PL168356B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168356B1 PL168356B1 PL91308055A PL30805591A PL168356B1 PL 168356 B1 PL168356 B1 PL 168356B1 PL 91308055 A PL91308055 A PL 91308055A PL 30805591 A PL30805591 A PL 30805591A PL 168356 B1 PL168356 B1 PL 168356B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 16
- -1 trifluoromethyl amino Chemical group 0.000 abstract description 16
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 abstract 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 abstract 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine Chemical compound O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N barium peroxide Chemical compound [Ba+2].[O-][O-] ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N lidamidine Chemical compound CN=C(N)NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005045 lidamidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RFUORPICHNGUJN-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-4-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C(O)=C1 RFUORPICHNGUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypiperidin-4-yl)benzamide Chemical class OC1CNCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydyn y lo ) - ( d ihyd ro- benzofurano lub d i h y dro-2H-benzopirano) karbonami dów o w z o r z e 1, w któ- rym A oznacza grupe nr (a-1) o wzorze -CH2 -CH2 -, grape nr (a-2) o wzorze grupe nr (a-3) o wzorze -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione C1 -6 a lk ilem, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe jedno- lub dwu-(C1-6alkilo)aminowa albo C1 - 6 alkilokarbonyloaminowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -6 alkil; L oznacza grupe o wzorze -Alk-Y-C(=O)=R7 , w którym Alk oznacza C1 - 6 alkanodyil, R7 oznacza atom wo- doru, C1 -6 a lkil, C3 -6 c ykloalkil, aryl, arylo-C1 - 6 alkil, dwu(arylo)metyl, C1-6alkoksyl lub hydroksyl; Y oznacza NR8 , R8 oznacza atom wodoru, C1-6 a lk il lub aryl, a aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których kazdy jest wybrany z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, C 1-6alkil, C1 - 6 alkoksyl aminosulfonyl, C1-6alkilokarbonyl, grupe nitrowa, trójfluorometyl grupe aminowa lub aminokarbonylowa, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ami- na o wzorze 3, w którym R8 i Alk maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe o w z o r z e 4, w której R1, R2 , R3 i A maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku i ewentual- nie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie wzajemnie w siebie stosujac metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, zwiazek o wzorze 1 prze- ksztalca sie w czynna terapeutycznie nietoksyczna sol dzialaja odpowiednim kwasem lub odwrotnie sól przeksztalca sie w postac wolnej zasady i/lub wytwa- rza sie N-t l enki, i stereochemiczne izomery powyzszych zwiazków Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 1 Schemat Wzór 4 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzoturano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żółciowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP-A-0 076 530, EP-A-0299566 i EP-A-0309043 opisano liczne podstawione pochodne (3-hydroksy-4-piperydynylo)benzamidu jako stymulatory czynności motorycznej układu żółciowo-jelitowego.
168 356
W europejskich opisach patentowych EP-A-0307172, EP-A-0124783, EP-A-0147044, AP-A-0234872, niemieckim opisie patentowym DE-3702055 oraz opisie patentowym Stanów/ Zjednoczonych Ameryki US-4 772 459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą alkiloaminową, jednolub dwu-pierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-84 03 281 opisano N-azabicykloalkilobenzamidy i -anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśnieniowymi i znieczulającymi
W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 01 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególnie przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.
Nowe pochodne N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyżej wymienionych pod względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żółciowo-jeiitowego.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzaimidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione ^alkilem; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(C,-1-,a!kii)aminową albo C16alkilokarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru lub grupę C-,..,.alkilową, L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-C(:=O)-R7, w którym Alk oznacza C—.alkanodyil, R7 oznacza atom wodoru, C-salkil, Cs-scykloalkil, aryl, aryllC-ClOalkil, dwu(arylo)metyl, C-salkoksyl lub hydroksyl; Y oznacza NR8, R8 oznacza atom wodoru, Cb-salkil lub aryl; aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C-alkil, C16alkoksyl, aminosulfonyl, C1_6alkiłokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub ammokarbonylową
Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie Cl6alkii oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C3_6alkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; C5_6cykloalkanon oznacza cyklopentanon i cykloheksanon; nC3-5alkenyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl itp.; przy czym gdy C3-ealkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy C3-<;alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony, Cusalkanodiy! oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający 1 do 6 atomow węgla, taki jak np. 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen i ich rozgałęzione izomery.
Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze 1 mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe, tj. kwas solny, bromowodór itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy (PAS) itp kwasy. Odwrotnie, sole mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.
Związki o wzorze 1 zawierające protony kwasowe można również przekształcać w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli z metalami łub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami
168 356
Określenie sol addycyjna obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
N-tlenki związków o wzorze 1 oznaczają te związki o wzorze 1, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynowej jest utleniony w pozycji N.
Interesującymi związkami wytworzonymi według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci6alkiloaminową i/lub R3 oznacza atom wodoru
Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; i/lub R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową lub grupę C1,!alkiioammową i/lub R3 oznacza Ci^alkil
Bardziej interesującymi związkami są te związki, w których L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Y oznacza NR8, Rs oznacza atom wodoru lub aryl i R7 oznacza atom wodoru, C1_4alkil, aryl, C^alkoksyl lub hydroksyl.
Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr (a-l) o wzorze -CH2-CH2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4alkilowymi
Preferowanymi związkami są te z wyżej podanych jako najbardziej interesujące, w którym L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Alk oznacza alkanodiyl, Y oznacza NH, a R7 oznacza Cmalkil, aryl, Cmalkoksyl lub hydroksyl.
Bardziej szczegółowo, preferowanymi związkami są te związki, w których R1 oznacza atom wodoru lub chloru; i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę (1-metyloetylo)aminową; i/lub R3 oznacza atom wodoru; i/lub L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Y oznacza NH i R7 oznacza metyl, etoksyl lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze 1, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę o wzorze 4 w dalszej części opisu oznaczono symbolem D.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3, w którym R8 i Alk mają wyżej podane znaczenie, a D oznacza grupę o wzorze 4, w której R1, R2, R3 i A mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie nietoksyczną sól działając odpowiednim kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki; i stereochemiczne izomery powyższych związków Reakcję tę ilustruje schemat przedstawiony na rysunku.
Produkty reakcji można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby dalej oczyszczać stosując ogólnie znane sposoby, np. ekstrakcję, destylację, krystalizację, ucieranie i chromatografię.
Powyższą reakcję amidowania można dogodnie prowadzić mieszając reagenty w odpowiednim obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform i podobne, aromatycznym węglowodorze, np. toluen itp., eter, np. eter etylowy, czterohydroluran itp albo dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, np. N,N-dwuimetyloformamidzie, N,N-dwumetyloacetamidzie itp. Stosowany jako dodatek odpowiedniej zasady, w szczególności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamma. Wodę, alkohol lub kwas, które uwalniają się podczas reakcji można usuwać z mieszaniny reakcyjnej zgodnie z ogólnie znanymi metodami, takimi jak destylacja azeotropowa, tworzenie kompleksów lub soli. Dodatkowo, może być korzystne zabezpieczanie grupy aminowej lub hydroksylowej podczas trwania reakcji w celu uniknięcia niepożądanych kierunków reakcji. Odpowied168 356 nie grupy zabezpieczające obejmują grupy, które są zdolne do łatwego usuwania, takie jak Ci.6alkilokarbonyl, C14alkoksykarbonyl, arylometyl, trzeciorzędowy-butyl i tym podobne grupy zabezpieczające
Związki o wzorze 1, mogą być przetwarzane w inne znanymi procedurami przekształcania grup funkcyjnych Kilka przykładów takich procedur będzie poniżej przedstawionych
Związki o wzorze 1 zawierające funkcyjny hydroksyl można O-alkiiować zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania, np mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeśli jest to pożądane w obecności zasady i rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 noszące zabezpieczający pierścień dioksolanowy można deacetalizować z wytworzeniem odpowiednich keto-związków . Deacetalizację tę można prowadzić szeroko znanymi metodami, takimi jak np. poddając reakcji materiały wyjściowe w wodnym środowisku kwaśnym
Związki o wzorze 1 zawierające grupę cyjanową można przekształcać w odpowiednie aminy mieszając i, jeśli jest to pożądane, ogrzewając wyjściowe związki cyjanowe w środowisku zawierającym wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. platyna na węglu aktywnym, nikiel Raney’a i podobnych katalizatorów. Reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amina, np. trójetyloamina i tym podobne; wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy itp. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład alkanole, np. metanol, etanol, itp.; etery, np. czterohydrofuran itp. oraz można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę aminową można również wytwarzać traktując karbaminian zasadą, taką jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, np metanol, propanol-2, itp.; etery, np. czterohydrofuran itp.
Grupy aminowe można również alkiiować zgodnie z następującymi procedurami jak N-alkilowanie, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę estrową, można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działając na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki, w których R1 oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.
Związki o wzorze 1 można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenków następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji materiał wyjściowy o wzorze 1 z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkakcznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwas np. kwas nadbenzoesowy lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy itp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp.; wodoronadtlenki al^^ilowe np. wodoronadtlenek III-rzędowego butylu itp. N-utleniame można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol; butanol itp ; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp., keton, np. aceton, keton metyloetylowy itp., chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewania mieszaniny reakcyjnej
Wiele związków pośrednich i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, podczas gdy inne są związkami nowymi. Można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków Wiele z nich opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-003 89037.
168 356
Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można opisać stereochemicznymi symbolami R i S. Jeżeli nie podano inaczej, nowe związki są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i z.awierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomery stereochemiczne, jak również ich mieszaniny, wchodzą oczywiście w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 1 zawierające resztę alkenylową mogą więc występować w postaci E i Z, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).
Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków pośrednich i związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielając odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia racematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z czystych enancjomerycznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, powodujących, że następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Związki o wzorze 1 oraz formy N-tlenkowe, dopuszczalne farmakologicznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczna z rezultatów opisanych poniżej w teście okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Działanie stymulujące nowych związków o wzorze 1 na motorykę układu żołądkowo-jelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) oraz w Drug Development Research 8, 243-250 (1986). Test Opróżnianie żołądka szczurów z ciekłego pokarmu, test Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii, test Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą poprzezskórnego pobudzania jelita krętego świnki morskiej, które wszystkie opisano w wyżej wymienionych artykułach, dodatkowo ujawniły, że reprezentatywna liczba nowych związków również znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.
Poza tym, nowe związki o wzorze 1, ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwe stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A nie jest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5HT3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym-5HT, i serotonergicznym-5HT’2 i ma niewielką lub nie ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagonistycznej.
Użyteczne właściwości stymulowania czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego, które wykazują związki wytworzone sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy, zostaną przedstawione w następującym teście.
Okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Doświadczenie przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985). Odcinek okrężnicy o długości 4,5 cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem 2 g w 100 ml roztworu DeJaion’a [KCl - 5,6 mM; CaCl2 · 2H2O - 0,54 mM; NaHCO3 - 5,9 mM; NaCl - 154,1 mM; glukoza 2,8 mM] w temperaturze 37,5°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O2 i 5% CO2. Skurcze mierzono izotonicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 DCDT-1000, JSID.
Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut, dodano w przedziale czasu równym 15 minut metacholinę o stężeniu 3,4 x 10’6M. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzono badany związek. Działanie związku wystąpiło po 10 minutach i wyrażono w stosun168 356 ku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholiną o stężeniu 3,4 x 10-5M. W poniższej tabeli 4 przedstawiono skuteczność działania wyrażoną w procentach związku o wzorze 1.
Tabela 4
| Związek nr | Dawka 3 x 10-M | Dawka 3 x 1(07M |
| 1 | - | 30 |
Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększania czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, można je formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od przeznaczenia
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie preparaty farmaceutyczne mają pożądaną postać dawek jednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej Przykładowo, do sporządzania preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna woda, co najmniej w większej części, chociaż mogą być stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i glukozy Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparatach do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego na skórę działania. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób np. jako poprzezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach. Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze 1 ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wolnych preparatów.
Specjalnie korzystne są powyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną fizycznie jednostkę, odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierającą określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznie nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne oraz ich wielokrotności.
Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, a w szczególności ich zdolności do zwiększania czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego i jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zakłócenia motoryki, na przykład na mniejszą perystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub jelita grubego.
Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia niewrzodowe, zaburzenia trawie8
1C8 35C ma, rzekoma obstrukcja, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyższy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu motoryki układu żołądkowo-jelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich formy stereoizomerycznej. Niektóre nowe związki są wartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchliwości jelita górnego i zarzucania wstecznego żołądkowo-przełykowego.
Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób gastrycznych mogą z łatwością określać na podstawie wyników poniższych testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądkowo-j eli towego.
Generalnie, przyjmuje się, ze skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.
Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I-VI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, przykład VII dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, a przykłady A-C dotyczą kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki.
Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład I.
a) Do mieszaniny 310 części 4-(acetyloamlno)-2-yydroksybenzenu metylu w 2820 częściach N,N-dvumetyloformamidu dodano porcjami 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części S-chloro-B-metylo-1-butynu. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 10% roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą, 10% NaOH i znowu wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy CH^Cf). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-(acetyloamino)-2-(1,1-dwumetylo-2-propyloksy)benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1)
b) Mieszaninę 3C części związku pośredniego nr 1 i 188 części N,N-dwumetyloacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a następnie przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy : CH2Cl2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23,7 części (CC,2% wydajności) 5-(acetyloammo)-2-2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 2).
c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniano przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10% palladu na węglu aktywnym, jako katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 21,2 części (88,9% wydajności) 5-(acetyloamino)-3,4-diyydro-2-2-dwumetylo-2]H-1 -benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).
d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosukcynimidu i 158 części acetonitrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy : CH2G2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-(acetyloammo)-C-cyloro-3,4-diyydro-2-2-dwumetylo-2H-1-benz.opiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 4).
e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 3C części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 1C godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono C9,9 częściami stężonego HCl. Wytrącony osad odsączono i przemyto
168 356 wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu 5-amlno-6-chloro-3,4-dlhydro-2-2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).
Przykład II.
a) Mieszaninę 58 części 4-(ace1tyloamlno)-2,3-dihydro-2-2-dwulmetyilo-benzoUrranokarboksylan-7 metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1 Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, otrzymując 36 części (79,0% wydajności) kwasu 4-amino-2,3-dihydro-2-2-dwumetylo-benzofuranokarboksylowego-7 (związek pośredni nr 6).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino-2,3-clihydro-2-2-dwumetyiobenzo0uranokarboksylanu-7 metylu (związek pośredni nr 7).
c) Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropanu, 9,13 części trójetanoaminy i 72,1 części sześciometyiofofforotrójamidu mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy : CHhCWCH-OH 99:1) Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 10 części (54,2% wydajności) 2,3-dlhydro-2-2-dwumetylo-4-[(1-metyloetylo)amino]-benzoftiranokarboksylanu-7 metylowego (związek pośredni nr 8).
Przykład III.
a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amlno-5-chloIΌ-2,3-dlhydrobenzoUlranokarboksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-O 389 037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetyloaminy 1 8,68 części chloromrrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór 14,5 części 4-amino-1-piperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2 x) i wodą (2 x) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem izopropylowym (3 x) i wykrystallzowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9% wydajności) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części (4,1%) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71%) 4-{[(4-amino-5 -chlor o-2,3 -dihydr<^-7-benzoluranylo)karbonylo] amino } -1 -piperydynokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 158,6°C (związek pośredni nr 10).
b) Roztwór 18,4 części związku pośredniego nr 10 i 28,0 części wodorotlenku potasowego w 125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozostałość zmieszano z 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2 Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83,5%) 4-amino-5-chloro~2,3~dihydro-N-(4-piperydynylo)~benzourranokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).
Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli 1 otrzymano w podobny sposób.
168 356
Tabela 1 Związek o wzorze 5
| Związek pośredni | R1 | R2 | -O-A | Temperatura topnienia |
| 11 | Cl | nh2 | -O-(CH2)2- | 190,3°C |
| 12 | Cl | nh2 | -O-(CH2)3- | 158,5°C |
| 13 | Cl | nh2 | -O-C(CH3)2--CH2- | 137,5°C |
| 14 | Cl | NH2 | -O-C(CH3)2-(CH2)2- | 170,8°C |
| 15 | Cl | H | -O-C(CH3)2-CHr | 173,6°C |
| 16 | Cl | H | -O-(CH2)2- | — |
| 17 | Cl | H | -0-0(^)^(0¾)^ | 126,3°C |
| 18 | H | NH-CH(CH3)2 | -O-C(CHj)2-CH2 | — |
Przykład IV.
Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części (--)-(R)-czterohydro-2-furanometanalu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto 1 n kwasem· solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników OHCk/ClfOH 99,5 : 0,5. Eluent pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosulfonianu (-)-(R)-tetrahydro-2-furanametanalu, [α]2^ = -15,78° (stężenie = 1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 19).
W podobny sposób otrzymano ester metanosulfonianu (+)-(S)-tetrahydro-2-furanometanolu: [α]20 = +16,17° (stężenie = 1% w chlorku metylenu, związek pośredni nr 20).
Przykład V.
Do roztworu 10 części 3-(cy'klaheksyloksy)-1-prapanalu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części trójetyloaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CO3 i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CH2Cl2/CH3OH 99:1. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8,6 części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-(cyklaheksyłoksy)-1-prapanalu (związek pośredni nr 21)
Przykład VI.
Roztwór 5,5 części 3,3-bis(4-fluorofenylo)-prapanolu-1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem Na2CO3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników (C2H5)2O/n-heksan 2:98 Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,5 części (76,7%) 1-[3-chloro-1-(4-ίluorofenylo)propyΊa]-4-fluorobenzenu (związek pośredni nr 22).
168 356
Wytwarzanie nowych związków.
Przykład VII
Do ochłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny zawierającej 2,3 części 5-amino-N-[1-(2-aminoetylo)-4-plperydynylo]-6-chloro-3,4-2H-1-benzopiranylokarbonamidu-8 (o temperaturze topnienia 130°C) i 74 części chloroformu dodano 0,86 części trójetyloaminy i wkroplono roztwór 0,77 części chloromrówczanu etylu w 40 częściach chloroformu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po mieszaniu w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CITCb/C^OH/NTk 99 : 5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono. Uzyskano 1,4 części (50,7%) {2-[[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzoplrano-8)karbonylo]-1-piperydynylo]etylo}karbaminian etylu o temperaturze topnienia 160,3°C (związek nr 1).
Wszystkie związki wymienione w tabeli 2 wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie VII.
Tabela 2 Związek o wzorze 6
| Związek nr | Przykład nr | L | R1 | R2 | -O-A- | Temperatura topnienia |
| 1 | VII | H5C2O-C(=O)-NH-(CH2)2- | Cl | NH2 | -O-(CH2)3- | 160,3°C |
| 2 | VII | H5C^O-C(=O)-NH-(CH2)2- | Cl | nh2 | -O-(CH,)2-CH2- | 209,9°C |
| 3 | VII | H5C2O-C(=O)-NH-(CH2)2- | Cl | nh2 | -O-(CH2)2- | 166,1°C |
Związki wymienione w tabeli 3 wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie VII.
Tabela 3 Związek o wzorze 7
| Związek nr | L | -O-A- |
| 4 | H-C(=O)-NH-(CH2)4- | -O-(CH2)3- |
| 5 | H-C(=O)-NH-(CH2)2- | -O-(CH2)3- |
| 6 | H5C2O-C(=O)-NH-(CH2)4- | -O-(CH2)3- |
| 7 | H,C2O-Cć---O)-NH-(CH2)2- | -O-(CH2)3- |
Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub mieescowego zwierzętom ciepłokrwistym
Stosowane w przykładach określenie substancja czynna dotyczy nowego związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych farmakologicznie addycyjnych soli kwasowych lub stereochemicznych izomerów.
Przykład A. Roztwory doustne.
g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 4 l wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowego i następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 12 g gliceryny i 3 l 70% sorbitolu Następnie, 40 g sacharynianu sodowe12
168 356 go rozpuszcza się w 0,5 l wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia wodą do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce od herbaty (5 ml), którym wypełnia się odpowiednie pojemniki.
Przykład B. Kapsułki.
Zmieszano dokładnie 20 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej
Przykład C. Powlekane tabletki.
Sporządzanie rdzenia tabletki.
Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (sterotex~). Całość doorze zmieszano i sprasowano w taoletki. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie.
Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109®), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Wzór 1
Schemat
Wzór 5
Wzór 7
Wzór 4
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzoturano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Ci_6alkilem, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, .grupę jedno- lub dwu-(C1-,alkiio)aminową albo CiSalkilokarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci->alkil; L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-C(=O)=R7 w którym Alk oznacza C—jalkanodyil, R7 oznacza atom wodoru, Ci-alkil, C3-icykloalkil, aryl, arylo-Ci-alkil, dwu(arylo)metyl, Ci.6alkoksyl lub hydroksyl; Y oznacza NR8, R8 oznacza atom wodoru, Ci-salkil łub aryl; a aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony -, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C--alkil, C--salkoksyl, aminosulfonyl, Ci-;alkilokarbonyl, grupę nitrową, trójtfuorometyl, grupę aminową lub aminokarbonylową, znamienny tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminą o wzorze 3, w którym R8 i Alk mają wyżej podane znaczenie, a D oznacza grupę o wzorze 4, w której R-, R2, R3 i A mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie nietoksyczną sól działając odpowiednim kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki; i stereochemiczne izomery powyższych związków.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się aminę o wzorze 3, w którym D oznacza grupę o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-)alkiioammową, R3 oznacza atom wodoru, a R8 i Alk mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się kwas o wzorze 2, w którym R7 oznacza atom wodoru, C^alkU, aryl, C-ialkoksyl lub hydroksyl.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się aminę o wzorze 3, w którym D oznacza grupę o wzorze 4, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C -•alkilowymi, a Rh, R3, Alk i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się kwas o wzorze 2, w którym R7 oznacza metyl, etoksyl lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909005014A GB9005014D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL168356B1 true PL168356B1 (pl) | 1996-02-29 |
Family
ID=10672103
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91308053A PL168686B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL91308054A PL168693B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL91308055A PL168356B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL91289323A PL168811B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL91308052A PL168384B1 (en) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides |
| PL91309550A PL169238B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91308053A PL168686B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL91308054A PL168693B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289323A PL168811B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
| PL91308052A PL168384B1 (en) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides |
| PL91309550A PL169238B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5185335A (pl) |
| EP (1) | EP0445862B1 (pl) |
| JP (1) | JP2601566B2 (pl) |
| KR (1) | KR0177521B1 (pl) |
| CN (1) | CN1038936C (pl) |
| AT (1) | ATE191912T1 (pl) |
| AU (1) | AU636012B2 (pl) |
| BG (1) | BG60381B1 (pl) |
| CA (1) | CA2037575C (pl) |
| CY (1) | CY2235B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286617B6 (pl) |
| DE (1) | DE69132119T2 (pl) |
| DK (1) | DK0445862T3 (pl) |
| ES (1) | ES2147175T3 (pl) |
| FI (1) | FI101622B1 (pl) |
| GB (1) | GB9005014D0 (pl) |
| GR (1) | GR3033461T3 (pl) |
| HK (1) | HK1010727A1 (pl) |
| HR (1) | HRP930483B1 (pl) |
| HU (2) | HU221627B1 (pl) |
| IE (1) | IE910710A1 (pl) |
| IL (1) | IL97018A (pl) |
| LT (1) | LT3708B (pl) |
| LV (1) | LV10085B (pl) |
| MA (1) | MA22076A1 (pl) |
| MY (1) | MY108831A (pl) |
| NO (1) | NO177424C (pl) |
| NZ (1) | NZ237189A (pl) |
| PL (6) | PL168686B1 (pl) |
| PT (1) | PT96937B (pl) |
| RU (1) | RU2070884C1 (pl) |
| SG (1) | SG47482A1 (pl) |
| SI (1) | SI9110396B (pl) |
| SK (2) | SK282407B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN91010A1 (pl) |
| UA (1) | UA25969A1 (pl) |
| YU (1) | YU48854B (pl) |
| ZA (1) | ZA911611B (pl) |
| ZW (1) | ZW2391A1 (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674849B1 (fr) * | 1991-04-02 | 1994-12-23 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. |
| ES2135414T3 (es) * | 1991-09-12 | 1999-11-01 | Smithkline Beecham Plc | Antagonistas del receptor 5-ht4. |
| AU667874B2 (en) * | 1992-02-06 | 1996-04-18 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| GB9219163D0 (en) * | 1992-09-10 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| MX9306311A (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP0664805A1 (en) * | 1992-10-13 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht 4? receptor antagonists |
| TW294595B (pl) * | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| JPH0873463A (ja) | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| CA2200579C (en) * | 1994-09-27 | 2006-07-04 | Georges Henri Paul Van Daele (Deceased) | Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives as colon motility enhancing agents |
| BR9509036A (pt) * | 1994-09-27 | 1997-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída |
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| TW360653B (en) * | 1995-03-01 | 1999-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition |
| GB9507882D0 (en) * | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| TW548103B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| HUP0101511A3 (en) | 1998-04-28 | 2002-12-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds |
| EP1077973A2 (en) * | 1998-05-14 | 2001-02-28 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| BRPI9913542B8 (pt) * | 1998-09-10 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida e dihidrobenzodioxina cetona como antagonistas do receptor 5-ht4 bem como composição farmacêutica, processo para a preparação dos referidos derivados e uso dos mesmos |
| WO2000030640A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia |
| TW592709B (en) * | 1999-04-29 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucalopride oral solution |
| SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| CN1288730A (zh) * | 1999-09-07 | 2001-03-28 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 轻泻组合物 |
| GB0011838D0 (en) * | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0104050D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0103818D0 (sv) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PL214274B1 (pl) * | 2002-01-16 | 2013-07-31 | Movetis N V | N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania |
| TW200409637A (en) * | 2002-06-26 | 2004-06-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| SE0301369D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| GB0525661D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CA2869945C (en) * | 2006-04-07 | 2018-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| CN102477002B (zh) * | 2010-11-26 | 2015-04-15 | 苏州凯达生物医药技术有限公司 | 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法 |
| WO2012115478A2 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Yuhan Corporation | Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| GB201103397D0 (pl) * | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Shire Movetis N V | |
| KR101256908B1 (ko) | 2011-04-28 | 2013-04-23 | (주)에이치비메디컬스 | 주름제거용 충전체 |
| CN102295594B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-20 | 上海医药工业研究院 | 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用 |
| CA2845039A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Shire Ag | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy |
| KR101657616B1 (ko) | 2013-05-24 | 2016-09-19 | 주식회사유한양행 | 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO2017137910A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates |
| CN110963999B (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| EP0069481A1 (en) * | 1981-06-17 | 1983-01-12 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0068700A1 (en) * | 1981-06-29 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| IE56226B1 (en) * | 1982-04-14 | 1991-05-22 | Beecham Group Plc | Substituted azabicyclo compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4525356A (en) * | 1982-11-02 | 1985-06-25 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted flavone-8-carboxamides |
| EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
| CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| US4888353A (en) * | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| GB8519707D0 (en) * | 1985-08-06 | 1985-09-11 | Fordonal Sa | Chemical compounds |
| GB8527052D0 (en) * | 1985-11-02 | 1985-12-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1988-12-09 | Ile De France | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
| US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
| US5130312A (en) * | 1987-07-17 | 1992-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| US4906643A (en) * | 1987-07-17 | 1990-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents |
| NZ225152A (en) | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
| GB8718346D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | Substituted benzamides |
| IL87674A (en) * | 1987-09-08 | 1993-08-18 | Lilly Co Eli | Azabicycloalkyl esters and amides of heterocyclic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4975439A (en) * | 1987-09-25 | 1990-12-04 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| CA1317940C (en) | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| US5041454A (en) * | 1987-09-25 | 1991-08-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| US4863921A (en) * | 1988-04-27 | 1989-09-05 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
-
1990
- 1990-03-06 GB GB909005014A patent/GB9005014D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,328 patent/US5185335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 NZ NZ237189A patent/NZ237189A/xx unknown
- 1991-02-22 DE DE69132119T patent/DE69132119T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 ES ES91200382T patent/ES2147175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 SK SK1623-98A patent/SK282407B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 EP EP91200382A patent/EP0445862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 DK DK91200382T patent/DK0445862T3/da active
- 1991-02-22 CZ CS1991460A patent/CZ286617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 SG SG1996002170A patent/SG47482A1/en unknown
- 1991-02-22 AT AT91200382T patent/ATE191912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 SK SK460-91A patent/SK282406B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-28 JP JP3058048A patent/JP2601566B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-02 KR KR1019910003440A patent/KR0177521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 MY MYPI91000336A patent/MY108831A/en unknown
- 1991-03-04 IE IE071091A patent/IE910710A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 AU AU72079/91A patent/AU636012B2/en not_active Expired
- 1991-03-05 UA UA4894778A patent/UA25969A1/uk unknown
- 1991-03-05 CA CA002037575A patent/CA2037575C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 ZA ZA911611A patent/ZA911611B/xx unknown
- 1991-03-05 PT PT96937A patent/PT96937B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 HU HU9100706A patent/HU221627B1/hu unknown
- 1991-03-05 ZW ZW23/91A patent/ZW2391A1/xx unknown
- 1991-03-05 RU SU914894778A patent/RU2070884C1/ru active
- 1991-03-05 FI FI911096A patent/FI101622B1/fi active
- 1991-03-05 BG BG93979A patent/BG60381B1/bg unknown
- 1991-03-05 NO NO910863A patent/NO177424C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 MA MA22349A patent/MA22076A1/fr unknown
- 1991-03-06 PL PL91308053A patent/PL168686B1/pl unknown
- 1991-03-06 SI SI9110396A patent/SI9110396B/sl unknown
- 1991-03-06 TN TNTNSN91010A patent/TNSN91010A1/fr unknown
- 1991-03-06 PL PL91308054A patent/PL168693B1/pl unknown
- 1991-03-06 YU YU39691A patent/YU48854B/sh unknown
- 1991-03-06 PL PL91308055A patent/PL168356B1/pl unknown
- 1991-03-06 PL PL91289323A patent/PL168811B1/pl unknown
- 1991-03-06 PL PL91308052A patent/PL168384B1/pl unknown
- 1991-03-06 CN CN91101360A patent/CN1038936C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 PL PL91309550A patent/PL169238B1/pl unknown
- 1991-10-24 IL IL9701891A patent/IL97018A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-17 US US07/977,314 patent/US5262418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-27 LV LVP-92-232A patent/LV10085B/en unknown
-
1993
- 1993-03-23 HR HR930483A patent/HRP930483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 LT LTIP846A patent/LT3708B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00241P patent/HU211350A9/hu unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111558A patent/HK1010727A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401151T patent/GR3033461T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CY CY0000025A patent/CY2235B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168356B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL | |
| RU2108332C1 (ru) | Производные n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида и фармацевтическая композиция | |
| FI78073C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara n-piperidinyl-bensamidderivat. | |
| US7122555B2 (en) | Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives | |
| AU610241B2 (en) | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamides | |
| JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| EP0314446B1 (en) | Novel antihypertensive benzopyran derivatives | |
| KR0166661B1 (ko) | 5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도 | |
| PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| DD149069A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate | |
| US5314907A (en) | 3-aminochroan compounds | |
| JPS63156763A (ja) | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 | |
| WO1996010027A1 (en) | N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives | |
| US5446050A (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| EP0690845B1 (en) | Piperazine derivatives as 5-ht1a ligands | |
| FI90863C (fi) | Analogiamenetelmä ripulinvastaisten 4-(bentsoyyliamino)piperidiinibutaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| EP1448566B1 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof | |
| KR20010108381A (ko) | 신규 모르폴린 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 제제 | |
| US4810792A (en) | Piperidine intermediates | |
| US4450109A (en) | Thiazinobenzimidazole derivatives | |
| US5510374A (en) | 3-aminochroman compounds | |
| JP2001512491A (ja) | １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド | |
| EP0785195A1 (en) | Piperidine or tetrahydropyridine derivatives having affinity for the serotonin 5-HTIA receptor | |
| US6008352A (en) | 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands |