PL214274B1 - N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy nowej pochodnej benzamidu i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, kompozycji farmaceutycznych zawierających ten nowy związek, sposobów wytwarzania wymienionych związków i kompozycji oraz ich zastosowania jako leków w leczeniu zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 370379 (22) Data zgłoszenia: 13.01.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

13.01.2003, PCT/EP03/000276 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

24.07.2003, WO03/059906 (11) 214274 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01)

N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	Shire-Movetis N.V., Turnhout, BE
16.01.2002, EP, 02075157.4	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	JOANNES ADRIANUS JACOBUS SCHUURKES, Beerse, BE
16.05.2005 BUP 10/05	WILLY JOANNES CAROLUS VAN LAERHOVEN, Beerse, BE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska

PL 214 274 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest N-tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania. Związek według wynalazku jest pochodną benzamidu i znajduje zastosowanie jako lek w leczeniu zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.

W opisie patentowym EP-0445862-A, opublikowanym 11 września 1991, ujawniono pochodne N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karboksyamidu wykazujące właściwości stymulowania ruchliwość układu pokarmowego.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO-96/16060, opublikowanym 30 maja 1996, ujawniono specyficznie związek 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid, który jest znany pod nazwą generyczną „prukalopryd”.

Związki według niniejszego wynalazku różnią się od powyżej wymienionych związków tym iż zawierają zawsze ugrupowanie N-tlenku 1-piperydyny i tym, że wykazują korzystniejsze właściwości farmakologiczne.

Przedmiotem wynalazku jest N-tlenek prukaloprydu, związek o wzorze (I)

i jego stereochemicznie izomeryczne formy i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Korzystnie, związek według wynalazku posiada konfigurację cis.

Korzystnie, związek według wynalazku posiada konfigurację trans.

Korzystnie, związek według wynalazku jest hydratem (1:1).

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną skuteczną terapeutycznie ilość wyżej określonego związku o wzorze (I), przy czym terapeutycznie skuteczna ilość wynosi od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała.

Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I), wynoszącą od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do zastosowania jako lek do leczenia zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że

związek o wzorze (II) utlenia się za pomocą odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego nadtlenku w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji.

Termin „stereochemicznie izomeryczne formy użyty powyżej i stosowany w niniejszym opisie oznacza wszystkie możliwe izomeryczne formy, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeśli nie wspomniano i nie zaznaczono inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznie izomerycznych form, i wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diaPL 214 274 B1 stereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, podstawniki w grupie piperydynowej występują albo w konfiguracji cis lub w konfiguracji trans. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) wchodzą oczywiście w zakres niniejszego wynalazku.

Uważa się, że użyty powyżej i stosowany w niniejszym opisie termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmuje terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami wytworzone ze związków o wzorze (I) dających takie sole. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami dogodnie otrzymuje się w reakcji formy zasady z takim odpowiednim kwasem. Odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy itp.; lub kwasy organiczne takie jak np. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. butanodiowy kwas), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy (N-cykloheksylosulfamowy), salicylowy, p-aminosalicylowy, 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksyIowy (pamowy) i podobne kwasy.

Odwrotnie, wymienione sole można w reakcji z odpowiednią zasadą przekształcić w formę wolnej zasady.

Termin „sól addycyjna użyty powyżej i stosowany w niniejszym opisie obejmuje także solwaty, które związki o wzorze (I) jak również ich sole są w stanie utworzyć. Takimi solwatami są np. hydraty, alkoholaty, itp.

Związki o wzorze (I) można wytworzyć postępując znanymi w dziedzinie sposobami przeprowadzając trójwartościowy atom azotu w jego formę N-tlenku. Omawianą reakcję N-utleniania przeprowadza się poddając związek o wzorze (II) reakcji z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednimi nieorganicznymi nadtlenkami są np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednimi nadtlenkami organicznymi mogą być nadkwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowcopodstawiony kwas nadbenzoesowy np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, nadkwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, hydronadtlenki alkilowe, np. hydronadtlenek tert-butylowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, niższe alkohole np. etanol itp., węglowodory np. toluen, ketony np. 2-butanon, fluorowcowęglowodory np. dichlorometan, i mieszaniny tych rozpuszczalników.

Związki o wzorze (I) wytworzone powyżej opisanym sposobem otrzymuje się w formie mieszaniny stereoizomerów cis i trans, które można rozdzielać od siebie postępując według znanych w dziedzinie procedur. Alternatywnie, w zależności od warunków reakcji utleniania można otrzymywać albo stereoizomer cis lub stereoizomer trans.

Związki o wzorze (II) są znane i można je otrzymać zgodnie z metodami opisanymi w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO-96/16060.

Po doustnym podaniu związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku będące w formie N-tlenku przekształcają się w wyniku redukcji bakteryjnej lub enzymatycznej w związki o wzorze (II). Co więcej, nieoczekiwanie stwierdzono, że po doustnym podawaniu związku o wzorze (I) tj. formy N-tlenku, układowa ekspozycja na związki o wzorze (II) jest mniejsza w porównaniu z doustnym podawaniem równomolowej ilości związku o wzorze (II), przy czym efekt zwiększenia ruchliwość pozostaje. Mniejsza ekspozycja układowa może być korzystna z uwagi na zmniejszenie potencjalnych efektów szkodliwych.

Związek o wzorze (II), znany pod nazwą generyczną prukalopryd ułatwia zarówno cholinergiczną jak i niecholinergiczną nieadrenergiczną (NANC) neurotransmisję pobudzającą i stymuluje ruchliwość jelita grubego i defekację u zwierząt. Nie posiada powinowactwa do receptorów 5-HT2A i 5-HT3A lecz jest silnym i selektywnym agonistą receptorów 5-HT4. Prukalopryd indukuje olbrzymie skurcze okrężnicy, które rozchodzą się na całej długości okrężnicy jako fala perystaltyczna, a więc wykazuje istotne działanie wzmagające ruchliwość na jelito grube. Ponadto, przyjmuje się, że prukalopryd jest także przydatny do leczenia zaburzeń ruchliwości górnego odcinka przewodu pokarmowego takich jak refluks żołądkowo-przełykowy.

Z uwagi na swoje właściwości enterokinetyczne, prukalopryd jest przydatny w leczeniu zaburzeń ruchliwości układu jelitowego, takich jak np. gastropareza, niestrawność, zaparcie, pseudozaparcie, atonia jelit, pooperacyjna atonia jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), i wywołany przez leki przedłużony czas pasażu jelitowego. Związki będące przedmiotem wynalazku można także stosować do ułatwiania oczyszczania jelita grubego lub do ułatwiania wprowadzenia rurki i/lub endosko4

PL 214 274 B1 pii. Wymieniona metoda obejmuje podawanie systemowe skutecznej stymulującej ruchliwość ilości prukaloprydu zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom.

Tak więc, z uwagi na użyteczność związków o wzorze (I), znajdują one zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, (na ogół nazywanych tu pacjentami) cierpiących na zaburzenia ruchliwości układu jelitowego. W konsekwencji przedstawia się metodę leczenia mającego na celu przyniesienie ulgi pacjentom cierpiącym na stany takie jak np. zaparcie, pseudozaparcie, atonia jelit, pooperacyjna atonia jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), wywołany przez leki przedłużony czas pasażu jelitowego, oczyszczanie jelita grubego.

Zatem przedstawia się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, i w szczególności zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów obejmujących rozstrojoną ruchliwość lub pasaż górnego i dolnego przewodu pokarmowego.

W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, w formie zasady lub soli addycyjnej z kwasem, stanowiącego składnik aktywny łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem; formy tego nośnika mogą być rozmaite zależnie od żądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne stanowiły odpowiednie jednostkowe postacie dawkowania, korzystnie aby były to postacie dawkowania do podawania doustnego, doodbytniczego lub do iniekcji pozajelitowych. Przykładowo, przygotowując kompozycje do doustnych postaci dawkowania, w przypadku preparatów ciekłych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, stosować można dowolne typowe media farmaceutyczne takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp.; a w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek stosować można takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze doustne jednostkowe postacie dawkowania, w których oczywiście stosuje sie stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego nośnik zazwyczaj zawiera, przynajmniej w dużej części, sterylną wodę, chociaż kompozycja taka może zawierać inne składniki np. składniki poprawiające rozpuszczalność. Roztwory do zastrzyków mogą być np. tak wytwarzane, że nośnikiem jest roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów solanki i glukozy. W przypadku przygotowania zawiesin do zastrzyków stosować można odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego nośnik zawiera ewentualnie środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, które są ewentualnie połączone, w niewielkich proporcjach, z odpowiednimi dodatkami o różnych własnościach, nie powodującymi znaczącego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te ułatwiają podawanie na skórę i ewentualnie mogą być przydatne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje takie można podawać w różny sposób np. jako działający przezskórnie opatrunek, jako materiał do nanoszenia, jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków (I), z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w porównaniu do odpowiedniej formy zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.

Szczególnie korzystne jest przygotowywanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w formie jednostkowych postaci dawkowania z uwagi na łatwość podawania i jednolitość dawkowania. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenie „jednostkowa postać dawkowania” odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich do stosowania jako dawki jednostkowe, gdzie każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika wyliczoną tak aby uzyskać żądany efekt terapeutyczny, wraz z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki nacinane lub pokrywane), kapsułki, pigułki, pakowane proszki, wafle, roztwory lub zawiesiny do zastrzyków, łyżeczki do herbaty, łyżki i ich oddzielne wielokrotności.

Kompozycje farmaceutyczne do podawanie doustnego mogą mieć formę stałych postaci dawkowania np. tabletek (zarówno przeznaczonych tylko do łykania jak i do żucia), kapsułek lub żelowanych kapsułek wytworzonych typowymi metodami z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami taki jak środki wiążące (np. wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylpirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapnia); lubrikanty np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub sodowy glikolan skrobi); lub środki zwilżające (np. Iaurylosiarczan sodu). Tabletki powleka się metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie.

Preparaty ciekłe do doustnego podawania mają postać np. roztworów, syropów lub zawiesin, lub są produktem suchym do zadawania wodą lub innym odpowiednim rozczynnikiem przed użyciem.

PL 214 274 B1

Takie ciekłe preparaty wytwarza się typowymi metodami, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami takimi jak emulgatory (np. syrop sorbitolu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); rozczynniki niewodne (np. olej migdałowy, oleiste estry lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbinowy).

Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące korzystnie zawierają co najmniej jeden intensywny środek słodzący taki jak sacharyna, sacharynian sodu lub wapnia, aspartam, acesulfam potasu, cyklamian sodu (sól sodowa kwasu N-cykloheksylosulfamowego), alitam, środek słodzący dihydrochalkonu, monelina (monellin), stewiozyd (stevioside) lub sukraloza(4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosukroza), korzystnie taki jak sacharyna, sacharynian sodu lub wapnia, i ewentualnie dodawany w dużej ilości środek słodzący taki jak sorbitol, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozowy, ksylitol, karmel lub miód.

Intensywne środki słodzące dogodnie stosuje się w niskich stężeniach. np. w przypadku sacharynianu sodu stężenia zawierają się w przedziale od 0,04% do 0,1% (waga/obj.) licząc na całkowitą objętość końcowego preparatu, i korzystnie wynosi około 0,06% dla preparatów o niskiej dawce i około 0,08% dla preparatów o wysokiej dawce. Środek słodzący dodawany w dużej ilości (bulk) można z powodzeniem stosować w ilościach z zakresu od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (waga/obj.).

Farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami smakowo-zapachowymi i maskującymi gorzki smak składników w preparatach o niskich dawkach są korzystnie środki o smaku owocowym takim jak wiśniowy, malinowy, czarnej porzeczki lub truskawkowym. Bardzo dobre rezultaty daje stosowanie kombinacji dwóch smaków. W przypadku preparatów o wysokich dawkach należy stosować środki o silniejszym smaku (zapachu) jak zapach karmelowo-czekoladowy (Caramel Chocolade), miętowy (Mint Cool), smak Fantasy, i tym podobne silne farmaceutycznie dopuszczalne silne środki smakowo-zapachowe. Końcowa kompozycja może zawierać każdy z tych środków w stężeniu od 0,05% do 1% (waga/obj.). Korzystnie stosuje się kombinacje wymienionych silnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie stosuje się taki środek smakowo-zapachowy, który nie ulega żadnym zmianom lub nie traci swojego smaku i zabarwienia w warunkach kwaśnych preparatu.

Związki według wynalazku można także skomponować jako preparaty depot. Takie długo działające preparaty można podawać metodą implantacji (np. podskórnie lub domięśniowo) lub w zastrzyku domięśniowym. Tak więc związki można np. komponować z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi materiałami (np. jako emulsję w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, lub jako trudno rozpuszczalne pochodne, np. jako trudno rozpuszczalną sól.

Związki według wynalazku można komponować do podawania pozajelitowego w zastrzyku, dogodnie zastrzyku dożylnym, domięśniowym lub podskórnym, np. w bolusie lub ciągłym wlewie dożylnym. Preparaty do wstrzykiwania mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania np. w ampułkach lub w wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycje mogą przybierać takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleistych lub wodnych rozczynnikach, i mogą zawierać takie środki stosowane w przygotowywaniu preparatów jak środki zapewniające izotonię, zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, aktywny składnik może być w postaci proszku do odtworzenia odpowiednim rozczynnikiem, np. sterylną pozbawioną pirogenów wodą przed użyciem.

Związki według wynalazku można także komponować w kompozycje doodbytnicze takie jak czopki lub wlewy retencyjne np. zawierające typowe podłoża do czopków takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

Preparaty według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie zawierać lek przeciwwzdęciowy, taki jak simetykon, alfa-D-galaktozydaza itp. Ponadto, preparaty mogą ewentualnie zawierać inne aktywne składniki np. antagonistów receptora opiatowego δ takich jak naltrindol itp.

Ogólnie rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość wynosiłaby od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg wagi ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg wagi ciała. Sposób leczenia może także obejmować podawanie aktywnego składnika w dawkowaniu pomiędzy dwa lub cztery razy dziennie, lub na żądanie.

Ilość N-tlenku prukaloprydu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wymagana jako dawka dzienna w leczeniu będzie się zmieniać nie tylko ze sposobem podawania, lecz także naturą leczonego stanu i wiekiem, wagą i stanem pacjenta i będzie ostatecznie zależeć od uznania lekarza leczącego. Na ogół jednakże odpowiednia dawka dzienna będzie się mieścić w za6

PL 214 274 B1 kresie od około 0,05 do około 200 mg dziennie, w szczególności od około 0,1 do 20 mg dziennie, bardziej szczególnie od około 0,5 do 10 mg dziennie. Odpowiednia dawka dzienna do zastosowania w profilaktyce będzie na ogół mieścić się w takim samym zakresie. Może być odpowiednie podawanie wymaganej dawki jako dwie, trzy, cztery lub więcej mniejszych dawek w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Podawanie może następować przed lub po przyjęciu pożywienia (tj. przedposiłkowe lub poposiłkowe).

Część eksperymentalna

A. Wytwarzanie

Pewne związki chemiczne opisano wzorem chemicznym, np. CH3CN oznacza acetonitryl, CH2CI2 oznacza dichlorometan, NH4OAc oznacza octan amonu i CH3OH oznacza metanol.

P r z y k ł a d A.1

4-Amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid (0,012 mol) rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) i dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,015 mola). Mieszaninę tę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodnym roztworem amoniaku i uzyskany osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny CH3CN/2-propanol. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 2,15 g monohydratu N-tlenku cis-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamidu, (związek (I), temperatura topnienia, 179,8°C).

P r z y k ł a d A.2

4-Amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamid (0,05 mol) rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml) i dodano 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydynę (odczynnik Davisa) (0,055 mola). Mieszaninę tę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do objętości około 200 ml i uzyskany osad odsączono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE, odsączono i wysuszono po czym oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (RP-18), (eluent: (0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 85/15 objętościowo). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE, odsączono i wysuszono otrzymując 1,26 g monohydratu N-tlenku trans-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamidu, (związek (II), temperatura topnienia, 230°C).

B. Przykłady farmakologiczne

P r z y k ł a d B.1

Dwóm psom rasy beagle płci męskiej podawano doustnie 1 ml preparatu testowego zawierającego 2,5 mg/kg 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]-7-benzofuranokarboksyamidu („prukaloprydu”).

Po okresie wymywania równym cztery tygodnie, tym samym dwóm psom podawano doustnie 1 ml preparatu testowego zawierającego 2,61 mg/kg związku (I).

Próbki krwi pobierano poprzez żyłę szyjną bezpośrednio przed podawaniem (próbka ślepa) i w 0,25 godz., 0,5 godz., 1 godz., 1,5 godz., 2 godz., 4 godz., 6 godz., 8 godz. i 24 godz. po podawaniu.

Próbki o objętości 10 ml pobrano do probówek EDTA. Bezpośrednio po pobraniu próbek krwi, wytworzono próbki osocza przez odwirowanie przy w przybliżeniu 1700 x g przez w przybliżeniu 10 minut.

Stężenia prukalopryd w próbkach osocza określono metodą LC/MS/MS. Limit oceny ilościowej dla prukaloprydu wynosił 5,0 ng/ml.

Na podstawie indywidualnych danych stężenia w osoczu i czasu, stosując rzeczywiste czasy pobierania próbek, określono i podsumowano w tablicy 1 następujące parametry farmakokinetyczne dla prukalopryd po doustnym podawaniu prukaloprydu i związku (I).

Cmax - szczytowe stężenie w osoczu, określone poprzez przeglądanie danych

Tmax - czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, określony poprzez przeglądanie danych.

AUC₀« - powierzchnia pod krzywą stężenie w osoczu - czas ekstrapolowaną do nieskończoności

PL 214 274 B1

T a b e l a 1: Parametry farmakokinetyczne dla prukaloprydu po pojedynczym doustnym podaniu prukaloprydu i związku (I)

	Doustne podawanie prukaloprydu	Doustne podawanie związku (I)
Pies 1	Pies 2	Pies 1	Pies 2
Cmax	556 ng/ml	660 ng/ml	222 ng/ml	488 ng/ml
T max	1,0 godz.	0,5 godz.	2,0 godz.	2,0 godz.
AUCo-m	4226 ng.godz./ml	4372 ng.godz./ml	2265 ng.godz./ml	4093 ng.godz./ml

Jak widać z tabeli 1, doustne podawanie związku (I) daje niższe szczytowe stężenie w osoczu Cmax prukaloprydu i czas Tmax do osiągnięcia wymienionego Cmax następuje później. Zatem układowa ekspozycja na prukalopryd po doustnym podawaniu związku (I) jest znacznie mniejsza niż po doustnym podawaniu samego prukaloprydu.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. N-Tlenek prukaloprydu, o wzorze (I) i jego stereochemicznie izomeryczne formy i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. 2. Związek według zastrz. 1, który posiada konfigurację cis.
3. 3. Związek według zastrz. 1, który posiada konfigurację trans.
4. 4. Związek według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że związek o wzorze (I) jest hydratem (1:1).
5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną terapeutycznie ilość związku jak określono w zastrz. 1-4, przy czym terapeutycznie skuteczna ilość wynosi od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała.
6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 5 drogą mieszania składników, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-4, wynoszącą od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
7. 7. Związek jak określono w zastrz. 1-4 do zastosowania jako lek do leczenia zaburzeń ruchliwości układu pokarmowego.
8. 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1-4, znamienny tym, że związek o wzorze (II) utlenia się za pomocą odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego nadtlenku w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji.