PL168811B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) ( dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupe nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2-, grupe nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2- grupe nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2- CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione C 1 - 6alkilem, R 1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe jedno- lub dwu- (C1 - 6alki- lo)aminowa albo grape C 1 -6alkilokarbonyloaminowa, R oznacza atom wodoru lub C 1 - 6alkil, L oznacza C3-6cykloalkil, C5-6cykloalkanon, C3 -6al- kenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupe (b-1) o wzorze -Alk-R4, grupe nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R , grupe nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=0)-R7, lub grupe nr (b-4) o wzorze -Alk-Y-C(=0)- NR9R IH , w których kazdy Alk oznacza C1 -6alkanodiyl, 1 R oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa, grupe C 1 -6 alkilosulfonyloanunowa, C3-6cyklo- alkil, C5-6cykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl lub Het, R oznacza atom wodoru, C 1 -6alkil, hydroksy-C1 -6 allal, C3-6cyklpalkil, aryl lub Het, X oznacza atom O, S,-SO 2 lub NR , przy czym R oznacza atom wodoru, C 1 -6allal lub aryl; R oznacza atom wodoru, C 1 -6allal, Cwcykloalkil, aryl, aryIo-C1 -6alkil, dwu(arylo)metyI, C1 - 6 alkoksyl lub hydroksyl, Y oznacza NR8 lub bezposrednie wiazanie, Rk oznacza atom wodoru, C 1 -6 alkil lub aryl, kazdy R i R 1 0 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, . . . , atomie wegla, oraz ich N-tlenków, soli 1 stereochemicznych postaci izo- merycznych, znamienny tym, ze piperydyne o wzorze 2, w którym D oznacza grupe o wzorze 37, w którym R , R", R 1 A maja wyzej podan e znaczenie poddaje sie reakqi N-alkilowania ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym W oznacza reaktywna grupe, a L ma znaczenie podane dla wzoru 1, w obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci zasady i/lub jodku, 1 ewentualnie zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie wzajemnie w siebie stosujac metody transformacji grup funkcyjnych 1 ewentualnie, zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w czynna terapeutycznie, nietoksyczna sól, dzialajac odpowiednim kwasem lub odwrotnie sól przeksztalca sie w postac wolnej zasady i/lub wytwarza sie N-tlenki 1 stereochemiczne izomery powyzszych zwiazków Wzór 1 Wzór 1 Wzór 3 Wzór 2 Schemat 1 Wzór 37 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.

168 811

W europejskich opisach zgłoszeniowych EP-A-0 076 530, EP-A-0299566 i EP-A-0309043 opisano liczne podstawione pochodne (3-hydroksy-4-piperydynylo)benzamidy jako stymulatory czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego.

W europejskich opisach zgłoszeniowych EP-A-0307172, EP-A-0124783, EP-A-0147044, EP-A-0234872, niemieckim opisie patentowym DE-3702055 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4 772 459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą alkiloaminową, jedno- lub dwu- pierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.

W opisie patentowym PCT nr WO-A-84 03 281 opisano N-azabicykloalkilobenzamidy i -anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśnieniowymi i znieczulającymi.

W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 01 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególne przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.

Nowe pochodne N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyżej wymienionych pod względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH 2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2lub grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym w grupach tych jeden lub dwa atomy węgla mogą być zastąpione przez C1-6alkil; R¹ oznacza atom wodoru lub chlorowca; R‘ oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(C1^H^iio)^minową albo C1óalkilokarbonyloaminową; R oznacza atom wodoru lub grupę C1 -^^H^^lową; L oznacza C.3-6cykloalkil, Cs-6cykloalkanon, C.3-6alkenyl, ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R⁴, grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R⁵, grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7 grupę nr (b-4) o wzorze -Alk-Y-Ciż=O)-NR⁹R1⁰. w którym Alk oznacza C1^H^r^nodiyl; R⁴ oznacza atom wodoru,grupę cyjanową, grupę C1-6alkilosulfonyloaminową, Cs-ecykloalkil, C5-6cykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl albo Het; r5 oznacza atom wodoru, C f-ealkil, hydroksy-C 1-,3^4, C3-6cykloalkil, aryl lub Het; X oznacza atom tlenu, siarki, -SO2 lub -NR6; przy czym R6 oznacza atom wodoru, C1 -salkil lub aryl; R⁷ oznacza atom wodoru, C1 -6alkik C 3-6Cykloalkil, aryl, arylo-C1-6alkil, dwu(arylo)metyl, C1-6aakoksyl lub hydroksyl; Y oznacza NR4 lub bezpośrednie wiązanie; R⁸ oznacza atom wodoru, C1 ^alkil lub aryl; R⁹ i R^l0niezaleznie oznaczają atom wodoru, C1-6^Ukil, C3-6cykloalkil, aryl lub arylo-Cl.6alkil albo r9 i R^w razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pierścień pirolidynylowy lub piperydynylowy ewentualnie podstawiony C1-scdkilem, grupą aminową lub grupą jedno- lub dwu(Cl-6alkiio)aminową albo r9 i R¹⁰ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę piperazynylową lub morfolinową-4 obie ewentualnie podstawione C^aUdlem; każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1 -Galk-il, C1-6alkoksyl, aminosulfonyl, C1 -śakiiokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub aminokarbonylową, a każdy Het oznacza pięcio- lub sześcioczłonowe układy pierścieniowe heterocykliczne zawierające 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, pod warunkiem, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, ponadto wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1,2.3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, siarki lub azotu, pod warunkiem, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki oraz że ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony 1,2, 3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony przez 12,3,4,5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl,grupę cyjanową, trójfluorometyl, C1 -salkil, arylo-Cujalkil, aryl, C1 -eafkoksyl, C1-6aU<ol^yC1 -fUUkil, hydroksyC 1 -salkil, grupę C1 --wrUoilotio, grupę merkapto, grupę nitro168 811 wą, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6aIkilo)aminową, grupę aryloC i-6alkiloaminową, grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu(Ci-(sŁ^H^ilioi^rmi^oJ^^ur^i^onylową, grupę G-ealkoksykarbonylową, grupę aryloCi-ealkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodnik =0 i =S; z tym, że gdy R⁵ oznacza Het, to Hetjest połączony z X na atomie węgla; a także ich postaci N-tlenkowych, soli i postaci stereochemicznych izomerów.

Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie Ci.6alkil oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1 - 6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C3-6cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; Cs-6cykloalkanon oznacza cyklopentanon i cykloheksanom C3-6alkenyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl itp., przy czym gdy C3-6alkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy C.3-6alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; C-.<^^l^^odiyl oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający 1 do 6 atomów węgla, taki jak np.: 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen,

1,5-pentylen, 1,6-heksylen, i ich rozgałęzione izomery.

Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze 1 mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi, jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe tj. kwas solny, bromowodór itp. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp. lub kwasy organiczne, np.: kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4aminosalicylowy (PAS), itp. kwasy. Odwrotnie, sole te mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.

Związki o wzorze 1 zawierające protony kwasowe można również przekształcać w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli z metalami lub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.

Określenie sól addycyjna obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.

Jak wyżej zdefiniowano R⁷ może oznaczać hydroksyl i w tym przypadku Y w grupie nr (b-3) w szczególności oznacza bezpośrednie wiązanie.

N-tlenki o wzorze 1 oznaczają te związki o wzorze 1, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynowej jest utleniony w pozycji N.

W związkach o wzorze 1, w których R⁴ i R'5 oznacza Het, a wymieniony Het może być częściowo lub całkowicie nasycony lub nienasycony. Związki o wzorze 1, w którym Het jest częściowo nasycony lub nienasycony i jest podstawiony hydroksylem, grupą merkapto lub grupą aminową mogą również istnieć w formach tautomerycznych.

W szczególności Het może oznaczać:

i) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, z tym, że zawiera on co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki; lub ii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia tylko atomy węgla; lub iii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez

168 811 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu; przy czym gdy Het oznaczajednocykliczny układ pierścieniowy może on być ewentualnie podstawiony co najwyżej 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony co najwyżej 6 podstawnikami, a wymienione podstawniki mają wyżej podane znaczenie.

Bardziej szczegółowo, podgrupa Het obejmuje cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru zawierające jeden lub dwa atomy tlenu i/lub siarki, z tym, że gdy dwa atomy tlenu i/lub siarki są obecne, nie znajdują się one w pierścieniu w pozycjach sąsiadujących. Te cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru są ewentualnie skondensowane z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym. Cykliczne układy pierścieni eterowych lub tioeterowych mogą również być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami, takimi jak C—alkil, Cbóalkoksy, Ci-eaUkoksyCi_6aakil lub hydroksyl ^Μ. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbolem Het.

Typowymi cyklicznymi eterami lub tioeterami, odnoszącymi się do R⁴, będącego Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku mogą oznaczać grupy o następujących wzorach: grupa nr (c-1) o wzorze 17, grupa nr (c-2) o wzorze 18, grupa nr (c-3) o wzorze 19, grupa nr (c-4) o wzorze 20, grupa nr (c-5) o wzorze 21 ,grupa nr (c-6) o wzorze 22, grupa nr (c-7) o wzorze 23. w których każdy X i X² niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki, m wynosi 1 lub 2, każdy R^u oznacza atom wodoru, C-alkil, C1-4alkoksyC1.4alkil lub hydroksyC1-4alkil i R1² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CMalkil.

Dalszymi szczegółowymi eterami cyklicznymi są wybrane z grupy obejmującej 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, C^dioksanyl ewentualnie podstawiony CMalkilem tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, tetrahydropiranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 2,3-dihydroksy-1,4-benzodioksynyl, 2,3-dihydrobenzofuran i 3,4dihydro-1(2H)-benzopiranyl, z których preferowany jest tetrahydrofuranyl.

Inne bardziej szczegółowe podgrupy Het obejmują układy pierścieni heterocyklicznych, które są wybrane z grupy składającej się z pirolidynylu, piperydynylu, pirydylu, który ewentualnie jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C—-alkil, trójfluorometyl, C1_^^H^oksyl, aminokarbonyl, jedno- lub dwu(C1 -f6a^ilc^))umm^ł<arbonyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Cl.6alkilo)aminową i C—aakoksykarbonyl, pirymidynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C—alkil, ©--akoksyl, grupę aminową i grupę jedno- lub dwu(Cl--alkilolaminową, pirydazynyl ewentualnie podstawiony C-akilem lub atomem chlorowca, pirazynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C1--lkil, C1-^^H^<^^ksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Cl-6alkiio)aminową i Creałkoksykarbonyl; piryl ewentualnie podstawiony C1-alkilem; pirazolil ewentualnie podstawiony C—idkilem; imidazolil ewentualnie podstawiony Ch-akilem; triazolil ewentualnie podstawiony C1--alkilem; chinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C—alkil, C—an<oksyl, grupę aminową, grupęjedno- lub dwu(C—alkilo)aminową, lub trójfluorometyl; izochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, ©.-alkil, C—sdkoksyl, grupę aminową, grupęjedno- lub dwu(Ci. -alkilo)aminową, lub trójfluorometyl; chinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej C1^U<il, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i C—alkoksyl; chinozolinyl ewentualnie podstawiony C—akilem; benzimidazohl ewentualnie podstawiony C—akilem; indolil ewentualnie podstawiony C—alkilem; 5,6,7,7-czterohydrochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C—alkil, C1-^^H^oksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Cl.6)ałkiioaminową, lub trójfluorometyl; 5,6,7,8-tetrahydrochinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej C1-6^^^il, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i C—alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony ©-6alkilem; oksa168 811 zolil ewentualnie podstawiony Cj-ąU kilem, benzoksazolil ewentualnie podstawiony Ci-salkilem; benzotiazolil ewentualnie podstawiony Ci_6alkilem. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbolem Het².

Dalszymi szczegółami heterocyklicznymi układami pierścieniowymi w obrębie tej podgrupy są np. piperydynyl, pirydyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci-4alkil, grupę cyjanową, atom chlorowca i trójfluorometyl; pirazynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, atomem chlorowca, Ci-4alkoksykarbonylem lub Ci-4alkilem; i pirydazynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.

Inne bardziej szczegółowe podgrupy Het obejmują ewentualnie podstawione pięcio- lub sześcioczłonowe cykliczne amidy zawierające jeden, dwa lub trzy atomy azotu, przy czy ten pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub dwa atomy azotu lub jeden atom siarki lub tlenu. Ta podgrupa z Het będzie oznaczona symbolem Het³.

Typowe jednopierścieniowe amidy odnoszące się do R⁴ i R⁵ stanowiące Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku, mogą oznaczać następujące grupy: grupę nr (d-1) o wzorze 24, grupkę nr (d-2) o wzorze 25, grupę nr (d-3) o wzorze 26, grupę nr (d-4) o wzorze 27, w których X ¹ oznacza atom tlenu lub siarki; R¹³ oznacza atom wodoru, Ci-6alkil lub aryło-Cl-6alkil; R¹⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-6alkil lub aryl; G¹ oznacza -CH2-CH2-, -N=N-, -C(=O)-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez Ci-e^Ukil; i g2 oznacza -CH2-CH2- -CH2-N(R¹³)- lub -CH2-CH2-CH 2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez Ci^Ukil.

Typowe dwucykliczne amidy oznaczone r4 i r5 stanowiące Het mogą oznaczać następujące grupy: grupa nr (d-5) o wzorze 28, grapa nr (d-6) o wzorze 29, grupa nr (d-7) o wzorze 30, grupa nr (d-8) o wzorze 31, grupa nr (d-9) o wzorze 32, grupa nr (d-i0) o wzorze 33, grupa nr (d-ii) o wzorze 34, grupa nr (d-12) o wzorze 35, grupa nr (d-i3) o wzorze 36, w których każdy jC i χ5 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; każdy R¹⁵ niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-salkil; każdy R¹⁶ niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca. Ci-s-akil lub C-salkoksyl; R¹⁷ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci -saUdl lub aryl; i każdy Ri niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-6alkoksyl lub Cisalkil, przy czym grupy o wzorach 28, 29,30 i 3i mogą być odpowiednio połączone do Alk lub X przez zastąpienie któregokolwiek atomu wodoru lub grupy Ri i Riprzez wolne wiązanie; G³ oznacza -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CHO)-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=-CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)v, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-Ch2-, -NH-CH=Nlub -NH-N=CH-; G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCI-CH=CH-, -CCI=CH-CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N-.

Dalsze szczególne układy pierścieniowe heterocykliczne należące do tej podgrupy są wybrane z grupy składającej się z 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6aIkilem,;

2-keto-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony Ci-ialkilem; 2,5-dwuketo-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony Ci^alkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriayl-3, ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 grupami Ciualkoksylowymi; 1-keto-2(1H)-ftalazinyl; 2,3-dihydro-5-keto-5H-tiazolo[3,2a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony Ci-ialkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl ewentualnie podstawiony Ciealkilem; 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony Ci^alkilem lub atomem chlorowca; i 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl.

Interesującymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-6alkiloaminową i/lub R3 oznacza atom wodoru.

Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca; i/lub r2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową lub grupę Ci-esakiloaminową i/lub r3 oznacza Ci-4alkil.

Bardziej interesującymi związkami są te związki, w których L oznacza C.3-6cykloalkil lub C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem; albo L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4 (grupa nr (b-i)), w którym r4 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C3-6cykloalkil, C.5-6cykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl lub Het; lub L oznacza^rupę o wzorze -Alk-X-R'^s (grupa nr (b-2)), w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub NH 1R' oznacza atom wodoru, Ci^alkil, C3-6cykloałkił, aryl lub Het; albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R⁷, w którym Y oznacza

168 811

NR⁸ albo bezpośrednie wiązanie, R⁸ oznacza atom wodoru lub aryl i R⁷ oznacza atom wodoru, C1-4alkil, aryl, Ci-4alkoksyl lub hydroksyl; albo L oznacza grupę nr (b-4) o wzorze -Alk-YC(=O)-NR⁹R¹⁰, w którym Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a każdy R⁹ i R^ niezależnie oznacza atom wodoru lub C^alkU lub R9 i R^ razem z atomem azotu z którym są związane tworzą grupę pirolidynylową lub piperydynylową.

Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2 lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4alkil owymi.

Preferowanymi związkami są te z wyżej podanych jako najbardziej interesujące, w których L oznacza C5-6cykloalkil lub C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem; lub L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza C1-4alkanodiyl, R⁴ oznacza grupę cyjanową, C 3.6cykloalkil, dwuarylometyl lub Het; albo L oznacza grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, w którym Alk oznacza C 1-4alkil, C3-6cykloalkil, aryl lub Het; albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)R7, w którym Alk oznacza alkanodiyl, Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a R7 oznacza C1-4alkil, aryl, C1-4alkoksyl lub hydroksyl.

Bardziej preferowanymi związkami są te z powyższych związków, w których Het oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony CMalkilem lub grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony C^kilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony C^kilem; lub Het oznacza grupę nr (c-1) o wzorze 17 grupę nr (c-2) o wzorze 18 lub grupę nr (c-4) o wzorze 20; albo Het oznacza grupę nr (d-1) o wzorze 24, grupę nr (d-3) o wzorze 26, grupę nr (d-5) o wzorze 28, grupę nr (d-8) o wzorze 31, grupę nr (d-9) o wzorze 32, grupę nr (d-12) o wzorze 35, grupę nr (d-13) o wzorze 36.

Szczególnymi preferowanymi związkami są te, w których Het oznacza tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,3-dioksalanyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3,4-dihydro-1(2H)benzopiranyl; pirolidynyl; piperydynyl; pirydynyl ewentualnie podstawiony grupącyjanową, pirtazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzimidazolil; indolil; 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1 ^alkilem; 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony Ci^alkilem; 3,4-dihydro-4-keto1.2.3- benzotriazyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami CMalkoksylowymi; 1 -keto-2( 1 H)-ftalazynyl;

2.3- dihydro-5-keto-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem; 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony Cmalkilem; 1,6-dihydro-6-keto-1 -pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca; i 1,2,3,4-tetrdiydro-2.4-dwuketo-3-chinazoliny'l.

Bardziej szczegółowe, preferowane są te związki, w których R1 oznacza atom wodoru lub chloru; i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę (1 -metyloetylo)aminową; i/lub R³ oznacza atom wodoru; i/lub L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5H-tiazolo[3,2a]pirymidynyl-6; 3-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil, 1,6-dihydro-3-metylo-6-keto1-pirydazynyl; lub L oznacza grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, w którym X oznacza atom tlenu lub Nh i r5 oznacza atom wodoru lub 4-fluorofenyl; albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie i r7 oznacza metyl, etoksyl lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl.

Najbardziej preferowanymi związkami są:

5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-N-{ --[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo}2H-1 -benzopirano-8-karbonamid;

(-)-(R)-5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-N- {1 -[(tetrahydro-2-furanylo)metylo} -4-piperydynylo} -2H-1 -benzopirano-8-karbonamid;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-{ l-[(tetrahydro-2-furanylo)-metylo]-4-piperydynylo} -7-benzofuranokarbonamid;

(-)-(R)-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N- {1 -[(tetriaiybroG-furanyyoometydojG-piperydynylo} -7-benzofuranokarbonamid;

(+)-(S)-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N- {1 -[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo} -7-benzofuranokarbonamid;

lo]etylo}-karbamiman etylu;

168 811

5-amino-6-chloro-N- {1 -[4-ety 1o-2,3-dihydro-2-keto-1 H-benzimidazolil-1 )butylo]-4-pipery dynylo}-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-8-karbonamid;

4- {[(5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranylo-8)karbonylo]amino} -1 -pipery dynomaślan etylu;

5- amino-6-chloro-3,4-dihydro-N-[ 1 -(4-ketopenty]o)-4-piperydy ny 1 o]-2H-1 -benzopirano-8karbonamid; i

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-N-[l-(4-ketopentylo)-4-piperydynylo]-7

-benzofuranokarbonamid, oraz ich stereoizomery i ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.

W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze 1, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę 37 w dalszej części opisu oznaczono symbolem D.

Sposób według wynalazku polega na tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 37, w którym R1 r2, R'³ i A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji alkilowania ze związkiem o wzorze 3, w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepiąjącą się, a L ma wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, w obecności zasady i/lub jodku i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczną sól działając odpowiednim kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków. Reakcję ilustruje schemat 1.

Na powyższym i następnych schematach W oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom chlorowca, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu albo grupę sulfonylooksylową, np. metanosulfonylooksylową, 4-metylobenzenosulfonyloksylową i tym podobne grupy.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 37, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę CMalkiloaminową, r3 oznacza atom wodoru, a A ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L i W mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 37, w którym R1 r2, r3 i A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L oznacza C.3-6cykloalkil lub C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1), w której R⁴ oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C 3_6cykloalkil,C5-6cykloalkanon,aryl,dwu(arylo)metyl lub Het, albo L oznacza grupę nr (b-2), w której X oznacza O, S lub NH, a R⁵ oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C3-6cykloalkil, aryl lub Het albo L oznacza grupę nr (b-3), w której Y oznacza NR8 względnie bezpośrednie wiązanie, r8 oznacza atom wodoru lub aryl, a r7 oznacza atom wodoru, CMalkil, aryl, C-talkoksyl lub hydroksyl, albo L oznacza grupę nr (b-4), w której Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, aR9 i R¹⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru lub CMalkil albo r9 i Rl°razem z atomem azotu z którym są połączone tworzą grupę pirolidynową lub piperydynylową.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH 2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH2-CH 2-, w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L oznacza C5-6cykloalkil lub C.3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1), w której Alk oznacza CMalkanodyil, a R^ oznacza grupę cyjanową, C.3-6cykloalkil, dwuarylometyl lub Het albo L oznacza grupę o wzorze nr (b-2), w której Alk oznacza CMalkanodyil, X oznacza O lub NH, a R⁵ oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C3-6cykloalkil, aryl lub Het albo L oznacza grupę nr (b-3), w której Alk oznacza CMalkanodyil, Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a r7 oznacza C1-4alkil, aryl, CMalkoksyl lub hydroksyl.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Het w podstawniku L oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl, ewentualnie podstawiony C-GaUdiem lub grupą cyjanową,

168 811 pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, względnie Het oznacza grupę nr (c-1) o wzorze 17, grupę nr (c-2) o wzorze 18, grupę nr (c-4) o wzorze 20, w których to grupach X i X niezależnie oznaczają O lub S, r1 niezależnie oznacza CMalkil, CMalkoksyCMalkil lub hydroksyCMalkil, a m oznacza 1 lub 2, względnie Het oznacza grupę nr (d-1) o wzorze 24, grupę nr (d-3) o wzorze 26, grupę nr (d-5) o wzorze 28, grupę nr (d-8) o wzorze 31, grupę nr (d-9) o wzorze 32, grupę nr (d-12) o wzorze 35 lub grupę nr (d-13) o wzorze 36, w których to wzorach X³ i X4 niezależnie oznaczają O lub S, R ' i R ' oznaczają atom wodoru, C 1-6alkil lub BrylcC-salkU, R¹⁴ i R1⁷ oznacza atom wodoru lub chlorowca Ο-6ι©11 lub aryl, R¹⁶ niezależnie oznacza atom wodoru lub chlorowca, CMalkil lub C1-6alkoksyl. a R niezależnie oznacza atom wodoru C^alkoksyl lubCMalkil, G1 oznacza -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -C(=O)-CH2-, lub CH2-CH2-CH2- w których jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione przez C1_6alkil, G³ oznacza -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)₃-, -S-(CH₂)3-, -SCH=CH-CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2- lub -NH-N=CH-, G4 oznacza-CH=CH-CH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=NCH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N-.

Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania 4-amino-5-chloro2,3-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo}7-benzofurano-karbonamidu. 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-(4-piperydynylo)-7-benzofuranokarbonamid poddaje się reakcji z metanosulfonianem tetrahydro-2-furanometanolu.

Reakcję N-alkilowania związku o wzorze 2 związku o wzorze 3 dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak np. woda, węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, chlorobenzen, metoksybenzen, itp., alkanol, np. metanol, etanol, butano1-1, itp., chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, trójchlorometan, itp., ester, np. octan etylowy, gamma-butyrolaktam, itp., keton, np. aceton, 4-metylopentanon-2, itp., eter, np. 1,4-dioksan, eter etylowy, tetrahydrofuran, itp., polarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, trójamid sześciometylofosforowy, l.3-dw'umetylo-3.4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pirymidynon, 1,3-dwumetylo-2-imidazolidynon. 1, 1,3,3-czterometylomocznik, nitrobenzen, 1 -metylo-2-pirolidynon, itp. lub może to być mieszanina tych rozpuszczalników. Dla związania kwasu powstającego podczas reakcji dodaje się odpowiednią zasadę taką, jak np. węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, wodorowęglan, karboksylan, amid, tlenek, wodorotlenek lub alkoholan, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, tlenek wapnia, octan sodowy, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy itp.; lub można dodawać zasadę organiczną, taką jak np. amina, np. N^-dwumetylo-d-pirydynoamina, N-(1-metylo-etylo)-2-propanoamina. 1,4-dwuazablcyklo[2,2,2]oktan. 4-etylomorfolina itd. W niektórych przypadkach może być korzystny dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego lub eteru koronowego, np. 1,4.7,10.13.16-hek.sanok.sycyklooktadekan itp. Mieszanie w nieco podwyższonej temperaturze może zwiększyć szybkość reakcji. Dodatkowo, może być korzystne prowadzenie reakcji N-alkilowania w obojętnej atmosferze, takiej jak np. w wolnym od tlenu argonie lub gazowym azocie. Alternatywnie, powyższą reakcję N-alkilowania można prowadzić stosując znane reakcje, w których stosuje się katalizatory przeniesienia faz. Polega to na tym, że reagenty miesza się z odpowiednią zasadą, ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, jak to opisano powyżej, w obecności odpowiedniego katalizatoraprzeniesieniafazy, takiegojak np. halogenek, wodorotlenek, wodorosiarczan trójalkilofenylometyloamoniowy. czteroalkiloamoniowy, czteroalkilofosfoniowy, czteroarylofosfomowy. Nieco podwyższona temperatura może być korzystna dla zwiększenia szybkości reakcji.

W tej i następnych metodach, produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby dalej oczyszczać stosując ogólnie znane sposoby, np. ekstrakcję, destylację, krystalizację, ucieranie i chromatografię.

Związki o wzorze 1, mogą być przetwarzane w inne znanymi procedurami przekształcania grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich procedur przedstawiono poniżej.

Związki o wzorze 1 zawierające hydroksyl można O-alkilować zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania np. mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeżeli jest to pożądane w obecności zasady i rozpuszczalnika.

Związki o wzorze 1 noszące zabezpieczający pierścień dioxolanowy można deacetalizować z wytworzeniem odpowiednich keto-związków. Deacetalizację tę można prowadzić szeroko

168 811 znanymi metodami, takimi jak np. poddając reakcji materiały wyjściowe w wodnym środowisku kwaśnym.

Związki o wzorze i zawierające grupę cyjanową można przekształcać w odpowiednie aminy mieszając, i jeżeli jest to pożądane ogrzewając, wyjściowe związki cyjanowe w środowisku zawierającym wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. platyna na węglu aktywnym, nikiel Raney’a i podobnych katalizatorów. Reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amina np. trójetyloamina i tym podobne; wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy itp. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład alkanole, np. metanol, etanol itp.; etery, np. czterohydrofuran itp. oraz można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.

Związki o wzorze i zawierające grupę aminową można również wytwarzać traktując karbaminian zasadą, taką jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, np. metanol, propanol--, itp.; etery np. czterowodorofuran itp.

Grupy aminowe można również alkilować zgodnie z następującymi procedurami jak N-alkilowanie, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody, jak wyżej opisane.

Związki o wzorze i zawierające grupę estrową można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działając na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu.

Związki o wzorze i, w którym R¹ oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki, w których Ri oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.

Związki o wzorze i można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji materiał wyjściowy o wzorze i i z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy, itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwasy np. kwas nadbenzoesowy, lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas ^chloronadbenzoesowy itp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp.; wodororadtlerk1 alkilowe np. wodorotlenek Ill-rzędowego butylu itp. N-utlenianie można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp.; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp.; keton, np. aceton, keton metyloetylowy, itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu, chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.

Wiele związków pośrednich i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, podczas gdy inne są związkami nowymi. Można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków. Wiele z nich opisano w europejskim opisie zgłoszeniowym EP-A-0389037. Szereg metod syntezy związków pośrednicKopisano w dalszej części bardziej szczegółowo.

Związki pośrednie o wzorze - można wytwarzać z odpowiedniej podstawionej piperydyny o wzorze 4 w reakcji z drugim reagentem o wzorze 5 albo jego funkcyjnej pochodnej, za pomocą reakcji amidowania i następnie usuwanie grupy zabezpieczającej pi z tak otrzymanego związku pośredniego znanymi metodami np. hydroliza w środowisku kwasowym lub alkalicznym, albo na drodze katalitycznej wodorolizy, w zależności od rodzaju grupy pi Reakcję ilustruje schemat -.

Wymienioną wyżej reakcję am1drwar1a można dogodnie prowadzić mieszając reagenty w odpowiednim obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform i podobne; aromatycznym węglowodorze, np. toluen itp., eter np. eter etylowy, czterohydrofuran itp. albo dipolamym rozpuszczalniku aprotycznym, np. N,N-dwumetyloformamidzie, N,N-dwumetyloacetamidzie itp. Stosowany jest dodatek odpowiedniej zasady, w

168 811 szczególności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamina. Wodę, alkohol lub kwas, które uwalniają się podczas reakcji można usuwać z mieszaniny reakcyjnej zgodnie z ogólnie znanymi metodami, takimi jak destylacja azeotropowa, tworzenie kompleksów lub soli. Dodatkowo, może być korzystne zabezpieczenie grupy aminowej lub hydroksylowej podczas trwania reakcji w celu uniknięcia niepożądanych kierunków reakcji. Odpowiednie grupy zabezpieczające obejmują grupy, które są zdolne do łatwego usuwania, takie jak C—alkilokarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl, arylometyl, trzeciorzędowy butyl, i tym podobne grupy zabezpieczające.

W reakcji związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 i w następnych reakcjach, symbol p1 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, która jest zdolna do łatwego usunięcia na drodze wodorolizy lub hydrolizy. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są np. grupy ulegające wodorolizie, np. fenylometylowa i podobne, lub ulegające hydrolizie np. C—alkoksykarbonylowa, np. etoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa itp.

Związki pośrednie o wzorze 2, w którym R³ oznacza atom wodoru, a wiec związki stanowiące związki o wzorze 2-a, można alternatywnie wytwarzać na drodze następującej reakcji. Reakcja izocyjanianu o wzorze 7 ze związkiem pośrednim o wzorze 8 prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze -, w którym R³ oznacza atom wodoru, a więc związku o wzorze -.

W związku o wzorze 8, symbol W⁵ oznacza metal alkaliczny, np. lit, sód lub podobne metale; albo halogenek magnezowy, np. bromek magnezowy lub chlorek magnezowy. Reakcję można prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. hydrofuran, eter etylenowy, eter etylowy glikolu etylenowego itp.; węglowodór np. pentan, heksan itp. Reakcję można prowadzić zgodnie z procedurami opisanymi w Tetrahedron Letters, 27, 1971 (198-) lub w J. Org. Chem., 32, 1279 (19-7). Reakcję ilustruje schemat 3.

Z tak otrzymanego związku o wzorze - można usunąć grupę zabezpieczającą, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 2-a.

Kwasy karboksylowe o wzorze 5 można wytwarzać ze związków pośrednich o wzorze 9 działając na nie alkilolitem, np. butylolitem, metylolitem itp.; metalem alkalicznym np. litem, sodem itp., metalem przejściowym np. magnezem, cynkiem, kadmem itp., amidkiem, np. amidkiem sodowym itp., i następnie działając CO 2 lub odczynnikiem o wzorze L¹-C(^O)-L¹. Symbol L1 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak np. C16aakoksylowa, atom chlorowca itp. W związku o wzorze 9, symbol W- oznacza atom wodoru, albo odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, taką jak np. atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu. Reakcję tę ilustruje schemat 4.

Reakcję powyższą można dogodnie prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. alifatyczny węglowodór, np. pentan, heksan, cykloheksan itp; rozpuszczalnik aromatyczny np. benzen, chlorobenzen itp., eter np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp., albo można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników ewentualnie w obecności aminy, np. etyloamina, trójetyloamina, Ν,Ν,Ν,Ν-czterometyloetylenodwuamina itp.

Związki pośrednie o wzorze 9, w którym W- oznacza reaktywną grupę odszczepialną, przy czym wymieniona grupa W-^ i ten związek pośredni jest oznaczony wzorem 9a, można go przekształcić z otrzymanego związku o wzorze 10, znanymi procedurami chlorowcowania, ewentualnie przez wyodrębnienie z niepożądanych izomerów. Reakcję ilustruje schemat 5.

Na przykład, związek pośredni o wzorze 10 można chlorowcować dwuhalogenkiem, np. chlorem, bromem, itp., ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak kwas Lewisa, np. chlorek żelazowy, bromek zelazowy, chlorek glinowy itp. Związek pośredni o wzorze 10 można również chlorowcować N-chlorowcoamidem, np. N-chlorosukcynoimidem, N-bromosukcynoimidem, itp. W wielu przypadkach reakcję można katalizować przez dodanie kwasów, np. kwasu octowego, chlorowodoru itp. Reakcję chlorowcowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. woda, alifatyczny węglowodór, np. pentan, heksan, cykloheksan, itp.; rozpuszczalnik aromatyczny np. benzen, toluen itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu, czterochlorek węgla itp., eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran itp.; lub dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. acetonitryl itp.

168 811

Związki pośrednie o wzorze 10, w którym R1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przy czym R1 stanowi Rl'^a (te związki pośrednie oznaczone są wzorem 24-a) można wytwarzać w reakcji chlorowcowania związku pośredniego o wzorze 11, zgodnie ze schematem 6.

Reakcję chlorowcowania można prowadzić zgodnie z procedurą chlorowcowania opisaną powyżej dla procesu chlorowcowania związku o wzorze 10.

Związki wyjściowe o wzorze 11 można wytwarzać cyklizując związek pośredni o wzorze 12 w obecności trójbromku boru lub kwasu, takiego jak np. kwas solny, kwas bromowodorowy itp., można również stosować mieszaninę tych kwasów z kwasem octowym. Reakcję tę ilustruje schemat 7.

W związku pośrednim o wzorze 12 i całym dalszym opisie i schemacie reakcji r19 oznacza C1-4alkil.

Związki pośrednie o wzorze 12 można wytwarzać drogą usuwania grupy zabezpieczającej funkcyjnego alkoholu w związku pośrednim o wzorze 13, zgodnie ze schematem 8.

W związku o wzorze 13, p2 oznacza zabezpieczającą grupę, taką jak np. tetrahydropiranyl, ΙΙΙ-rzędowy butyl, fenylometyl itp. Te grupy zabezpieczające są zdolne do szybkiego usuwania drogą hydrolizy z na przykład kwasem np. kwasem solnym, kwasem bromowodorowym itp.; lub katalitycznego uwodorniania w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora. W przypadku, gdy R ² oznacza grupę aminową, korzystne jest zabezpieczenie tej grupy podczas powyższej reakcji, jak i reakcji następnych dla uniknięcia nie pożądanych kierunków reakcji. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są np. C1-6alkilokarbonyl, benzyloksykarbonyl i grupy arylometylowe. Usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić drogą odblokowania np., grupy Ci-alkilokarbonylowej odpowiednim kwasem lub zasadą w bezwodnym lub wodnym rozpuszczalniku organicznym albo w wodzie lub drogą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora zależnego od rodzaju grupy zabezpieczającej.

Związki pośrednie o wzorze 13 można otrzymać drogą redukcji związku pośredniego o wzorze 14, zgodnie ze schematem 9.

Jest to zrozumiałe, że w związku o wzorze 14 i następnych wzorach jeden lub dwa atomy wodoru łańcucha węglowego można zastąpić grupą C 1 -alkilową, a n wynosi 0,1 lub 2. Podwójne wiązanie związku o wzorze 14 można redukować drogą uwodornienia w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu, etanolu, itp. w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora np. platyna na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney'a itp;, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub ciśnieniu.

Związki pośrednie o wzorze 14 można wytwarzać w reakcji aldehydu o wzorze 15 z odpowiednim ylidem o wzorze 16, jak na przykład ylid fosforowy (tj. r2° i r21 oznaczają aryl lub alkil: reakcja Wittiga) albo ylid otrzymany z fosfonianu (tj. r2° oznacza alkoksyl i R21 oznacza O': reakcja Hornera-Emmonsa). Reakcję ilustruje schemat 10.

Ylidy te można wytwarzać poddając sól fosfoniową lub fosfonian reakcji z odpowiednią zasadą, taką np. jak ΙΙΙ-rzędowy butoksylan potasowy, n-butylolit, amidek sodowy, wodorek sodowy i podobne zasady w atmosferze gazu obojętnego i obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak ester, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp.

Związki pośrednie o wzorze 15 można otrzymywać z pochodnej alkoksybenzenu o wzorze 16 drogą znanego procesu formylowania, ewentualnie następnie przez wyodrębnienie niepożądanych izomerów. Reakcję ilustruje schemat 11.

Na przykład, pochodną alkoksybenzenu o wzorze 16 można formylować drogą reakcji z odpowiednią zasadą, taką jak np. alkilolity np. metylolit, n-butylolit itp. i następnie metalowaną pochodną alkoksybenzenu poddaje się reakcji z formamidem, np. N,N-dwumetyloformamidem, N-metylo-N-fenyloformamidem itp. Reakcję formylowania można prowadzić w warunkach reakcji Vilsmeiera-Hacka (chlorek fosforylu, formamid) lub reakcji Gattermanna (cynk (ΙΙ) cyjanek, kwas solny) w środowisku kwasowym.

Wyżej opisane związki pośrednie można również przekształcać wzajemnie w siebie stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych, jak to uprzednio opisano dla wytwarzania związków o wzorze 1.

O 3 I

Związki pośrednie o wzorze 2 i o wzorze 6, w których R , R“, R , A. i p mają wyżej opisane znaczenie, uważane są za nowe.

168 811

Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można opisać stereochemicznymi symbolami R i S. Jeżeli nie podano inaczej, nowe związki są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. _x .

Związki o wzorze 1 zawierające resztę alkenylową mogą więc występować w postaci E i Z, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J. Org. Chem., 35, 2849 - 2868 (1970).

Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków pośrednich i związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielając odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia racematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z czystych enancjomerycznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych powodujących, że następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.

Związki o wzorze 1 i związki pośrednie o wzorze 2 oraz formy N-tlenkowe, dopuszczalne farmakologicznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy, zwłaszcza zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczna z rezultatów opisanych poniżej w teście.

Test farmakologiczny Okrężnica występująca wzbudzona skurczami.

Doświadczenie przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234,776 - 783 (1985). Odcinek okrężnicy o długości 4,5cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem DeJalon'a [KCl-5,6 mM; CaCl2-2H2<0-0,54 mM; NaHC O3-5,9 mM: NaCl-154,1 mM; glukoza - 2,8 mM] w temperaturze 37,5°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O2 i 5% CO2. Skurcze mierzono izotonicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 DCDT-1000, JSID.

Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut dodano w przedziale czasu równym 15 minut metacholinę o stężeniu 3,4 x iM. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzano badany związek. Działanie związku nastąpiło po 10 minutach w stosunku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholiną o stężeniu 3,4 x l*⁶ M. W poniższej tabeli 4 przedstawiono skuteczność działania wyrażoną w procentach kilku związków o wzorze 1.

Ta b ela4

Związek nr	Dawka 3 x 10'6 M	Dawka 3 χ ΙΟ'7 M
2	-	28
3	52	2
16	-	30
17	-	30
19	-	35
20	-	41
22	46	29
23	48	26
30	-	36
65	-	27
81	-	27

Działanie stymulujące nowych związków o wzorze 1 i o wzorze 2 na motorykę układu żołądkowo-jelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów

168 811 badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, -34, 775 - 783 (i985) oraz w Drug Development Research 8, -43 - -50 (i986). Test Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii, test Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą przezskórnego pobudzania jelita krętego świnki morskiej, które wszystkie opisano w wyżej wymienionych artykułach, dodatkowo ujawniły, że reprezentatywna liczba nowych związków również znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.

Poza tym, nowe związki o wzorze i i o wzorze -, ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwe stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A nie jest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5HT3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym^HT 1 i serotonergicznym^HT- i ma niewielką lub nie ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagonistycznej.

Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększenia czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, możnaje formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od przeznaczenia.

W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie przykłady farmaceutyczne mają pożądaną postać dawekjednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, do sporządzenia preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna woda, co najmniej w większej części, chociaż mogą być stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina roztworu solanki i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparatach do podawania doskómego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego na skórę działania. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób np. jako poprzezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach. Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze i ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wolnych preparatów.

Specjalnie korzystne są powyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną fizycznie jednostkę odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierająca określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z wymaganym farmaceutycznie nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne oraz ich wielokrotności.

Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.

168 811

Stosowane w opisie tych preparatów określenie substancja czynna dotyczy nowego związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych farmakologicznie addycyjnych soli kwasowych lub stereoizomerycznych izomerów.

Preparat 1. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 4 1 wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymaslowego i następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 121 sacharynianu sodowego rozpuszcza się w 0,5 1 wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia się wodą do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce do herbaty (5 ml), którym napełnia się odpowiednie pojemniki.

Preparat 2. Kapsułki

Zmieszano dokładnie 20 g substancji czynnej, - g laurylosiarczanu sodowego, 5- g skrobi, 5- g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej.

Preparat 3. Powlekane tabletki

Sporządzanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K90^R) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex^R). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki,. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.

Powlekanie rdzeni

Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel -0 HG ) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cpsR) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K1-2109R), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.

Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego i jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zaburzenia motoryki, na przykład na zmniejszoną perystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego, i/lub jelita grubego.

Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia niewrzodowe, obstrukcja rzekoma, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyższy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu motoryki układu żołądkowo-jelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich formy stereoizomerycznej. Niektóre nowe związki są wartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchliwości jelita grubego i zarzucania wstecznego żołądkowo-przełykowego.

Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób gastrycznych mogą z łatwością określić na podstawie wyników poniższych testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądkowo-jelitowego.

Generalnie, przyjmuje się, że skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.

Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I - VI dotyczą wytwarzania

168 811 związków pośrednich, przykłady VII - XVV dotyczą sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1.

Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład I.

a) Do mieszaniny 310 części 4-(acetyloamino)-2-hydroksybenzoesanu metylu w 2820 częściach N,N-dwumetyloformamidu dodano porcjami 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części 3-chloro-3-metylo-1-butynu. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 1(°%o roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą, 1 1°% NaOH i znowu wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy : CH2CI2). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-(acetyloamino)-2-(1,1-dwumetylo-2-propyloksy)benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1).

b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 1 i 9 188 części N,N-dwumetyloacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a następnie przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy : CH2CI2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23,7 części (66,2% wydajności) 5-(acetyloamino)-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 2).

c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniono przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10 % pa' ładu na węglu aktywnym, jako katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 21,2 części (88,9% wydajiości) 5-(acetyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).

d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosukcynimidu i 158 części acetonitrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy: CH2CI2/CH3OH, 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-(acetyloamino)-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu8 metylu (związek pośredni 4).

e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 36 części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono 69,9 częściami stężonego HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu 5-amino-6-chloro3,4-dihydro-2,2-<łwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).

Przykład II.

a) Mieszaninę 58 części 4-(acetyloamino)-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-benzofuranokarboksylan-7metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, otrzymując 36 części (79,0% wydajności) kwasu 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-benzofuranokarboksylowego-7 (związek pośredni 6).

b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono

168 811 i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino2.3- dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylanu-7 metylu (związek pośredni nr 7).

c)Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropanu, 9,13 części trójetyloaminy i 72,1 części sześciometylofosforotrójamid mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: CH2G2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekiystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 10 części (54,2% wydajności) 2,3-dihydro-2,2dwumetylo-4-[(l-metyioetylo)amino]-tenzolur£mokarboksy]anu-7 metylowego (związek pośredni 8).

Przykład ΙΙΙ.

a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-diliydrobenzofuranokarboksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0389037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetanoloaminy i 8,68 części chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór 14,5 części 4-amino-1-piperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2x) i wodą (2x) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem izopropylowym (3x) i wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9%) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części (4,1 %) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71%) 4-{[(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7benzofuranylo)karbonylo]amino}-i-piperydynokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 158,6°C (związek pośredni nr 10).

b) Roztwór 18,4 części związku pośredniego nr 10 i 28,0 części wodorotlenku potasowego w 125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozostałość zmieszano z 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej. Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2. Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83.5%) 4-amino-5-chloro2.3- dihydro-N-(4-piperydynylo)-benz.oturanokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).

Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli 1 otrzymano w podobny sposób. Tabela 1.

Związek o wzorze 38

Związek pośredni	r1	R2	-O-A-	Temperatura topnienia
11	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	190,3°C
12	Cl	NH2	-O-(CH2)3-	158,5°C
13	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-	137,5°C
14	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	170,8°C
15	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	173,6°C
16	Cl	H	-O-(CH2)2-	-
17	Cl	H	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	126,3°C
18	Cl	H-CH(CH3)2	-O-C(CH3)2-CH2-

Przykład LV. Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części (-)-(R)-tetrahydro-2-furanometanolu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto ln kwasem solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH3OH 99,5:0,5. Eluent

168 811 pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosulfonianu (-)-(R)-e-rahydro-2-furanometanołu·; [oc]c> = -15,78° (stężenie = i% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr i9). W podobny sposób otrzymano: ester metanosulfonian (+)-(S)-tetrahydro-2-furanome-anolu: [ a]r> = +i6,7° (stężenie = i% w chlorku metylenu) (związek pośredni nr 20).

Przykład V. Do roztworu 10 części 3-(cykloheksy loksy)- i -propanolu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części -rójetyłoaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CCO i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH 2CI2/CH3OH 99:1. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8,6 części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-(cykloheksyloksy)-1 -propanolu (związek pośredni nr 21).

Przykład VI. Roztwór 5,5 części 3,3-bis(4-fluorofenylo)propanolu-1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem Na2C O3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników (C2H₅)20 n-heksan 2:98. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,5 części (76,7%) 7-[3-chloro-7-(4-fluorofenyło)propyło]-4-fłuorobenzenu (związek pośredni nr 22). Wytwarzanie nowych związków.

Przykład VII. Roztwór 2,96 części związku pośredniego nr 11,3,2 części węglanu sodowego i 160 części 4-me-yło-2-pentanonu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia, stosując separator wody. Dodano 3,6 części metanosulfonianu cz-erohydro-2-furyłometanolu (ester) i mieszanie w temperaturze wrzenia kontynuowano przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wychwycono w chlorku metylenu i roztwór ten przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników chlorek metylenu/metanol 95:5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość wykrystalizowano z acetoni-ryłu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 1,63 części (42,9%) 4-amino-5-chloro2,3-dihydro-N-{1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo}-benzofurylokarbonamid-7. Temperatura topnienia 175,4°C (związek nr 3).

Przykład VIII. Mieszaninę 3,09 części związku pośredniego nr 12, 3,18 części węglanu sodowego i 160 części 4-me-yło-2-pen-anonu mieszano w temperaturze wrzenia, stosując separator wody. Dodano 2,74 części 6-(chłoroetyło)-7-metylo-5H--iazoło[3,2-a]pirymidyn-5-on i 0,1 części jodku potasowego, a następnie mieszanie kontynuowano przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH3OH 90:10. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość gotowano w acetonitrylu. Po ochłodzeniu, produkt przesączono i wysuszono. Uzyskano 2,7 części (53,8%) 5-amino-6chloro-3,4-dihydro-N-{ --[2-(7-me-yło-5-keto-5H-tia^oło[3,2-a]pirymidynylo-6)etyło]-4-piperydy nylo}-2H-1-benzopiranokarbonamidu-8, o temperaturze topnienia 211,8 °C (związek nr 2).

Przykład IX. Miezaninę 21,7 części związku pośredniego 12,5,7 części chłoroace-onitrylu, 9,2 części trójetyloaminy i 430 części N,N-dwumetyloformamidu mieszano przez całą noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i do pozostałości dodano wodnego roztworu Na2CC>3 Produkt wyekstrahowano (3x) chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty wysuszono, przesączono i odparowano. Pierwszą frakcję produktu przesączono i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH3OH/NH3 97:3. Drugą frakcję otrzymanego produktu połączono z frakcjami wysuszonymi w próżni. Uzyskano 22,1 części (90,5%) 5-amino-6-chloro-N-[1-cyjanometylo)-4-piperydynylo]-3,4dihydro-2H-1-benzopiranokarbonamidu-8 o temperaturze topnienia 194°C (związek nr 10).

Przykład X. Mieszaninę 4,3 części 2-(3-chloropropylo)-2-metylo-1,3-dioksolanu, 7,4 części związku pośredniego nr 13, 4,7 części trójetyloaminy, katalitycznej ilości jodku potaso20

168 811 wego i 106 części N,N-dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i do pozostałości dodano wodnego roztworu Na2CO3. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosuj ąc układ rozpuszczalników CH2CI2/CH3OH/NH3 97:3. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość utarto z eterem izopropylowym. Produkt przesączono i wysuszono. Uzyskano 2,1 części (20,2%)4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-{ 1-[3-(2-metylo-1,3-dioksolanylo-2)propylo]-4-piperydynylo}-benzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 136,5°C (związek nr 8).

Przykład XI. Mieszaninę zawierającą 22 części związku nr 10 w 356 częściach tetrahydrofuranu i 79 części poddano redukcji pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, w obecności niklu Raney’a. Po całkowitym przebiegu reakcji, katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH 2CI2/CH 3OH/NH 3 93:7. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość następnie utarto z eterem izopropylowym i zmieszano z małą ilością acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono. Uzyskano 14 części (63,0%) 5-amino-N-[l-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylokar bonamidu-8 o temperaturze topnienia 130°C (związek nr 11).

Przykład XII. Mieszaninę zawierającą 16,7 części związku 55, 19 części wodorotlenku potasowego i 92 części izopropanolu mieszano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość odparowano wspólnie z wodą (2x) i następnie podzielono między chlorek metylenu, metanol i wodę. Warstwę wodną oddzielono i ponownie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączoną warstwę wodną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z wody. Produkt odsączono i wysuszono. Uzyskano 8,3 części (65,1 %) półwodzianu N-[1-(3aminopropylo)-4-piperydynylo]-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylolb2Il·zofurylokarbonamidu-7 (związek nr 71).

Przykład XIIL Do mieszaniny zawierającej 12,2 części związku nr 8 w 83 częściach wody dodano 1,53 części kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny rozcieńczonego NH 4 OH i lodu. Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH 2CI2/CH 3OH/NH3 97:3. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość roztarto w eterze izopropylowym. Produkt odsączono. Uzyskano 2,3 części (40,3%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetyIo-N-[1-(4-ketopentylo)-4-piperydynylo]-benzofu ranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 119,2°C (związek nr 9).

Przykład XIV.

a) Mieszaninę zawierającą 7,6 części związku nr 3,5 części octanu potasowego i 158 części metanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem, w temperaturze 50°C, stosując 2 części 10% palladu na węglu aktywnym jako katalizatora. Po wychwyceniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Uzyskano 6,91 części (100%) 4-amino-2,3-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydrofuranylo-2)metylo]-piperydynylo-4}-benzofuranokarbonamidu-7 (związek nr 75).

b) Mieszaninę zawierającą 8 części związku nr 75,5 części 2-jodopropanu., 3,1 części trójetyloaminy i 25,8 części trójamidu sześciometylofosforowego mieszano przez 20 godzin w temperaturze 130°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wyłapano w eterze izopropylowym. Po przesączeniu roztwór odparowano, a pozostałość wychwycono w izopropanolu. Dla poprawienia krystalizacji dodano eteru izopropylowego. Osad odsączono i rozpuszczono w dwuchlorometanie. Roztwór przemyto wodą, wysuszono, przesączono 1 odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH3O MNH3 97:3. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekształcono w sól szczawianową (1:1). Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Uzyskano 0,3 części (2,7%) szczawianu (1:1) 2,3-dihydro-4-[( 1 -metyloetylo)amino]-N-{ 1 (tetrahydro-2-fura168 811 nylo)metylo]-4-piperydynylo}-benzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 211,7°C (związek nr 76).

Przykład XV. Mieszaninę zawierającą 5 części związku nr 63 i 230 ml 3n HC1 mieszano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość zmieszano z 5 częściami wody. Produkt odsączono, przemyto niewielką ilością wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C. Uzyskano 1,7 części (31,5%) jednowodzianu jednochlorowodorku kwasu 4- {[5-amino-6-chloro-3,4-dwuhydro-2H-1 -benzopiranylo8)karbonylo] amino}-piperydynomaslowy-L o temperaturze topnienia 204,5°C (związek nr 68).

Wszystkie związki wymienione w tabeli 2 wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach VII - XV.

168 811

Tabela 2

Związek o wzorze 39

Zwią- zek nr	L	r1	R2	-0 -A-	Tempera tura top nienia
1	2	3	4	5	6
1	wzór 40	Cl	NH2	-0-(08))3-	121,0 °C
2	wzór 41	Cl	NH2	-O-(CH2)3-	211,8°C
3	wzór 40	Cl	NH2	-0-(CH2)2-	175,4°C
4	wzór 42	Cl	NH2	-0- «^2) 2 -	139,8°C
5	CH3-C(=0)-(CH2)3	Cl	NH2	-0-(CH2)2-	137,4°C
6	wzór 42	Cl	NH2	-0-(CH2)3-	111,2*0
7	CH3-C(-=»-(CH2)3	Cl	NH2	-0-(01))3-	104,9°C /H20
8	wzór 42	Cl	NH2	-0-(CH))2-CH2-	136,5°C
9	CH3-C(«O)-(CH2)3	Cl	NH2	-0- (C]H3)2-CH2-	119,2°C
10	NO-CH2-	Cl	NH2	-0-(0¾) 3-	194 ’C
11	H2N-(CH2)2-	Cl	NH2	-0-(CH2)3-	130 *C
12	wzór 43	Cl	NH2	-0-(0¾) 3-	178,8’C
13	NC-CH2-	Cl	NH2	-0-(0¾)2-CH2-	110°C
14	H2N-(CH2)2-	Cl	NH2	-0-(0¾) 2-CH2-	155°C
15	wzór 43	Cl	NH2	-0-(0¾)2-CH2-	163,2°C
16	H5C20-C (*=O)-NH- (CH2)2	Cl	NH2	-0-(0¾) 3-	160,3°C
17	wzór 44	Cl	NH2	-0-(0¾) 2-CH2-	131,0*0
18	H5C20-C(=O)-NH- (CH2)2	Cl	NH2	-0-(0¾)2-Ce2-	209,9°C
19	wzór 44	Cl	NH2	-0-(0¾ )3-	143,1°C

168 811

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6
20	wzór 45	Cl	NH2	-0-C(CH3)2-CH2-	199,9°C
21	wzór 45	Cl	NH2	-0-(0¾ )3-	193,8eC(COOH)2 l/2H2O
22	wzór 40	Cl	NH2	-0-(CH2)2-	190,2°C(-)(R) [a] £)20=0,5% CH3OH--11,7°
23	wzór 40	Cl	NH2	-0-(¾) 2-	191,6°C( + )-(S) [x]d20=0,5 % CH3OH=+13,1°
24	wzór 40	Cl	NH2	-O-C(CH3)2)-(CH2f2-	175,7°C
25	NC- (CH2)2“	Cl	NH2	-0-C(CH3)2)-(CH2)2-	155°C
26	H2N- (CH2)3-	Cl	NH2	-0-C(CH3)2)-(CH2)2-	182,8°C
27	NC-CH2-	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	227,8°C
28	wzór 41	Cl	NH2	-0-C(CH3)2)-CH2-	222°C
29	NC- (CH2)2-	Cl	NH2	-0-CH2)2-	203,5°C
30	wzór 45	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	149,8°C
31	H2N- (CH2)2-	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	157,8°C
32	wzór 43	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	152,5°C/1/2H20
33	wzór 46	Cl	NH2	-0-C(CH3)2-CH2-	205,5°C

168 811

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6
34	NC-(CH2)2“	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-
35	H2N-(CH2)3	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-	132,9°C/H2O
36	4-F-C6H4)2- CH-(CH2)4	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	195,0°C/HC1
37	(4-F-C6H4)2- CH-(CH2)3	Cl	H	-0-C(CH3)2-CH2-	133,3°C
38	H5C20-C (=0) - NH-CH2)2-	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	166,1°C
39	NC-(CH2)3-	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-	165,1°C
40	H2N-(CH2)4“	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CIH-	150,7°C
41	H2N-(CH2)3-	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	-
42	wzór 47	Cl	NH2	-O-(CH2) 2-	148,7°C
43	wzór 47	Cl	NH2	-O-(CH2)3-	155,6°C/HC1 3/2 H2O
44	wzór 48	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	182,0°C
45	wzór 49	Cl	NH2	-0-C(CH3)2-CH2-	209,0°C
46	H5C20-C(=0)- NH-(CH2)2-	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-	229,0°C/HC1
47	wzór 50	Cl	NH2	-O-(CH2) 2-	202,1°C/ (COOH)2
48	wzór 48	Cl	NH2	-0-(CH2)3-	192,90C/COOH)2
49	HO-(CH2)2-	Cl	NH2	-O-(CH2)2-	185,7°C
50	(CH3)2CH-O- (CH2)2	Cl	NH2	-O-(CH2)3-	197,9eC/COOH)2 1/2 H2O

168 811

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6
51	H5C20-C(=0)- CH2	Cl	NH2	-O-(CH2)3—	98,8eC
52	wzór 51	Cl	NH2	-0-CH2)3-	250,5’C/2HCl 1/2 H20
53	(4-F-C6H4)2- CH-(CH2)4	Cl	NH2	H0-C(=0)-(CH2)3	169,leC
54	(4-F-C6H4)2- CH-(CH2)3	Cl	NH2	0-C(CH3)2-CH2-	169,0°C
55	H5C2-C(0)- NH-(CH2)3	Cl	H	0-C(CH3)2-ĆH2-	156,5°C/HCl
56	(CH3)2CH-0- (CH2)2-	Cl	NH2	-0-(0¾) 2-	237,2°C/HC1
57	wzór 51	Cl	NH2	-0-CH2)2-	193,0°C
58	H5C20-C(=0)- CH2-	Cl	NH2	-0-(CH2)2“	135,2’C
59	HO-C (=0) -CH2-	Cl	NH2	-0-(0¾) 2“	273,5’C/HC1 1/2 H20
60	HO-C (=0) -CH2-	Cl	NH2	-0-CH2)3-	253,8°C/HC1
61	wzór 40	Cl	NH2	0-C(CH3)2-CH2-	147,6’C
62	H5C20-C(=0) - (CH2>3-	Cl	NH2	-0-(CH2)2“	220,7°C/HC1

168 811

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6
63	H5C20-C(=0)-	Cl	NH2	-O-(CH2) 2-	220/7“C/HC1
64	(CH2)3- wzór 52	Cl	NH2	-0-C(CH3)2-CH2	128,1*0(3)
65	wzór 53	Cl	NH2	-0-(0¾)2-	181,1*C
66	wzór 53	Cl	NH2	-O-(CH2)3-	90,3*C
67	HO-C(=0)-	Cl	NH2	-0-(0¾¾-	260,3/HCl
68	(CH2)3 HO-C (=0) -	Cl	NH2	-O-(CH2)2“	1/2 H20 204,5°C/HC1
69	(CH2)3 wzór 52	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	H20 208,9*C/HC1
70	wzór 54	Cl	NH2	-O-C(CH3)2-CH2-	/3/2 H20 211,7*0/
71	H2N-(CH2)3	Cl	H	-0-C(CH3)2-CH2-	2(COOH)2 123,l*C/l/2H2O
72	wzór 40	Cl	H	-O-C{CH3)2-CH2“	217,0*C/HC1
73	wzór 55	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	1/2 H20
74	wzór 40	Cl	NH2	-O-(CH2)2“	154,5*C/HC1 H20
75	wzór 40	H	-O-(CH2)2-	115*C
76 77	wzór 40 wzór 52	Cl Cl	H	-O-(CH2)2“ -0-(0¾¾-	134,8*C (E)

168 811

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6
78	wzór 41	Cl	H	-0-C(CH3)2-(CH2)2-	97,7°C
79	H5C20-C(=0)- NH-(CH2) 3-	Cl	H	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	122,6°C
80	H2N-(CH2)3	Cl	H	-O-C(CH3)2“CH2)2-	128,6°C
81	wzór 40	Cl	H	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	119,0°C
82	(CH3)2CH-0- (CH2)3-	Cl	H	-O-C(CH3)2“CH2)2-	215,4°C/HC1
83	NC-CH2-	H	wzór 56	-0-C(CH3)2-CH2-
84	H2N-(CH2)3-	H	wzór 56	-0-C(CH3)2-CH2-	—
85	CH3-C(=O)- (CH2)3	Cl	H	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	208,5°C/HC1
86	H2N-(CH2) 2-	Cl	H	-0-C(CH3)2-CH2-	2HC1
87	4-F-C6H4-O- (CH2)3-	Cl	H	-O-(CH2)2-	134,0°C
88	(4-F- C6H4)2CH- (CH2)2-	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	193,4C/HC1
89	wzór 45	Cl	H	-0-(CH2)3-	141,5°C
90	wzór 40	Cl	NH2	-0-(CH2)3-	131,8°C
91	HO-(CH2)2-	Cl	NH2	-O-(CH2)3-	126,0°C
92	(CH3)2-CH- C(“0)-(CH2)3-	Cl	H	-0-(CH2)2-	104,5 °C

168 811

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6
93	wzór 47	Cl	H	-0-((¾) 2-	112/8*C
94	BC-CH2-	Cl	H	-0-(CH2)2-	208,6’C
95	wzór 42.	Cl	H	-0- (^H2)2-	117,0*0
96	CH3-C (=0) - (CH2)3-	Cl	H	-0-(CH2)2	89,l*C
97	wzór 40	Cl	NH2	-0-(CH2)3-	126,5*C (-)-(R) [α ]D20 -1 % CH30H=- 11,8°

168 811

Związki wymienione w tabeli 3 wytworzono zgodnie z podobnymi procedurami opisanymi w którymkolwiek z przykładów VII - XV.

Tabela 3

Związki o wzorze 57

Zwią zek nr	L	-O-A-
98	wzór 58	-0-CH2)3“
99	wzór 59	-0-(CH2)3“
100	wzór 60	-O-(CH2)3-
101	wzór 61	-0- (0¾) 3-
102	wzór 62	-O-(CH2)3“
103	wzór 63	-0-(CH2\3“
104	wzór 64	-O-(CH2)3-
105	wzór 65	-O-(CH2)3“
106	wzór 66	-O-(CH2)3-
107	CH30-(CH2)3-	-O-(CH2)3-
108	wzór 67	-O-(CH2)3-
109	(CH3)2CH-NH-(CH2)2	-O-(CH2)3-
110	(CH3)2CH-NH-(CH2)2“	-O-(CH2)3-
111	H-C(”0)-NH-(CH2)4-	-O-(CH2)3-
112	H-C(-0)-NH-(CH2)2“	-0-(CH2)3-
113	H5C2O-C- (“0) -NH- (CH2) 4-	-0-(CH2)3“
114	H5C2O-C-(-0)-NH-(CH2)4-	-0-(CH2)3-
115	wzór 68	-0-(CH2)3-
116	HO-(CH2)2~0-(CH2)2“	-O-(CH2)3”
117	wzór 69	-0-C(CH3)2“CH2-

168 811

Tabela 3 - ciąg dalszy

Związek nr	L	-O-A-
118	wzór 70	-0-C(CH3)2-CH2-
119	wzór 71	-O-C(CH3)2-CH2-
120	CH2“CH-CH2-	-O-C(CH3)2-CH2-
121	wzór 72	-O-C(CH3)2-CH2-
122	wzór 73	-O-C(CH3)2-CH2“

|_-W t- H-D ^reakcJ^g > N-alki(owanra

Wzór3 Wzór 2

Wzór 1

Schemat 1

Schemat 2

168 811

związek o wzorze 6-a usuwanie związek

--- ⁰ o wzorze 2-a

Schemat 3

Schemat 4

Schemat 6

Schemat 7

168 811

Schemat 8

Schemat 9

R¹⁹0

\ /aR

OO ń

Wzór 15

F?^{20 2} Ρ^Ρ'-ΟΗ-^Η^,-ΟΡ² . ..g—

Wzór 16 pigęj UH

CH (Mn Wzór 14 OP²

Schemat 10

p2 formylowanie

R

R¹⁹0 oo ń

Wzór 15

Schemat 11

168 811 >11 <_X©_R11 Wzór 17 ^R Wzór 19

<a_r„

Wzór 18

X

R¹¹

Wzór 22 X³ r¹³-_NX_NW

Wzór 24

O

G² NW o

Wzór 25

Wzór 23

O r

>N

RK

Wzór 26

o

0V

Wzór 33

Wzór 34

168 811

W^<5r 41

CH3_X(CH₂)₃0 o

Wzór 42 ^NyCH₃ ^n\ih<ch₂)₂~

F^SO-CCH^y

Wzór 47

Wzór 48

168 811

F -QrCH-CH-fcH/

Wzór 52

Wzór 57

168 811

Cl ο

n-(ch2)2 •N
l Wzór 58	Wzór 59
yOjCH2-	ćrCHr
Wzór60	Wzór 61
0 Λν-(0Η2)3

•'Υ'Ν^Ο

Η

Wzór 62 _NyNH-(CH₂)₂- ©γΝγΟΗ₃

Wzór 63

CN

Wzór 64 ^NpCH)f _ COOC2H5 <^J>-N-(CH2)2

Wzór 65

Wzór 66

O

J1-C-(CH₂)₃Wzór 67

11^

HNN-fCHjJso

Wzór 69

F-^yÓ-CCH^ś·

Wzór 71

Qch₂-

Wzór 68

PO;

Wzór 70

I>-ch2Wzór 72

Wzór 73

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2- grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Cf-ealkilem; R¹ oznacza atom wodom lub chlorowca; R² oznacza atom wodoru, grupę aminową, grujpj.jedno- lub dwu- (Ci-^idl^iii^)i^rmi^i^’wą albo grupę Ci-6tdlkiok<a:bonyloaminową; R³ oznacza atom wodoru lub Ci-^Jkil; L oznacza C.-s-cykloalkil, C5-6cykloalkanon, C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę (b-1) o wzorze -Alk-R⁴, grapę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R⁵, grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R, lub grupę nr (b-4) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-NR⁹R¹ °, w których każdy Alk oznacza C1 -ćakiaiodiyl; i r4 oznacza atom wodom, grupę cyjanową, grupę Cl-₍r6lll<ilc^ίsull^^I^2/lo^m^inową, C3-cykloalkil, C.5-cykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl lub Het; R⁵ oznacza atom wodoru, C1 -.alkil, hydroksy-Ci-alkil, C3-cykloalkil, aryl lub Het; X oznacza atom O, S, -SO2 lub NR⁶, przy czym R⁶ oznacza atom wodom, C1 -alkil lub aryl; R⁷ oznacza atom wodom, C1-iakil, C.3-cykloalkil, aryl, arylo^1-^£dkil, dwu(arylo)metyl, C1—aUkoksyl lub hydroksyl, Y oznacza NR⁸ lub bezpośrednie wiązanie; R⁸ oznacza atom wodom, C1-^ndl lub aryl; każdy r9 i R¹⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, C-alkil, C.3-cykloalkil, aryl lub arylo-C1-alkil albo r9 i R1° łącznie z atomem azotu, z którym są związane tworzą pierścień pirolidynylowy lub piperydynylowy, oba ewentualnie podstawione C1-^kiiem, grupą aminową lub grupąjedno- lub dwu(C1-^ldio):ani^ową albo R9 i r1° łącznie z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę piperazynylową lub morfolinową-4, obie ewentualnie podstawione każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 37, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, r2 oznacza atom

168 811 wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-6alkiloaminową, R' oznacza atom wodoru, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L i W mają znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 37, w którym R¹, R², R³ i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L oznacza C.3-6cykloalkil lub C 3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1), w której R⁴ oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C3-6cykloalkil, Cs-ćcykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl lub Het, albo L oznacza grupę nr (b-2), w której X oznacza O, S lub NH, a R⁵ oznacza atom wodoru, C1-«alkil, C3-6cykloalkil, aryl lub Het albo L oznacza grupę nr (b-3), w której Y oznacza NR⁸ względnie bezpośrednie wiązanie, r8 oznacza atom wodoru lub aryl, a R⁷ oznacza atom wodoru, C^alkU, aryl, C1-4alkoksyl lub hydroksyl, albo L oznacza grupę nr (b-4), w której Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a R⁹ i r1° niezależnie oznaczają atom wodoru lub C 1-4alkil albo R⁹ i r1° razem z atomem azotu z którym są połączone tworzą grupę pirolidynową lub piperydynylową.

3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany jest z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-afkil, Ci-GEdkoksyl, grupę aminosulfonylową, Cl-alki1okarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub aminokarbonylową, a każdy Het oznacza pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym, również zawierającym 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, siarki lub atom azotu, z tym, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki oraz że ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony przez 12, 3,4,5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, Ci-alkil, arylo-C1-^kil, aryl, C1-^l«>ksyl, Ci-ttlkoksyCi-alkil, hydroksy^-aakU, grupę C1 -aakilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową, grupęjedno- lub dwu(C 1 -alkilo)aminową, grupę aryloC 1 -alkiloaminową, grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu(C 1 -alkilo)aminokarbonylową, grupę C1-alkoksykarbonylową, grupę aryloC 1-alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodnik =O i =S; z tym, że gdy r5 oznacza Het, to Het jest połączony z X na atomie węgla; oraz ich N-tlenków, soli i stereochemicznych postaci izomerycznych, znamienny tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 37, w któiy'im R\ r2, R³1 A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji N-alkilowania ze związkiem o wzorze 3, w którym W oznacza reaktywną grupę, a L ma znaczenie podane dla wzoru 1, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady i/lub jodku, i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczną sól, działając odpowiednim kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH 2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH 2-, w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4alkilowymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L oznacza C5-6cykloalkil lub C 3_6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo 1 oznacza grupę nr (b-1), w której Alk oznacza C1-4alkanodyil, a R4 oznacza grupę cyjanową, C 3-6cykloalkil, dwuarylometyl lub Het albo L oznacza grupę o wzorze nr (b-2(, w której Alk oznacza CMalkanodyil, X oznacza O lub NH, a r5 oznacza atom wodoru, C1-4alk.il, C.3-6cykloalkil, aryl lub Het albo L oznacza grupę nr (b-3), w której Alk oznacza C1-4alkanodyil, Y oznacza nH lub bezpośrednie wiązanie, a r7 oznacza CMalkil, aryl, C^alkoksyl lub hydroksyl.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D ma znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Het oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl, ewentualnie podstawiony CMaNiiem lub grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony CiMalkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony C^alkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony CiMalkilem, względnie Het oznacza grupę nr (c-1) o wzorze 17, grupę nr (c-2) o wzorze 18, grupę nr (c-4) o wzorze 20, w których to grupach X1 χ2 niezależnie oznaczają O lub S, R¹¹ niezależnie oznacza CMalkil, CMalkoksyCMalkil lub hydroksyCiualkil, am oznacza 1 lub 2, względnie Het oznacza grupę nr (d-1) o wzorze 24, grupę nr (d-3) o wzorze 26, grupę nr (d-5) o wzorze 28, grupę nr (d-8) o wzorze 31, grupę nr (d-9) o wzorze 32, grupę nr (d-12) o wzorze 35 lub grupę nr (d-13) o wzorze 36, w których to wzorach X³1 X niezależnie oznaczają O lub S, R^k3 i R^ oznaczają atom wodoru. CMalkil lub arylo(C-6alkil, R¹⁴ i Rⁿ oznacza atom wodoru lub chlorowca, C-saUdl lub aryl, R¹⁶ niezależnie oznacza atom wodoru lub chlorowca, C1-^^akil lub C-^koksyl, a R^ niezależnie oznacza atom wodoru C1.6alkoksyl lub C-saUdl, G1 oznacza -CH2-CH2-, -CH=cH-, -N=N-, -C(=0)-CH2-, lub CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione przez C1 ealkil, g3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -(CH2>, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-, G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH=C1-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N-CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N-.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-amino-5chloro-2,3-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo}7-benzofuranokar-bonamidu, 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-(4-piperydynylo)-7-benzofuranokarbonamid poddaje się reakcji z metanosulfonianem tetrahydro-2-furanometanolu.