민과 13부의 에틸 카르보노클로리데이트를 10℃이하 온도에서 적가하였다. 교반을 10℃이하 온도에서 45분 동안 계속하였다. 이어 360부 트리클로로메탄 중에 19.15부의 시스-에틸-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 용해시킨 용액을 실온에서 적가하였다. 적가 종료후 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 계속해서 물로 세번, 5% 수산화나트륨용액으로 한번, 또 다시 물로 두번 세척하였다. 유기상을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켜서 잔유물로서 29.3부(80%)의 시스-에틸 4-(아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. (화합물 168).
또한 동일한 방법에 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 다음표의 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[실시예 61]
150부의 시스-N-[3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일] 벤즈아미드 및 400부 메탄올의 혼합물을 상온상압에서 90부의 10%팔라듐 부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 42부의 시스-N-[3-(페닐메톡시)-4-피페리딘일] 벤즈아미드의 일차 분획을 수득하였다. 모액을 증발시켜서 잔유물로서 70부의 시스-N-[3-(페닐메톡시)-4-피페리딘일)벤즈아미드를 수득하였다. (화합물 221).
[실시예 62]
4.14부의 트란스-N-[1-[4,4-비스(4-플루오로 페닐)부틸]-3-히드록시-4-피페리딘일]-4-니트로벤즈아미드와 120부 메탄올의 혼합물을 상온상압에서 2부의 10%팔라듐 부착목탄 촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올과 메틸벤젠중에서 하이드로 클로라이드염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한 후 아세토니트릴과 소량의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물 중에서 결정화시켜서, 2.59부(57.8%)의 트란스-4-아미노-N-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-히드록시-4-피페리딘일 벤즈아미드 디하이드로클로라이드를 수득하였다 ; 융점 240.4℃(화합물 222).
유사한 방법으로 또한,
시스-4-아미노-N-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리딘일] 벤즈아미드, 융점 114.3℃(화합물 223) ;
트란스-4-아미노-N-[1-[4,4-비스(플루오루페틸)부틸]-3-히드록시-4-피페리딘일]-2-클로로벤즈아미드, 융점 72.4℃(화합물 224).
시스-4-아미노-N-[1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-클로로벤즈아미드 에탄디오에이트(1:2) 모노하이드레이트, 융점 100.9℃(화합물 225) ;
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(2-아미노-4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드, 융점183.5℃(화합물 226);
시스-4-아미노-N-[1-[3-(4-아미노펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 융점 170.7℃(화합물 227) ; 및 시스-4-아미노-N-[1-[4-(2-아미노-4-플루오로펜옥시)시클로헥실]-3-메톡시-4-피페리딘일-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드, 융점 229.7℃ (화합물 228)를 제조하였다.
[실시예 63]
68부 테트라히드로푸란 중에 6.64부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[3-히드록시-1-(2-피리딘일메틸)-4-피페리디일]-2-메톡시벤즈아미드를 용해시킨 교반냉각(얼음중탕) 용액에 1.95부의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하였다. 이어 27부 테트라히드로푸란 중에 1.41부의 염화아세틸 용액을 약 0℃에서 적가하였다. 적가종료후, 혼합물을 서서히 되게 방치하고 또 교반을 이 온도에서 18시간 동안 계속하였다. 탄산나트륨을 첨가한 후 전체를 증발시켰다. 잔류물을 물로 취하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97:3, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켰다. 잔류물을 다시 용리제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97:3, 부피비율)을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 일차 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르중에 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 2.03부의 시스-4-[[4-(아세틸아미노)-5-클로로-2-메톡시벤조일]아미노]-1-(2-피리딘일메틸)-3-피페리딘을 아세테이트(에스테르)를 수득하였다 ; 융점 179.4℃(화합물 229)
이차분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르중에 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 2.44부의 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-(2-피리딘일메틸)-3-피페리딘을 아세테이트(에스테르)를 수득하였다 ; 융점 181.7℃(화합물 230).
[실시예 64]
68부의 테트라하이드로푸란 중에 7.5부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)-프로필]-3-히드록시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈 아미드를 용해시킨 교반용액에 1.94부의 N,N-디에틸에탄아민을 적가하였다. 0℃로 냉각한 후에 9부 테트라히드로푸란 중에 용해한 1.4부의 염화아세틸을 0℃ 이하 온도에서 적가하였다. 적가종료 후, 교반을 얼음중탕에서 잠시간 동안 계속하였다. 혼합물을 서서히 실온이 되게 방치하고, 또 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고 또 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 취하였다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 1차로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 또 이어 트리클로로메탄, 핵산 및 메탄올의 혼합물(48:48:4, 용량으로)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 일차 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다.
잔류물을 석유 에테르에서 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 0.59부의 시스-4-[[4-(아세틸아미노)-4-클로로-2-메톡시벤조일]아미노]-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-피페리딘을 아세테이트(에스테르)를 수득하였다 ; 융점 172.2℃(화합물 231).
[실시예 65]
68부의 테트라히드로푸란 중에 7.5부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-히드록시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 용해시킨 교반용액에 2.02부의 N,N-디에틸에탄아민을 적가하였다. 0℃로 냉각한 후에 9부 테트라히드로푸란 중에 1.4부 염화아세틸을 용해시킨 0℃이하 온도에서 적가하였다. 적가종료 후 교반을 얼음중탕에서 잠시동안 계속하였다. 반응혼합물을 서서히 실온이 되게 방치하였다. 그리고 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔류물을 탄산나트륨 수용액으로 취하였다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한 후 증발시켰다.
잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔칼람 크로마로 그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 다시 트리클로로메탄, 헥산 및 메탄올의 혼합물(48:48:4, 부피비율)을 용리제로 사용하는 HPLC로 분리하였다. 이차분획(B-이성질체)을 회수하고 용리는 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르 중에 현탁시켰다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조켜서 1.7부의 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일) 아미노]-1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-피페리딘을 아세테이트(에스테르)를 수득하였다 ; 융점 58.8℃(화합물 232).
[실시예 66]
10부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 225부의 뜨거운 트리클로로메탄 중에 용해하였다. 실온으로 냉각한 후에 3.6부의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하였다. 이어 30부 트리클로로메탄중에 1.7부의 염화아세틸을 용해시킨 용액을 적가한 후(발열반응) 전체를 22시간 동안 교반 환류시켰다. 실온이 되게 냉각한 후에 0.6부의 염화아세틸을 첨가하고 교반을 환류온도에서 하룻밤 동안 계속하였다. 다시 0.6부의 염화 아세틸을 첨가하고 또 교반을 환류온도에서 하룻밤 동안 계속하였다. 실온이 되게 다시 냉각한 후에 계속해서 0.6부의 염화아세틸과 소량의 N,N-디메틸-4-피리딘아민을 첨가하였다. 교반을 환류온도에서 22시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 실온이 되게 냉각한 후에 수세하였다.
유기상을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트틸 중에서 2회 결정화시켜서 2.78부(25.5%)의 시스-4-(아세틸아미노)-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)-프로필]-3-메톡시-4-플루오로펜옥시)-프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다 ;
융점 175.6℃(화합물 233).
[실시예 67]
65부의 96% 황산용액을 얼음중탕에서 냉각하면서 3.6부의 시스-4-아미노-5-시아노-N-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 서서히 분할 첨가하였다.
반응혼합물을 실온이 되게 방치하였다. 또 교반을 실온에서 7시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 분쇄한 얼음에 주입한 후 전체를 수산화암모늄으로 알칼리화하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼람 크로마로그라피로 정제하였다. 가장 순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켰다. 잔유물은 용리제로서 메틸벤젠과 에탄올의 혼합물(90:10, 부피비율)을 사용하는 HPLC로 다시 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제는 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트틸 중에서 끓였다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜서, 2.67부의 시스-4-아미노-N1-[1-[(4-플루오로페닐) 메틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-6-메톡시-1,3-벤젠디카르복시아미드를 수득하였다 ; 융점 243.7℃(화합물 234).
[실시예 68]
5부의 시스-2-[3-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일아미노카트보닐)페놀 아세테이트(에스테르)와 30부의 1N 수산화나트룹 용액의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 냉각하고 또 1N 염산용액으로 중화하였다.
생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하였다.
추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(85:15, 부피비율)을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 파쇄하여 고체화하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 1.21부(27%)의 시스-2-히드록시-N-[3-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일 벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 127.1℃(화합물 235).
[실시예 69]
얼음중탕으로 285부의 황산을 냉각하고 또 15.5부의 시스-4-아미노-5-시아노-2-메톡시-N-[3-메톡시-1(페닐메틸)-4-피페리딘일] 벤즈아미드를 냉각하면서 분할 첨가하였다. 첨가종료후 교반을 실온에서 하룻밤 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 주입한 후 전체를 수산화암모늄으로 알칼리화 하였다. 생성물을 여과 분리한 후 트리클로로메탄과 물의 혼합물 중에서 교반하였다. 생성물을 다시 여과 분리한 후 건조시켜서 15.0부의 시스-4-아미노-6-메톡시-N1-[3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]-1,3-벤젠디카트복시아미드를 수득하였다(화합물 236).
[실시예 70]
3.12부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(4-플루오로페닐)-3-부렌일]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드와 120부 메탄올의 혼합물을 상은상압하에서 2부의 5% 백금부착목탄촉매로 수소화하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄 중에서 교반하였다.
생성물을 여과 분리한 후 건조시켜서 2.54부(81%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(4-플루오로페닐) 부틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 132.7℃(화합물 237).
[실시예 71]
2.88부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-4,4-디메톡시부틸]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드, 30부의 농염산 및 25부 물의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 100부의 물을 첨가한 후 전체를 암모니아로 알칼리화하였다.
침전생성물을 여과 분리한 후 트리클로로메탄으로 취하였다. 유기상은 분리, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95:5, 부피비율)을 사용하는 실리카겔칼람 크로마토그라피로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 벤젠으로 취하였다. 석유에테르의 첨가로 생성물은 침전하였다.
이를 여과 분리한 후 건조시켜서 0.47부(16%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-4-옥소-부틸]-3-메톡시-4-피페리딘]-2-일메톡시 벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 146.4℃(화합물 238).
[실시예 72]
40부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 모노하이드레이트를 160부의 메탄올 중에서 끓었다. 생성물을 뜨거운 상태에서 여과 분리하고 또 600부의 테트라클로로메탄과 400부의 트리클로로메탄의 혼합물 중에서 2회 결정화 하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조하고 또 4-메틸-2-펜탄온 중에서 재결정화 하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조(수분리기)시켜서 18.5부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[2-클로로-4-[[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]아미노 카르보닐]-5-메톡시페닐]-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 181.5℃(화합물 239).
[실시예 73]
64부의 에탄올 중에 4부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 용해시킨 용액에 16부 에탄올에 1부의 (Z)-2-부렌디산올 용해시킨 용액을 첨가하고, 또 이를 방치시켜 생성물을 결정화하였다. 이어 여과 분리한후 건조시켜서 4.8부(92%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드(Z)-2-부텐디오에이트(1:1)를 수득하였다 ; 융점 200.3℃(화합물 240).
동일한 방법에 따라 또한,
시스-(+)-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-피페리딘일-2-메톡시벤즈아미드 [R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시 부탄디오에이트(1:1), 융점 197.1℃ [α]=6.7327°(C=1% 메탄올) (중간체 241) ;
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤조아미드 술페이트(1:1), 융점 238.6℃(중간체 242);
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드-2-히드록시-1,2,3-프로판트리 카르복실레이트(1:1), 융점 168.1℃(화합물 243) ; 및 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-)-메톡시벤즈아미드 모노하이드로 클로라이드. 융점 249.7℃(화합물 244)를 제조하였다.
[실시예 74]
30부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드 모노하이드레이트를 환류온도에서 280부 메틸벤젠에 용해한 용액을 수분리기를 사용하여 2시간 동안 교반 환류시켰다. 180부의 메틸벤젠을 증류 제거하였다. 잔류물을 교반하면서 하룻밤동안 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 분리하고 또 헵탄중에서 1시간 30분 동안 끓였다. 이 생성물을 여과 분리하고 건조시켜서 23.1부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다 ; 융점 131.7-133℃(화합물 245).
[실시예 75]
11.6부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드, 3.4부의 30%과산화수소, 270부의 벤젠 및 160부 메탄올의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 다시 3.4부의 30%과산화수소를 첨가한후 전체를 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발 건조시켰다. 물을 잔류물에 첨가한후 전체를 교반하였다. 침전생성물을 여과 분리한후 2-프로판올 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 또 건조시켜서 5.6부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드, N-산화물을 수득하였다 ; 융점 129.7℃(화합물 246).
[실시예 76]
3.8부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드를 60부의 아세토니트릴중에 취한후 전체를 증발시키고 또 잔류물을 메틸벤젠에서 취하였다. 후자를 다시 증발시켰다. 잔유물을 60부의 아세토니트릴 중에 용해하고, 1.16부의 요오드메탄을 첨가하였다. 교반을 실온에서 5시간 동안 계속하였다 (CaCl2-튜우브).
침전생성물을 여과 분리하고 또 아세토니트릴 중에서 끓였다. 생성물을 뜨거운 상태에서 여과 분리한후 건조시켜서 메탄올 중에서 결정화하였다. 생성물을 여과 분리한후 수중에서 결정화시켜서 0.84부의 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)-아미노]-1-[3-(4-플루오로펜옥시)프로필]-3-메톡시-1-메틸피페리디늄 아이오다이드 헤미 하이드레이트를 수득하였다 ; 융점 221.5℃(화합물 247).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 피페리딘을 다음 일반식(III)의 카르복시산 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시켜서 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 약제학적으로 허용되는 4급 암모늄염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1은 수소, 저급알킬, (Ar1) 저급알킬 및 디(저급알킬)아미노 저급알킬로 부터 선정한 것이고 ; R2는 수소 및 저급알킬로 부터 선정한 것이며, R3,R4및 R5는 각각 수소, 저급알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 저급알킬 카르보닐아미노, 저급알킬카르보닐, 저급알킬 카르보닐옥시, 아미노술포닐, 저급알킬술피닐 및 저급알킬티오로 부터 독립적으로 선정한 것이고, L은 수소, 저급알킬 옥시카르보닐, 디(Ar1)시클로알킬, 다음 일반식(a)-CrH2r-R 또는 다음 일반식(b)-CnH2n-Y-Q를 갖는 라디칼로 부터 선정한 것으로서, 이때 r은 1내지 6포함 정수, 또 R은 수소, 시클로알킬, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸 및 벤조디옥솔일로 부터 선정한 것이며, n은 0또는 1내지 8포함 정수이고, Y는 직접결합손, -0- 또는 -CH(Q)-로서, 이때 Q는 수소, 저급알킬, Ar1또는 디(Ar1)메틸이고 또 Ar1은 할로 및 저급알킬옥시로 부터 각각 독립적으로 선정한 2개 까지의 치환기로 임의 치환된 페닐이다.
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