PL214274B1 - N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania - Google Patents
N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL214274B1 PL214274B1 PL370379A PL37037903A PL214274B1 PL 214274 B1 PL214274 B1 PL 214274B1 PL 370379 A PL370379 A PL 370379A PL 37037903 A PL37037903 A PL 37037903A PL 214274 B1 PL214274 B1 PL 214274B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- prucalopride
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 claims description 22
- -1 Prucalopride N-oxide Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 30
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 2
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100024954 5-hydroxytryptamine receptor 3A Human genes 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000644351 Carolus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N sucralose Chemical compound OC1C(O)C(Cl)C(CO)OC1OC1(CCl)C(O)C(O)C(CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dotyczy nowej pochodnej benzamidu i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, kompozycji farmaceutycznych zawierających ten nowy związek, sposobów wytwarzania wymienionych związków i kompozycji oraz ich zastosowania jako leków w leczeniu zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 370379 (22) Data zgłoszenia: 13.01.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
13.01.2003, PCT/EP03/000276 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
24.07.2003, WO03/059906 (11) 214274 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01)
N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | Shire-Movetis N.V., Turnhout, BE |
| 16.01.2002, EP, 02075157.4 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | JOANNES ADRIANUS JACOBUS SCHUURKES, Beerse, BE |
| 16.05.2005 BUP 10/05 | WILLY JOANNES CAROLUS VAN LAERHOVEN, Beerse, BE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.07.2013 WUP 07/13 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska |
PL 214 274 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest N-tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania. Związek według wynalazku jest pochodną benzamidu i znajduje zastosowanie jako lek w leczeniu zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.
W opisie patentowym EP-0445862-A, opublikowanym 11 września 1991, ujawniono pochodne N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karboksyamidu wykazujące właściwości stymulowania ruchliwość układu pokarmowego.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO-96/16060, opublikowanym 30 maja 1996, ujawniono specyficznie związek 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid, który jest znany pod nazwą generyczną „prukalopryd”.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od powyżej wymienionych związków tym iż zawierają zawsze ugrupowanie N-tlenku 1-piperydyny i tym, że wykazują korzystniejsze właściwości farmakologiczne.
Przedmiotem wynalazku jest N-tlenek prukaloprydu, związek o wzorze (I)
i jego stereochemicznie izomeryczne formy i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie, związek według wynalazku posiada konfigurację cis.
Korzystnie, związek według wynalazku posiada konfigurację trans.
Korzystnie, związek według wynalazku jest hydratem (1:1).
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną terapeutycznie ilość wyżej określonego związku o wzorze (I), przy czym terapeutycznie skuteczna ilość wynosi od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I), wynoszącą od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do zastosowania jako lek do leczenia zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
związek o wzorze (II) utlenia się za pomocą odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego nadtlenku w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji.
Termin „stereochemicznie izomeryczne formy użyty powyżej i stosowany w niniejszym opisie oznacza wszystkie możliwe izomeryczne formy, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeśli nie wspomniano i nie zaznaczono inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznie izomerycznych form, i wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diaPL 214 274 B1 stereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, podstawniki w grupie piperydynowej występują albo w konfiguracji cis lub w konfiguracji trans. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) wchodzą oczywiście w zakres niniejszego wynalazku.
Uważa się, że użyty powyżej i stosowany w niniejszym opisie termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmuje terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami wytworzone ze związków o wzorze (I) dających takie sole. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami dogodnie otrzymuje się w reakcji formy zasady z takim odpowiednim kwasem. Odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy itp.; lub kwasy organiczne takie jak np. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. butanodiowy kwas), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy (N-cykloheksylosulfamowy), salicylowy, p-aminosalicylowy, 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksyIowy (pamowy) i podobne kwasy.
Odwrotnie, wymienione sole można w reakcji z odpowiednią zasadą przekształcić w formę wolnej zasady.
Termin „sól addycyjna użyty powyżej i stosowany w niniejszym opisie obejmuje także solwaty, które związki o wzorze (I) jak również ich sole są w stanie utworzyć. Takimi solwatami są np. hydraty, alkoholaty, itp.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć postępując znanymi w dziedzinie sposobami przeprowadzając trójwartościowy atom azotu w jego formę N-tlenku. Omawianą reakcję N-utleniania przeprowadza się poddając związek o wzorze (II) reakcji z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednimi nieorganicznymi nadtlenkami są np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednimi nadtlenkami organicznymi mogą być nadkwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowcopodstawiony kwas nadbenzoesowy np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, nadkwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, hydronadtlenki alkilowe, np. hydronadtlenek tert-butylowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, niższe alkohole np. etanol itp., węglowodory np. toluen, ketony np. 2-butanon, fluorowcowęglowodory np. dichlorometan, i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Związki o wzorze (I) wytworzone powyżej opisanym sposobem otrzymuje się w formie mieszaniny stereoizomerów cis i trans, które można rozdzielać od siebie postępując według znanych w dziedzinie procedur. Alternatywnie, w zależności od warunków reakcji utleniania można otrzymywać albo stereoizomer cis lub stereoizomer trans.
Związki o wzorze (II) są znane i można je otrzymać zgodnie z metodami opisanymi w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO-96/16060.
Po doustnym podaniu związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku będące w formie N-tlenku przekształcają się w wyniku redukcji bakteryjnej lub enzymatycznej w związki o wzorze (II). Co więcej, nieoczekiwanie stwierdzono, że po doustnym podawaniu związku o wzorze (I) tj. formy N-tlenku, układowa ekspozycja na związki o wzorze (II) jest mniejsza w porównaniu z doustnym podawaniem równomolowej ilości związku o wzorze (II), przy czym efekt zwiększenia ruchliwość pozostaje. Mniejsza ekspozycja układowa może być korzystna z uwagi na zmniejszenie potencjalnych efektów szkodliwych.
Związek o wzorze (II), znany pod nazwą generyczną prukalopryd ułatwia zarówno cholinergiczną jak i niecholinergiczną nieadrenergiczną (NANC) neurotransmisję pobudzającą i stymuluje ruchliwość jelita grubego i defekację u zwierząt. Nie posiada powinowactwa do receptorów 5-HT2A i 5-HT3A lecz jest silnym i selektywnym agonistą receptorów 5-HT4. Prukalopryd indukuje olbrzymie skurcze okrężnicy, które rozchodzą się na całej długości okrężnicy jako fala perystaltyczna, a więc wykazuje istotne działanie wzmagające ruchliwość na jelito grube. Ponadto, przyjmuje się, że prukalopryd jest także przydatny do leczenia zaburzeń ruchliwości górnego odcinka przewodu pokarmowego takich jak refluks żołądkowo-przełykowy.
Z uwagi na swoje właściwości enterokinetyczne, prukalopryd jest przydatny w leczeniu zaburzeń ruchliwości układu jelitowego, takich jak np. gastropareza, niestrawność, zaparcie, pseudozaparcie, atonia jelit, pooperacyjna atonia jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), i wywołany przez leki przedłużony czas pasażu jelitowego. Związki będące przedmiotem wynalazku można także stosować do ułatwiania oczyszczania jelita grubego lub do ułatwiania wprowadzenia rurki i/lub endosko4
PL 214 274 B1 pii. Wymieniona metoda obejmuje podawanie systemowe skutecznej stymulującej ruchliwość ilości prukaloprydu zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom.
Tak więc, z uwagi na użyteczność związków o wzorze (I), znajdują one zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, (na ogół nazywanych tu pacjentami) cierpiących na zaburzenia ruchliwości układu jelitowego. W konsekwencji przedstawia się metodę leczenia mającego na celu przyniesienie ulgi pacjentom cierpiącym na stany takie jak np. zaparcie, pseudozaparcie, atonia jelit, pooperacyjna atonia jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), wywołany przez leki przedłużony czas pasażu jelitowego, oczyszczanie jelita grubego.
Zatem przedstawia się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, i w szczególności zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów obejmujących rozstrojoną ruchliwość lub pasaż górnego i dolnego przewodu pokarmowego.
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, w formie zasady lub soli addycyjnej z kwasem, stanowiącego składnik aktywny łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem; formy tego nośnika mogą być rozmaite zależnie od żądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne stanowiły odpowiednie jednostkowe postacie dawkowania, korzystnie aby były to postacie dawkowania do podawania doustnego, doodbytniczego lub do iniekcji pozajelitowych. Przykładowo, przygotowując kompozycje do doustnych postaci dawkowania, w przypadku preparatów ciekłych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, stosować można dowolne typowe media farmaceutyczne takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp.; a w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek stosować można takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze doustne jednostkowe postacie dawkowania, w których oczywiście stosuje sie stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego nośnik zazwyczaj zawiera, przynajmniej w dużej części, sterylną wodę, chociaż kompozycja taka może zawierać inne składniki np. składniki poprawiające rozpuszczalność. Roztwory do zastrzyków mogą być np. tak wytwarzane, że nośnikiem jest roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów solanki i glukozy. W przypadku przygotowania zawiesin do zastrzyków stosować można odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego nośnik zawiera ewentualnie środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, które są ewentualnie połączone, w niewielkich proporcjach, z odpowiednimi dodatkami o różnych własnościach, nie powodującymi znaczącego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te ułatwiają podawanie na skórę i ewentualnie mogą być przydatne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje takie można podawać w różny sposób np. jako działający przezskórnie opatrunek, jako materiał do nanoszenia, jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków (I), z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w porównaniu do odpowiedniej formy zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
Szczególnie korzystne jest przygotowywanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w formie jednostkowych postaci dawkowania z uwagi na łatwość podawania i jednolitość dawkowania. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenie „jednostkowa postać dawkowania” odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich do stosowania jako dawki jednostkowe, gdzie każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika wyliczoną tak aby uzyskać żądany efekt terapeutyczny, wraz z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki nacinane lub pokrywane), kapsułki, pigułki, pakowane proszki, wafle, roztwory lub zawiesiny do zastrzyków, łyżeczki do herbaty, łyżki i ich oddzielne wielokrotności.
Kompozycje farmaceutyczne do podawanie doustnego mogą mieć formę stałych postaci dawkowania np. tabletek (zarówno przeznaczonych tylko do łykania jak i do żucia), kapsułek lub żelowanych kapsułek wytworzonych typowymi metodami z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami taki jak środki wiążące (np. wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylpirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapnia); lubrikanty np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub sodowy glikolan skrobi); lub środki zwilżające (np. Iaurylosiarczan sodu). Tabletki powleka się metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie.
Preparaty ciekłe do doustnego podawania mają postać np. roztworów, syropów lub zawiesin, lub są produktem suchym do zadawania wodą lub innym odpowiednim rozczynnikiem przed użyciem.
PL 214 274 B1
Takie ciekłe preparaty wytwarza się typowymi metodami, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami takimi jak emulgatory (np. syrop sorbitolu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); rozczynniki niewodne (np. olej migdałowy, oleiste estry lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbinowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące korzystnie zawierają co najmniej jeden intensywny środek słodzący taki jak sacharyna, sacharynian sodu lub wapnia, aspartam, acesulfam potasu, cyklamian sodu (sól sodowa kwasu N-cykloheksylosulfamowego), alitam, środek słodzący dihydrochalkonu, monelina (monellin), stewiozyd (stevioside) lub sukraloza(4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosukroza), korzystnie taki jak sacharyna, sacharynian sodu lub wapnia, i ewentualnie dodawany w dużej ilości środek słodzący taki jak sorbitol, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozowy, ksylitol, karmel lub miód.
Intensywne środki słodzące dogodnie stosuje się w niskich stężeniach. np. w przypadku sacharynianu sodu stężenia zawierają się w przedziale od 0,04% do 0,1% (waga/obj.) licząc na całkowitą objętość końcowego preparatu, i korzystnie wynosi około 0,06% dla preparatów o niskiej dawce i około 0,08% dla preparatów o wysokiej dawce. Środek słodzący dodawany w dużej ilości (bulk) można z powodzeniem stosować w ilościach z zakresu od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (waga/obj.).
Farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami smakowo-zapachowymi i maskującymi gorzki smak składników w preparatach o niskich dawkach są korzystnie środki o smaku owocowym takim jak wiśniowy, malinowy, czarnej porzeczki lub truskawkowym. Bardzo dobre rezultaty daje stosowanie kombinacji dwóch smaków. W przypadku preparatów o wysokich dawkach należy stosować środki o silniejszym smaku (zapachu) jak zapach karmelowo-czekoladowy (Caramel Chocolade), miętowy (Mint Cool), smak Fantasy, i tym podobne silne farmaceutycznie dopuszczalne silne środki smakowo-zapachowe. Końcowa kompozycja może zawierać każdy z tych środków w stężeniu od 0,05% do 1% (waga/obj.). Korzystnie stosuje się kombinacje wymienionych silnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie stosuje się taki środek smakowo-zapachowy, który nie ulega żadnym zmianom lub nie traci swojego smaku i zabarwienia w warunkach kwaśnych preparatu.
Związki według wynalazku można także skomponować jako preparaty depot. Takie długo działające preparaty można podawać metodą implantacji (np. podskórnie lub domięśniowo) lub w zastrzyku domięśniowym. Tak więc związki można np. komponować z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi materiałami (np. jako emulsję w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, lub jako trudno rozpuszczalne pochodne, np. jako trudno rozpuszczalną sól.
Związki według wynalazku można komponować do podawania pozajelitowego w zastrzyku, dogodnie zastrzyku dożylnym, domięśniowym lub podskórnym, np. w bolusie lub ciągłym wlewie dożylnym. Preparaty do wstrzykiwania mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania np. w ampułkach lub w wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycje mogą przybierać takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleistych lub wodnych rozczynnikach, i mogą zawierać takie środki stosowane w przygotowywaniu preparatów jak środki zapewniające izotonię, zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, aktywny składnik może być w postaci proszku do odtworzenia odpowiednim rozczynnikiem, np. sterylną pozbawioną pirogenów wodą przed użyciem.
Związki według wynalazku można także komponować w kompozycje doodbytnicze takie jak czopki lub wlewy retencyjne np. zawierające typowe podłoża do czopków takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie zawierać lek przeciwwzdęciowy, taki jak simetykon, alfa-D-galaktozydaza itp. Ponadto, preparaty mogą ewentualnie zawierać inne aktywne składniki np. antagonistów receptora opiatowego δ takich jak naltrindol itp.
Ogólnie rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość wynosiłaby od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg wagi ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg wagi ciała. Sposób leczenia może także obejmować podawanie aktywnego składnika w dawkowaniu pomiędzy dwa lub cztery razy dziennie, lub na żądanie.
Ilość N-tlenku prukaloprydu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wymagana jako dawka dzienna w leczeniu będzie się zmieniać nie tylko ze sposobem podawania, lecz także naturą leczonego stanu i wiekiem, wagą i stanem pacjenta i będzie ostatecznie zależeć od uznania lekarza leczącego. Na ogół jednakże odpowiednia dawka dzienna będzie się mieścić w za6
PL 214 274 B1 kresie od około 0,05 do około 200 mg dziennie, w szczególności od około 0,1 do 20 mg dziennie, bardziej szczególnie od około 0,5 do 10 mg dziennie. Odpowiednia dawka dzienna do zastosowania w profilaktyce będzie na ogół mieścić się w takim samym zakresie. Może być odpowiednie podawanie wymaganej dawki jako dwie, trzy, cztery lub więcej mniejszych dawek w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Podawanie może następować przed lub po przyjęciu pożywienia (tj. przedposiłkowe lub poposiłkowe).
Część eksperymentalna
A. Wytwarzanie
Pewne związki chemiczne opisano wzorem chemicznym, np. CH3CN oznacza acetonitryl, CH2CI2 oznacza dichlorometan, NH4OAc oznacza octan amonu i CH3OH oznacza metanol.
P r z y k ł a d A.1
4-Amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid (0,012 mol) rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) i dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,015 mola). Mieszaninę tę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodnym roztworem amoniaku i uzyskany osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny CH3CN/2-propanol. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 2,15 g monohydratu N-tlenku cis-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamidu, (związek (I), temperatura topnienia, 179,8°C).
P r z y k ł a d A.2
4-Amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid (0,05 mol) rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml) i dodano 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydynę (odczynnik Davisa) (0,055 mola). Mieszaninę tę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do objętości około 200 ml i uzyskany osad odsączono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE, odsączono i wysuszono po czym oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (RP-18), (eluent: (0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 85/15 objętościowo). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE, odsączono i wysuszono otrzymując 1,26 g monohydratu N-tlenku trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamidu, (związek (II), temperatura topnienia, 230°C).
B. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d B.1
Dwóm psom rasy beagle płci męskiej podawano doustnie 1 ml preparatu testowego zawierającego 2,5 mg/kg 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamidu („prukaloprydu”).
Po okresie wymywania równym cztery tygodnie, tym samym dwóm psom podawano doustnie 1 ml preparatu testowego zawierającego 2,61 mg/kg związku (I).
Próbki krwi pobierano poprzez żyłę szyjną bezpośrednio przed podawaniem (próbka ślepa) i w 0,25 godz., 0,5 godz., 1 godz., 1,5 godz., 2 godz., 4 godz., 6 godz., 8 godz. i 24 godz. po podawaniu.
Próbki o objętości 10 ml pobrano do probówek EDTA. Bezpośrednio po pobraniu próbek krwi, wytworzono próbki osocza przez odwirowanie przy w przybliżeniu 1700 x g przez w przybliżeniu 10 minut.
Stężenia prukalopryd w próbkach osocza określono metodą LC/MS/MS. Limit oceny ilościowej dla prukaloprydu wynosił 5,0 ng/ml.
Na podstawie indywidualnych danych stężenia w osoczu i czasu, stosując rzeczywiste czasy pobierania próbek, określono i podsumowano w tablicy 1 następujące parametry farmakokinetyczne dla prukalopryd po doustnym podawaniu prukaloprydu i związku (I).
Cmax - szczytowe stężenie w osoczu, określone poprzez przeglądanie danych
Tmax - czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, określony poprzez przeglądanie danych.
AUC0« - powierzchnia pod krzywą stężenie w osoczu - czas ekstrapolowaną do nieskończoności
PL 214 274 B1
T a b e l a 1: Parametry farmakokinetyczne dla prukaloprydu po pojedynczym doustnym podaniu prukaloprydu i związku (I)
| Doustne podawanie prukaloprydu | Doustne podawanie związku (I) | |||
| Pies 1 | Pies 2 | Pies 1 | Pies 2 | |
| Cmax | 556 ng/ml | 660 ng/ml | 222 ng/ml | 488 ng/ml |
| T max | 1,0 godz. | 0,5 godz. | 2,0 godz. | 2,0 godz. |
| AUCo-m | 4226 ng.godz./ml | 4372 ng.godz./ml | 2265 ng.godz./ml | 4093 ng.godz./ml |
Jak widać z tabeli 1, doustne podawanie związku (I) daje niższe szczytowe stężenie w osoczu Cmax prukaloprydu i czas Tmax do osiągnięcia wymienionego Cmax następuje później. Zatem układowa ekspozycja na prukalopryd po doustnym podawaniu związku (I) jest znacznie mniejsza niż po doustnym podawaniu samego prukaloprydu.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. N-Tlenek prukaloprydu, o wzorze (I) i jego stereochemicznie izomeryczne formy i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 2. Związek według zastrz. 1, który posiada konfigurację cis.
- 3. Związek według zastrz. 1, który posiada konfigurację trans.
- 4. Związek według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że związek o wzorze (I) jest hydratem (1:1).
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną terapeutycznie ilość związku jak określono w zastrz. 1-4, przy czym terapeutycznie skuteczna ilość wynosi od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała.
- 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 5 drogą mieszania składników, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-4, wynoszącą od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 7. Związek jak określono w zastrz. 1-4 do zastosowania jako lek do leczenia zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.
- 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1-4, znamienny tym, że związek o wzorze (II) utlenia się za pomocą odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego nadtlenku w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075157 | 2002-01-16 | ||
| PCT/EP2003/000276 WO2003059906A1 (en) | 2002-01-16 | 2003-01-13 | Prucalopride-n-oxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370379A1 PL370379A1 (pl) | 2005-05-16 |
| PL214274B1 true PL214274B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=8185531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370379A PL214274B1 (pl) | 2002-01-16 | 2003-01-13 | N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050085510A1 (pl) |
| EP (1) | EP1467991B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005514458A (pl) |
| KR (1) | KR101023433B1 (pl) |
| CN (1) | CN1330646C (pl) |
| AT (1) | ATE295845T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003206722B2 (pl) |
| CA (1) | CA2471729C (pl) |
| DE (1) | DE60300683T2 (pl) |
| ES (1) | ES2242940T3 (pl) |
| IL (1) | IL163025A (pl) |
| MX (1) | MXPA04006888A (pl) |
| NO (1) | NO326580B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ533041A (pl) |
| PL (1) | PL214274B1 (pl) |
| RU (1) | RU2301806C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003059906A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200405654B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007023141A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives |
| US7750013B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-06 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives |
| AR058022A1 (es) * | 2005-08-22 | 2008-01-23 | Solvay Pharm Bv | Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso. |
| WO2007109121A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Adam Rich | A zebrafish model for assessing gastrointestinal motility |
| EP3413891B1 (en) | 2016-02-11 | 2024-01-03 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate |
| CN112500398A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-03-16 | 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 | 一种普鲁卡必利氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716587D0 (en) * | 1987-07-14 | 1987-08-19 | Shell Int Research | Preparing thiophene derivatives |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1996010027A1 (en) * | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives |
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| NZ330263A (en) * | 1996-02-15 | 1999-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying |
| TW445263B (en) * | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
| JP2002530334A (ja) * | 1998-11-23 | 2002-09-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 消化不良の処置用医薬の製造のためのプルカロプリドの使用 |
| JO2181B1 (en) * | 1999-04-29 | 2003-04-23 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Procalopride solution is taken by mouth |
-
2003
- 2003-01-13 CN CNB038022621A patent/CN1330646C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-13 JP JP2003560009A patent/JP2005514458A/ja active Pending
- 2003-01-13 MX MXPA04006888A patent/MXPA04006888A/es active IP Right Grant
- 2003-01-13 US US10/501,346 patent/US20050085510A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-13 DE DE60300683T patent/DE60300683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-13 PL PL370379A patent/PL214274B1/pl unknown
- 2003-01-13 KR KR1020047006813A patent/KR101023433B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-13 RU RU2004124844/04A patent/RU2301806C2/ru active
- 2003-01-13 NZ NZ533041A patent/NZ533041A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-13 AT AT03704391T patent/ATE295845T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-13 ES ES03704391T patent/ES2242940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-13 EP EP03704391A patent/EP1467991B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-13 AU AU2003206722A patent/AU2003206722B2/en not_active Expired
- 2003-01-13 WO PCT/EP2003/000276 patent/WO2003059906A1/en not_active Ceased
- 2003-01-13 CA CA2471729A patent/CA2471729C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-15 IL IL163025A patent/IL163025A/en active IP Right Grant
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05654A patent/ZA200405654B/en unknown
- 2004-08-16 NO NO20043397A patent/NO326580B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-30 US US11/928,528 patent/US8063069B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60300683T2 (de) | 2006-04-27 |
| EP1467991B1 (en) | 2005-05-18 |
| PL370379A1 (pl) | 2005-05-16 |
| NZ533041A (en) | 2006-04-28 |
| CA2471729A1 (en) | 2003-07-24 |
| EP1467991A1 (en) | 2004-10-20 |
| US8063069B2 (en) | 2011-11-22 |
| AU2003206722B2 (en) | 2008-01-24 |
| AU2003206722A1 (en) | 2003-07-30 |
| NO20043397L (no) | 2004-08-16 |
| HK1075894A1 (zh) | 2005-12-30 |
| IL163025A (en) | 2010-06-16 |
| ZA200405654B (en) | 2005-09-28 |
| US20080125464A1 (en) | 2008-05-29 |
| RU2004124844A (ru) | 2006-01-20 |
| RU2301806C2 (ru) | 2007-06-27 |
| KR101023433B1 (ko) | 2011-03-25 |
| CA2471729C (en) | 2010-03-23 |
| CN1615308A (zh) | 2005-05-11 |
| JP2005514458A (ja) | 2005-05-19 |
| KR20040074981A (ko) | 2004-08-26 |
| WO2003059906A1 (en) | 2003-07-24 |
| DE60300683D1 (de) | 2005-06-23 |
| MXPA04006888A (es) | 2004-12-06 |
| ATE295845T1 (de) | 2005-06-15 |
| NO326580B1 (no) | 2009-01-12 |
| US20050085510A1 (en) | 2005-04-21 |
| ES2242940T3 (es) | 2005-11-16 |
| CN1330646C (zh) | 2007-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101598138B1 (ko) | 날메펜 디에스테르 프로드럭 | |
| KR100358374B1 (ko) | 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드 | |
| US8063069B2 (en) | Prucalopride-N-oxide | |
| EP1250337B1 (en) | Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants | |
| EP2121683B1 (en) | 2-piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives | |
| HK1075894B (en) | Prucalopride-n-oxide | |
| MXPA00000451A (en) | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders | |
| HK1025092B (en) | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |