PL168384B1 - Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides

Info

Publication number
PL168384B1
PL168384B1 PL91308052A PL30805291A PL168384B1 PL 168384 B1 PL168384 B1 PL 168384B1 PL 91308052 A PL91308052 A PL 91308052A PL 30805291 A PL30805291 A PL 30805291A PL 168384 B1 PL168384 B1 PL 168384B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compounds
reaction
Prior art date
Application number
PL91308052A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Henri Paul Van Daele
Jean-Paul Rene Marie Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL168384B1 publication Critical patent/PL168384B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

1. Sposób wytw arzania now ych pochodnych N -(4- piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzo- pirano)karbonam idów o w zorze 1, w którym A oznacza grupe nr (a -l) o w zorze -CH2-CH2, grupe nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, grupe nr (a-3) o wzorze -CH2- CH2-CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atom y w odoru m oga byc zastapione C 1-6alkilem ; R1 oznacza atom w odoru lub atom chlorow ca, R 2 oznacza atom w odoru, grupe am inow a, grupe jedno- lub dwu(- C 1-6alkilo)am inow a albo grupe C 1-6alkilokarbonyloa- m inow a, R3 oznacza atom w odoru lub C i-6alkil, a R5- b oznacza atom w odoru lub C 1-6alkil oraz N -tlen ków , soli 1 stereochem icznych postaci izom erycznych tych zwiaz- ków , znamienny tym, ze piperydyne o w zorze 2, w którym D oznacza grupe o w zorze 26, w którym R1 , R2 , R3 , R 5 - b , A maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z oksi- ranem o w zorze 3, w którym R 5 - b oznacza atom w odoru lub C 1-6alkil, w obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku, otrzym ujac zw iazek o w zorze 1, w którym R 1, R 2, R3, R 5- b , A m aja wyzej pod ane znaczenie i ew entualnie zwiazki o wzorze 1 przeksztalca sie wzajem nie w siebie stosujac m etody transform acji grup funkcyjnych i ew en- tualnie, zw iazek o wzorze 1 przeksztalca sie w czynna terapeutycznie, nietoksyczna sól, dzialajac odpow iednim kw asem , lub odw rotnie przeksztalca sie sól w postac wolnej zasady i/lu b wytwarza sie N-tlenki stereochem i- czne izom ery pow yzszych zwiazków. Schemat 1 Wzor 26 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP-A-0 076 530, EP-A-0299566 i EP-A-0309043 opisano liczne podstawione pochodne (3-hydroksy-4-piperydynylo)benzamidy jako stymulatory czynności .notorycznej układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP-A-0307i72, EP-A-0i24783, EP-A-0i47044, EP-A0234872, niemieckim opisie patentowym DE-3702055 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4 772 459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą alkiloaminową, jedno- lub dwupierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.
W opisie patentowym PCT nr WO-A.-8403 28i przedstawiono N-azabicykloałkilobenzamidy 1 -anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśnieniowymi i znieczulającymi.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 O 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególnie przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.
Nowe pochodne N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyższej wymienionych pod
168 384 względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
Wynalazek dotyczy sposobu, wytwarzania nowych pochodnych benzamidów o wzorze 1, w
V + Λ urrJAaao r\\~/~a c\a a urrpęa ITJ O— a___, J \l a ^\ e a—ch Γ'—ί HT_T -ΊΊ_Τ muijiu ęx n^ra^jLa — iu)J ha w”\)v -Awi2k..,U2~f £A UW A1A 0^“^/ a włuiia ±2“VxX ±2^-Ά a2_>
grupę nr (a-3),o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-, przy czym w grupach tych jeden lub dwa atomy węgla mogą być zastąpione przez Ci-ealkil; R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci -ealk.ilo)aminową albo grupę Ci-ealkilokarbonyloaminową, R3 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkilową, a R5_b oznacza atom wodoru lub Ci-ealkil, a także postaci N-tlenkowych tych związków, ich soli 1 postaci stereochemicznych izomerów.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie „Ci-ealkil oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o I-6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, I-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; „C3-ecykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; „C5-ecykloalkanon oznacza cyklopentanon i cykloheksanon; „C3-ealkenyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl,
3-butenyl, 2-butenyl; 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2bu'tenyl itp., przy czym gdy C3-ealkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy C3-6alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; „Ci-ealkanodiyl oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający I do 6 atomów węgla, taki jak np.: I,2-etylen,
I,3-propylen, I,4-butylen, I,5-pentylen, I,6-heksylen, i ich rozgałęzione izomery.
Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze i mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe tj. kwas solny, bromowodór , itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; lub kwasy organiczne, np.: kwas octowy, kwas.propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas pirogenowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy (PAS), itp. kwasy. Odwrotnie, sole te mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.
Związki o wzorze I zawierające protony kwasowe można również przekształcać w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli z metalami lub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.
Określenie „sól addycyjna obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze I są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
N-tlenki związków o wzorze I oznaczają te związki o wzorze I, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynyowej jest utleniony w pozycji N.
Interesującymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-ealkiloaminową i/lub Ró oznacza atom wodoru.
Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca; i/lub r2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową lub grupę Ci-ealkiloaminową i/lub R3 oznacza Ci-4alkil.
Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr (a-l) o wzorze -CH2-CH 2 lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-Ch2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-4alkilowymi.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia, związków o wzorze I, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę o wzorze 26 w dalszej części opisu oznaczono symbolem D.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 26 poddaje się reakcji z oksiranem o wzorze 3, w którym R5-b oznacza atom wodoru lub
168 384
Ci -ealkil, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1,
R^, R3, R5 b i A mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze i pr zekszLuncd się w c—ymu, vz.ną sol , działając odpwwiednma kwasem, lub odwrotnie przekształca się sól w postać wolnej zasady i/lub wytwarza.- się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków. Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 przedstawiono na schemacie 1.
Sposób według wynalazku polega na tym, że korzystnie reakcji poddaje się związek o wzorze 2,' w którym Ri, oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-ealkiloaminową, R3 oznacza atom wodoru, a A ma wyżej podane znaczenie.
Sposób według wynalazku polega na tym, że korzystnie reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w którym A oznacza grupę nr (a-1) lub (a-2), w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci- 4alkilowymi, a Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Powyższą reakcję można prowadzić mieszając reagenty i, jeżeli jest to konieczne, ogrzewając reagenty w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. woda; keton, np. aceton, keton metyloizobutylowy; eter np. czterohydrofuran, eter etylowy; alkohol np. metanol, etanol, butanol-i; dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp. lub można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.
Produkty reakcji można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie dalej oczyszczać stosując ogólnie znane sposoby, np. ekstrakcję, destylację, krystalizację, ucieranie lub chromatografię.
Związki o wzorze i, mogą być przetwarzane w inne znanymi procedurami przekształcania grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich procedur będzie poniżej przedstawionych.
Związki o wzorze i zawierające funkcyjny hydroksyl można O-alkilować zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania, np. mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeżeli jest to pożądane w obecności zasady i rozpuszczalnika.
Związki o wzorze i zawierające grupę aminową można również wytwarzać traktując karbaminian zasadą, taką jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, np. metanol, propanol-2 itp.; etery np. czterohydrofuran itp.
Grupy aminowe można również alkilować zgodnie z następującymi procedurami jak Nalkilowanie, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody, jak wyżej opisane.
Związki o wzorze i zawierające grupę estrową można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działają na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu. ,
Związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki, w których Ri oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.
Związki o wzorze i można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając materiał wyjściowy o wzorze i z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem akalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwas np. kwas nadbenzenowy, lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy itp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp., wodoronadtlenki alkilowe np. wodoronadtlenek ΙΙΙ-rzędowowego butylu itp. N-utlenianie można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp.; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp.; keton np. aceton, keton metyloetylowy, itp.; chlorwcowany węglowodór np. chlorek metylenu,
168 384 chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.
Wiele związków pośrednich i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, ποΙα-μ/ dz-ą ^nonwnk -ri -o/lmao nąv imkA co ττιζια zlżorni d nuezmi NArignii ip umfwćmze rza liUIVZ.j W Z_. TT TT y Hliiv ihjtijuii. χ»jw »» j V »T Μ.Λ <-)><
pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków. Wiele z nich opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0389037. Szereg metod syntezy związków pośrednich, opisano w dalszej części bardziej szczegółowo.
Związki pośrednie o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiedniej podstawionej piperydyny o wzorze 5 w reakcji z drugim reagentem o wzorze 4 albo jego funkcyjnej pochdonej, takiej jak halogenek, bezwodnik łub ester, korzystnie aktywowany ester, za pomocą reakcji amidowania i następnie z tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze 6 usuwania grupy zabezpieczającej P1. Wymieniona pochodna funkcyjna może być wytwarzana in situ albo, jeżli jest to pożądane, wyodrębniona i następnie oczyszczona przed reakcją tego kwasu z aminą o wzorze 5. Pochodne funkcyjne można również wytwarzać następującymi metodami, np. reakcję kwasu karboksylowego o wzorze 4 z chlorkiem tionylu, trójchlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu itp. albo w reakcji kwasu karboksylowego o wzorze 4 z halogenkiem acylu, np. chlorkiem acetylu, esterm etylowym kwasu chlorowęglowego itp. Związki pośrednie o wzorze 4 i 5 mogą być sprzęgane w obecności odpowiedniego odczynnika zdolnego tworzyć amidy np. dwucykloheksylokarbodwuimidu, jodku 2-chloro-l-metylopirydyny i podobnych związków.
Reakcję amidowania można dogodnie prowadzić mieszając reagenty w odpowiednim obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform i podobne; aromatycznym węglowodorze, np. toluen itp.; eter np.: eter etylowy, tetrahydrofuran, itp. albo dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, np. N,N-dwumetyloformamidzie, N,N-dwumetyloacetamidzie itp. Stosowany jest dodatek odpowiedniej zasady, w szczególności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamina. Wodę, alkohol lub kwas, które uwalniają się podczas reakcji można usuwać z mieszaniny reakcyjnej zgodnie z ogólnie znanymi metodami, takimi jak destylacja azeotropowa, tworzenie - kompleksów lub soli. Dodatkowo, może być korzystne zabezpieczanie grupy aminowej lub hydroksylowej podczas trwania reakcji, w celu uniknięcia niepożądanych kierunków reakcji. Odpowiednie grupy zabezpieczające obejmują grupy, które są zdolne do łatwego usuwania, takie jak Ci-6alkilokarbonyl, Ci- 4alkoksykarbonyl, arylometyl, trzeciorzędowy butyl, i tym podobne grupy zabezpieczające.
Reakcję usuwania - grupy zabezpieczającej pi można prowadzić następującymi znanymi metodami np. przez hydrolizę w środowisku kwasowym lub alkalicznym, albo na drodze katalitycznej wodorolizy, w zależności od rodzaju grupy pi. Reakcję ilustruje schemat 2.
W reakcji związku o wzorze 5 'ze związkiem o wzorze 4 symbol pi oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, która jest zdolna do łatwego usunięcia na drodze wodorolizy lub hydrolizy. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są np. grupy ulegające wodorolizie, np. fenylometylowa i podobne, lub ulegające hydrolizie np. Ci-4alkoksykarbonylową, np. etoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa itp.
Związki pośrednie o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a więc związki stanowiące związki o wzorze 2-a, można alternatywnie wytwarzać na drodze następującej reakcji. Reakcja izocyjanianu o wzorze 7 ze- związkiem pośrednim o wzorze 8 prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze 6, w, którym R3 oznacza atom wodoru, a więc związku o wzorze 6-a. W związku o wzorze 8, symbol W5 oznacza metal alkaliczny, np. lit, sód lub podobne metale; albo halogenek magnezowy, np. bromek magnezowy lub chlorek magnezowy. Reakcję można prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. tetrahydrofuran, eter etylowy, eter etylowy glikolu etylenowego, itp; węglowodór np. pentan, heksan itp. Reakcję można prowadzić zgodnie z procedurami opisanymi w Tetrahedron Letters, 27,1971 (1986) lub w J. Org. Chem., 32, 1279 (1967). Reakcję ilustruje schemat 3.
Z tak otrzymanego związku o wzorze 6-a można usunąć grupę zabezpieczającą, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 2-a.
Kwasy karboksylowe o wzorze 4 można wytwarzać ze związków pośrednich o wzorze 9 działając na nie alkilolitem, np. butylolitem, metylolitem itp.; metalem alkalicznym, np. litem, sodem itp., metalem przejściowym, np. magnezem, cynkiem, kadmem itp.; amidkiem, np. amidkiem sodowym itp., i następnie działając CO2 lub odczynnikiem o wzorze L,1-C( = O)-L\ Symbol L1 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak np. Cr-ealkoksyl, atom chlorowca itp.
168 384
W związku o wzorze 9, symbol W6 oznacza atom wodoru, albo odpowiednią reaktywną grupę odchodzącą, taką jak np. atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu. Reakcję tę ilustruje schemat 4.
Reakrio nntwżęm mnann dwondnis nrnwadoir w nhniptnwn dla rpa^di m-znucTpTalni^n takim jak np. alifatyczny węglowodór np. pentan, heksan, cykloheksan itp.; rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, chlorobenzen itp.; eter, np. tetrahydrofuran, 1.4-dioksan itp. albo można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników ewentualnie w obecności aminy, np. etyloaminy, trójetyloaminy, N,N,N,N-czterometyloetylenodwuaminy itp.
Związki pośrednie o wzorze 9, w którym W6 oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, a wymieniona grupa W6 stanowi W6~a i ten związek pośredni jest oznaczony wzorem 9-a, można otrzymywać ze związku o wzorze 10, znanymi procedurami chlorowcowania i ewentualnie przez wyodrębnienie z niepożądanych izomerów. Reakcję ilustruje schemat 5.
Na przykład, związek pośredni o wzorze 10 można chlorowcować dwuhalogenkiem, np. chlorem, bromem itp., ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak kwas Lewisa, np. chlorek żelazowy, bromek żelazowy, chlorek glinowy itp. Związek pośredni o wzorze 10 można również chlorwocować N-chlorowcoamidem, nż. N-chlorosukcynimidem, N-bromosukcynimidem itp. W wielu przypadkach reakcję można katalizować przez dodanie kwasów, np. kwasu octowego, chlorowodoru itp. Reakcje chlorowcowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. woda; alifatyczny węglowodór np. pentan, heksan, cykloheksan, itp.; rozpuszczalnik aromatyczny np. benzen, toluen, itp.; chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, czterochlorek węgla itp., eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran itp.; lub dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. acetonitryl itp.
Związki pośrednie o wzorze 10, w którym R1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przy czym R1 stanowi R1a i te związki pośrednie oznaczone są wzorem 10-a, można wytwarzać w reakcji chlorowcowania związku pośredniego o wzorze 11, zgodnie ze schematem 6.
Reakcję chlorowcowania można prowadzić zgodnie z procedurą chlorocowania opisaną powyżej dla procesu chlorowcowania związku o wzorze 10.
Związki wyjściowe o wzorze 11 można wytwarzać cyklizując związek pośredni o wzorze 12 w •obecności trójbromku boru lub kwasu, takiego jak np. kwas solny, kwas bromowodorowy itp., można również stosować mieszaninę tych kwasów z kwasem octowym. Reakcję tę ilustruje schemat 7.
W związku pośrednim o wzorze 12 i całym dalszym opisie i schemacie reakcji R19 oznacza C1- 4alkil.
Związki pośrednie o wzorze 12 można wytwarzać drogą usuwania grupy zabezpieczającej funkcyjnego alkoholu w związku pośrednim o wzorze 13, zgodnie ze schematem 8.
W związku o wzorze 13, P2 oznacza zabezpieczającą grupę, taką jak np. tetrahydropiranyl, III-rzędowy butyl, fenylometyl itp. Te grupy zabezpieczające są zdolne do szybkiego usuwania drogą hydrolizy na przykład kwasem solnym, kwasem bromowodorowym itp.; lub katalitycznego uwodorniania w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora. W przypadku gdy R2 oznacza grupę aminową, korzystnie jest zabezpieczenie tej grupy podczas powyższej reakcji, jak i reakcji następnych dla uniknięcia niepożądanych kierunków reakcji. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są np. Ci-6alkilokarbonyl, benzyloksykarbonyl i grupy arylometylowe. Usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić drogą odblokowania np., grupy C1-6alkilokarbonylowej odpowiednim kwasem lub zasadą w bezwodnym lub wodnym rozpuszczalniku organicznym albo w wodzie lub drogą katalitycznego uwodorniania w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora zależnego od rodzaju grupy zabezpieczającej.
Związki pośrednie o wzorze 13 można otrzymać drogą redukcji związku pośredniego o wzorze 14, zgodnie ze schematem 9.
Jest to zrozumiałe, że w związku o wzorze 14 i następnych wzorach jeden lub dwa atomy wodoru łańcucha węglowego można zastąpić grupą C1-ealkilową, a n wynosi 0, 1 lub 2. Podwójne wiązanie związku o wzorze 14 można zredukować drogą uwodorniania w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu, etanolu, itp. w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora np. platyna na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney'a itp., ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub ciśnieniu.
168 384
Związki pośrednie o wzorze i4 można wytwarzać w reakcji aldehydu o wzorze 15 z odpowiednim ylidem o wzorze i6, jak na przykład ylid fosforowy (tj. R20 i R2i oznaczają aryl lub alkil; reakcja Wittiga) albo ylid otrzymany z fosfonianu (tj. R20 oznacza alkoksyl i R2i oznacza O”:
too 1/τίο T-Ji~irn«ro_T)mm Anco λ
Ł VU1WJ A1V111V1U ronini v iiuuy.
P oobrip ilnctnnp crkpmot 1Π
........ ........ v*j ν. υνχχνχιχνχ V XV/·
Ylidy te można wytwarzać poddając sól fosfoniową lub fosfonian reakcj i z odpowiednią zasadą, taką np. jak ΙΙΙ-rzędowy butanolan potasowy, n-butylolit, m^idkk dowowy, wodorek sodowy i podobne zasady w atmosferze gazu obojętnego i obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp.
Związki pośrednie o wzorze i5 można dogodnie otrzymywać z pochodnej alkoksybenzenu o wzorze i7 drogą znanego procesu formylowania, ewentualnie następnie przez wyodrębnienie niepożądanych izomerów. Reakcję ilustruje schemat ii.
Na przykład, pochodną alkoksybenzenu o wzorze i7 można formylować drogą reakcji z odpowiednią zasadą, taką jak np. alkilolit np. metylolit, n-butylolit itp. i następnie metalowaną pochodną alkoksybenzenu poddaje się reakcji z formamidem, np. N,N-ewumetyl()formamidem, N-metylo-N-fenyloformamidem itp. Reakcję formylowania można prowadzić w warunkach reakcji Vilsmeiera-Hacka (chlorek fosforylu formamid) lub reakcji Gattermanna (cynk (II) - cyjanek, kwas solny) w środowisku kwasowym. Alternatywnie, związki wyjściowe o wzorze ii, w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, w której jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione przez Ci-ealkil, (te związki pośrednie stanowią związki o wzorze ii-a-i) można wytwarzać drogą cyklizacji związku pośredniego o wzorze 12-a-1, w środowisku kwasowym, zgodnie z procedurą opisaną w J. Het. Chem., i7, 1333 (i980). Reakcje ilustruje schemat i2.
Jest zrozumiałe, że w związku o wzorze i2-a-ii związku o wzorze i i-a-i, jeden lub dwa atomy wodoru w grupie etylenowej lub tetrahydrofuranie mogą być zastąpione grupą Ci ^alkilową.
Pożądane związki pośrednie o wzorze 12-a-i można wytwarzać z pochodnej alkoksybenzenu o wzorze 17 drogą reakcji tego związku z pochodną tlenku etylenu w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp. w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są na przykład alkilolit np. metylolit, n-butylolit itp.
Związki pośrednie o wzorze 4 można wytwarzać drogą hydrolizy grupy estrowej związku o wzorze i8, w wodnym środowisku zasadowym lub kwasowym, zgodnie ze schematem i3.
W związku o wzorze i8 i całym dalszym opisie oraz w schemacie reakcji i3 R22 Ci-4alkil.
oznacza
Powyższy ester o wzorze 18 można wytwarzać drogą chlorowcowania związku pośredniego o wzorze 19 zgodnie z procedurą opisaną powyżej przy wytwarzaniu związku o wzorze 9-a ze związku o wzorze 10. Reakcję ilustruje schemat 14.
Związek pośredni o wzorze 19, w którym A oznacza -C(CH 3)2-CH 2- a ten związek pośredni będzie oznaczony wzorem 19-a-1, można wytwarzać drogą cyklizacji związku pośredniego o wzorze 20, którym jest fenyloallil, w obecności kwasu, np. kwasu mrówkowego,kwasu octowego, bromowodoru i podobnych kwasów, albo mieszaniny powyższych kwasów. Reakcję ilustruje schemat 15.
Powyższy fenyloallil, związek pośredni o wzorze 20 można wytwarzać drogą przegrupowania Claisena eteru fenylowo-allilowego o wzorze 21, zgodnie ze schematem 16.
Wymienioną reakcję można prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, w nieco podwyższonej temperaturze, a w szczególności w temperaturze powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład alifatyczne lub aromatyczne węglowodory, np. toluen, fenylobenzen itp. Chlorowcowane węglowodory i np. Chlorobenzen itp.; alkohole, np. cykloheksanol itp.; etery, eter etylenowy, eter fenylowy itp.; aminy np. N,Ndwumetyloanilina itp.; dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloformamid, 1metylo^-pirolidynon itp.
Eter fenylowoallilowy o wzorze 21 można wytwarzać w reakcji O-alkilowania fenolu- związku pośredniego o wzorze 22, ze środkiem alkilującym o wzorze 23, zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania. Reakcję ilustruje schemat 17.
We wzorze 23, W oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom chlorowca, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu, albo grupę sulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksylową,
4-metylobenzenosulfonyloksylową, itp. Powyższą reakcję O-alkilowania można dogodnie prowa8
168 384 dzić drogą mieszania reagentów, ewentualnie w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. woda; rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen itp.; Ct-^alkanol, np. etanol itp.; keton, np. aceton itp.; eter, np. tetrahydrofuran itp. lub dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,Ndwumetyloformamid itp. Dla związania kwasu powstającego w reakcji może być ewentualnie korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasowy, wodorotlenek sodowy lub wodorek sodowy.
Związki pośrednie o wzorze 18, w którym A oznacza -CH 2-CH 2-CH 2-, w którym jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Ci-6alkilem, przy czym te związki pośrednie oznaczone są wzorem 18-a-2, można wytwarzać drogą redukcji 2H-benzopiranu o wzorze 24, zgodnie z procedurą reakcji redukcji powyżej opisaną dla wytwarzania związków pośrednich o wzorze 13. Reakcję ilustruje schemat 18.
Należy rozumieć, że we wzorze 18-a-2 i następnych wzorach 24 i 25, jeden lub dwa atomy wodoru w reszcie piranowej lub łańcuchu węglowym może być zastąpione przez Ci-ealkil.
Związki pośrednie o wzorze 24 można wytwarzać drogą przegrupowania Claisena eteru fenylowego o wzorze 25 w reakcji cyklizacji. Reakcję ilustruje schemat 19. Reakcję tę można prowadzić stosując postępowanie opisane w Elderfield, Heterocyclyc Compounds, Vol. 2, str. 393-418. Korzystnie przegrupowanie prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w temperaturze powyżej 100°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory, np. fenylobenzen, dwufenylometan, naftalen, dekahydronaftalen itp.; chlorowcowane węglowodory, np. chlorobenzen, itp.; alkohole, np. cykloheksanol itp.; etery, np. eter fenylowy itp.; dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid itp.
Wyżej opisane związki pośrednie można również przekształcać wzajemnie w siebie stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych, jak to uprzednio opisano dla wytwarzania związków o wzorze 1.
Związki pośrednie o wzorze 2 i wzorze 6, w których R1, R2, R3, A i P1 ma wyżej opisane znaczenie, uważane są za nowe.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można opisać stereochemicznymi symbolami R i S. Jeżeli nie podano inaczej, nowe związki są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomery stereochemiczne, jak również ich mieszaniny, wchodzą oczywiście w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 1 zawierające resztę ałkenylową mogą więc występować w postaci „E“ i „Z“, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).
Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków pośrednich i związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa, i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielające odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia racematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z czystych enancjomerycznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, powodujących, że następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Związki o wzorze 1 i związki pośrednie o wzorze 2 oraz formy N-tlenkowe, dopuszczalne farmakologicznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczona z rezultatów opisanych poniżej w teście „okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami“.
Działanie stymulujące nowych związków o wzorze 1 i wzorze 2 na motorykę układu żołądkowo-jelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) oraz w Drug Development Research 8,243-250 (1986). Test „Opróżnianie żołądka szczurów
168 384 z ciekłego pokarmu, test „Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii, test „Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą poprzezskórnego pobudzenia jelita krętego świnki morskiej, które wszystkie opisano w wyżej wymieniom/rh niawrnd tt*krp7Pntwtvwn9 liczHił nnwzrb rńwnip7 znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.
Poza tym, nowe związki o wzorze i i wzorze 2, ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwie stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A nie jest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5 HT 3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym-5HTi i serotonergicznym-5HT2 i ma niewielką lub nie ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagonistycznej.
Test farmakologiczny.
Użyteczne właściwości stymulowania czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego, które wykazują związki wytworzone sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy, zostanie przedstawiona w następującym teście.
Okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Doświadczenie przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234,776-783 (i985). Odcinek okrężnicy o długości 4,5 cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem 2 g w i00 ml roztworu DeJalon'a [KCl-5,6mM; CaCl2 ·2Η 0-0,54mM; NaHCOa-5,9mM; NaCl - i54,i mM; glukoza - 2,8 mM] w temperaturze 37,5°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O2 i 5% CO 2. Skurcze mierzono izotonicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 dcdt-1000, JSID.
Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut, dodano w przedziale czasu równym i5 minut metacholinę o stężeniu 3,4 X i0~6 M. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzono badany związek. Działanie związku nastąpiło po i0 minutach i wyrażono w stosunku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholiną o stężeniu 3,4 X i0~6 M.
Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększenia czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, można je formować w różne postacie farmacuetyczne w zależności od przeznaczenia.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie preparaty farmaceutyczne mają pożądaną postać dawek jednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, do sporządzenia preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku, stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna woda, co najmniej w większej części, chociaż mogą być stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina roztworu solanki i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparatach do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego na skórę działania. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób np. jako przezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach. Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze i ze względu na ich
168 384 zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wolnych preparatów.
Specjalnie korzystne są powyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość iednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną fizycznie jednostkę, odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierająca określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznie nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, krople, porcje wielkości łyżczeki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne oraz ich wielokrotności.
Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, a w szczególności ich zdolności do zwiększania czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego i jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zakłócenia motoryki, na przykład na zmniejszoną perystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub jelita grubego.
Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia niewrzodowe zaburzenia trawienia, rzekoma obstrukcja, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyższy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu motoryki układu żołądkowo-jelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich formy stereoizomerycznej. Niektóre nowe związki są wartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchliwości jelita górnego i zarzucania wstecznego żołądkowo-przełykowego.
Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób gastrycznych mogą z łatwością określić na podstawie wyników poniższych testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądkowo-jelitowego.
Generalnie, przyjmuje się, że skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg, do 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.
Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I-VI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, przykład VII dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, a przykłady A-C dotyczą kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki.
Wytwarzanie związków pośrednich.
Przykład I.
a) Do mieszaniny 310 części 4-(acetyloamino)-2-hydroksybenzoesanu metylu w 2820 częściach N,N-dwumetyloformamidu dodano porcjami 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę^ w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części 3-chioro-3-metylo-l-butynu. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 10% roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano^ z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą, 10% NąOH i znowu wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2O2). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-(acetyloamino)-2-(1,1-dwumetylo-2-propyloksy)benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 1 i 188 części N,N-dwumetyloacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a następnie przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH 2O2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23,7 części (66,2% wydajności) 5-(acetyloamino)-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu8 metylu (związek pośredni nr 2).
168 384
c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniano przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10% palladu na węglu aktywnym, jako katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowany ntr7vmuiar 21 c zęcści Γ8Χ 009 %/d ηίι-ηίιΆ S-zfleptwInaminnj3,4-dwuhydro-2,2-dwum.etylo-2H-1-benzcpiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).
d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosuksinimidu i 158 części acetonitrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-(acetyloamino)-6-clhoro-3,4-d\cUlydro-2,2-d^w.lmetyko2H---benzopiranokarboksyladu-8 metylu (związek pośredni 4).
e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 36 części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono 69,9 częściami stężonego HC1. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu 5-amino-6chloro-3,4-dwuhydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiradokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).
Przykład II.
a) Mieszaninę 58 części 4-(acetyloamino)-2,3-dwuhydro-2,2-dwumetylo-benzofuranokarboksylan-7metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, otrzymując 36 części (79,0% wydajności) kwasu 4-ammo2,3-dwuhydro-2,2-dwumetylo-benzofuranokarboksylowego-7 (związek pośredni nr 6).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino-2,3-dwuhydro-2,2-dwumetyłobenzofuranokarboksylanu-7metylu (związek pośredni nr 7).
c) Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropa.nu. 9,13 części trójetanoaminy i 72,1 części szeiśt^iio^^t^lc^ff^^ff^i^i^^rójamid mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CH2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 10 części (54,2% wydajności) 2,3-dwuhydro-2,2-dwumetylo-4-[(l-metyloetylo)amino]bedzofuranokarboksylanu-7 metylowego (związek pośredni nr 8).
Przykład III.
a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dwuhydrobenzofuranokarboksyiowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A0,389,037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetanoloamidy i 8,68 części chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór 14,5 części 4-amino-l-piperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2X) i wodą (2X) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem izopropylowym (3 X) i wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9%) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części
168 384 (4,1%) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71%) 4-{[[4-armnc)-5--kdoro2,;3dwιUlyce·r)-7--b:inofuuanylo)karbonylo)amino}- l-piperydynokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 158,6°C (związek pośredni nr 10). u\ io a ~~ m : no λ
b) i\U£lWUl ΑΟ,Ί Z.WAi|£KU JJbdl tVllliCgb HA IV A £O,V VZ,ęaVA W bdAbAWAWKU pULddU W VgU W
125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozostałość zmieszanoz 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej. Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2. Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83,5%) 4-amino-5-chloro-2,3-dwuhydro-N-(4-piperydynylo)benzofuranokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).
Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli 1 otrzymano w podobny sposób.
Tabela
Związek o wzorze 27
Związek pośredni Ri R2 -O-A- Temperatura topnienia
11 Cl NH2 -O-(CH2)2- 190,3°C
12 Cl NH2 -O-(CH2)3- 158,5°C
13 Cl NH2 -O-C(CHa)2-CH2- 137,5°C
14 Cl NH2 -O-C(CH3)2-(CH2)2- 170,8°C
15 Cl H -O-C(CHa)2-CH2- 173,6°C
16 Cl H -O-(CH2)2- —
17 Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 126,3°C
18 N NH-CH(CHs)2 -O-C(CHa)2-CH2- —
Przykład IV.
Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części (-)-(R)-czterohydro-2furanometanolu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto in kwasem solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczlników CH2CI2/CH3OH 99,5:0,5. Eluent pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosulfonianu (-)-(R)-tetrahydro-2-furanometanolu; [a]2°d = 15,78° (stężenie = 1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 19). W podobny sposób otrzymano: ester metanosulfonian ( + )-(S)-tetrahydro-2-furanometanolu; [a]20D = + 16,17° (stężenie = 1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 20).
PrzykładV.
Do roztworu 10 części 3-(cykloheksyloksy)-1-propanolu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części trójetylenoaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2C03 i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2O2/CH3OH 99:1. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8,6 części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-(cykloheksyloksy)-1-propanolu (związek pośredni nr 21).
Przykład VI.
Roztwór 5,5 części 3,3-bis((4fluorofenylo)-propanolu-1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem Na2CO 3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników (C2H5)2O/n-heksan 2:98. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,5 części (76,7%) l-[3-chloro-l-(4-fluorofenylo)propylo]-4-fluorobenzenu (związek ' pośredni nr 22). Wytwarzanie nowych związków.
168 384
Przykład VII.
Przez mieszaninę zawierajcą 3,5 części związku pośredniego nr 11 w 19,8 częściach alkoholu etylowego i 25 części wody barbotowano tlenek etylenu -w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CHaCŁ/CH 3O H/NH 3/, 95:5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C. Uzyskano 1,64 części (40,2%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[l-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]-benzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 185,7°C.
Sposobem opisanym w przykładzie VIII wytworzono 5-amino-6-chloro-N-[l-(2-hydroksyet.ylo)-4-piperydynylo]-3,4-dihydro-2M-benzopiranylokarbonarnid-8, o temperaturze topnienia 126,0°C.
Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
PrzykładA - Roztwory doustne.
g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroysvoenzoesanu propylowego rozpuszczono w 41 wrzącej, oczyszczonej wody. W 31 tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowugo i następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 12 g gliceryny i 3g 70% sorbitolu. Następnie, 40 g sacOpuynipnu sodowego rozpuszcza się w 0,51 wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia wodą do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżece od herbaty (5 ml), którym wypełnia się odpowiednie pojemniki.
Przykład B. Kapsułki.
Zmieszano dokładnie 20 g substancji czynnej, 6 g 1auuy1oniprczpnu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład C. Powlekane tabletki.
Sporządzanie rdzenia tabletki.
Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżono roztworem 5g dodecy1osiarczpnu sodowego 10 g poliwinylopirolidonu (KollidonK90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mieroeuysta1icznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletke, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie.
Do roztworu 10 g metylocelulozy 60 HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezowej kwasu zktpdukpnowugo, 5 g po1iwinelopiuo1idonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109®), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się udzuniu tabletek w aparacie do
HO-CHCR^^-CHfN
R2 lt •C
R1
R2
Wzór 1
R^ + H-D—H0-CH(R5b)-CH2-D
Wzór 3 Wzór 2 Wzór 1
Schemat 1
Wzór 5 usuwanie P1 związek -- o wzorze 2
Związek . o wzorze A
Schemat 2
związek —“~o wzorze 6-a usuwanie
P1 związek ~ ” o wzorze 2-a
Schemat 3
168 384
Wzór 9
Schemat 4
Schemat 6
R190 cyklizacja
Sh
R2
Wzór 12
R190
Schemat
Wzór 11 \\ /7“RZ usuwanie __ „ , v—/ grupy Ź 7 zabezpieczającej
R2
OP2 r19o
As
ΌΗ
Wzór 13
Wzór 12
Schemat 8
-R
R0O CH rui \-*»x I \fs
Wzór 14 (CH2)n
Op2 redukcja
Schemat 9
' ® -j2 formylowame
Rz
Wzór 17
Rz
R1^' c=o ń
Schemat 11 Wzór 15
Schemat 12
Wzór 20
Schemat 15 H0 5zch3 *CH2
R2ŁO-Ć-^J©R2 F^G-Ć-^-R2 ęj^ H0 %CHe
Γζ
CH?
ch3-c^, ,
Xri2 Wzór 21
Wzór 20
Schemat 16
R^O-Ć^^-R2 _
O 'ch2c-ch
Wzór 25
Schemat 19
-fl
HN
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-l) o wzorze -CH 2-CH 2, grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH2-CH2-, grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH 2CH 2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C1-ealkiiem; R1 oznacza atom wodoru iub atom chlorowca, R 2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-ealkilo)aminową albo grupę Ci-ealkilokarbonyloaminową, R3 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkil, a R5_b oznacza atom wodoru lub Ci-ealkil oraz N-tlenków, soli i stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków, znamienny tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 26, w którym Ri, R2, R3 i A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z oksiranem o wzorze 3, w którym R5_b oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R5-b i A mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie związki o wzorze i przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczną sól, działając odpowiednim kwasem, lub odwrotnie przekształca się sól w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki 1 stereochemiczne izomery powyższych związków.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, ze reakcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R 2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci- ealkiloaminową, R 3 oznacza atom wodoru, a A ma znaczenie, podane w zastrz. i.
  3. 3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę nr (a-i) lub (a-2), w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-4alkilowymi, a Ri, R 2 i R 3 mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
PL91308052A 1990-03-06 1991-03-06 Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides PL168384B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005014A GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-03-06 N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168384B1 true PL168384B1 (en) 1996-02-29

Family

ID=10672103

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91308055A PL168356B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308052A PL168384B1 (en) 1990-03-06 1991-03-06 Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides
PL91309550A PL169238B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91308054A PL168693B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308053A PL168686B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91289323A PL168811B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91308055A PL168356B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91309550A PL169238B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91308054A PL168693B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308053A PL168686B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91289323A PL168811B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (38)

Country Link
US (2) US5185335A (pl)
EP (1) EP0445862B1 (pl)
JP (1) JP2601566B2 (pl)
KR (1) KR0177521B1 (pl)
CN (1) CN1038936C (pl)
AT (1) ATE191912T1 (pl)
AU (1) AU636012B2 (pl)
BG (1) BG60381B1 (pl)
CA (1) CA2037575C (pl)
CY (1) CY2235B1 (pl)
CZ (1) CZ286617B6 (pl)
DE (1) DE69132119T2 (pl)
DK (1) DK0445862T3 (pl)
ES (1) ES2147175T3 (pl)
FI (1) FI101622B1 (pl)
GB (1) GB9005014D0 (pl)
GR (1) GR3033461T3 (pl)
HR (1) HRP930483B1 (pl)
HU (2) HU221627B1 (pl)
IE (1) IE910710A1 (pl)
IL (1) IL97018A (pl)
LT (1) LT3708B (pl)
LV (1) LV10085B (pl)
MA (1) MA22076A1 (pl)
MY (1) MY108831A (pl)
NO (1) NO177424C (pl)
NZ (1) NZ237189A (pl)
PL (6) PL168356B1 (pl)
PT (1) PT96937B (pl)
RU (1) RU2070884C1 (pl)
SG (1) SG47482A1 (pl)
SI (1) SI9110396B (pl)
SK (2) SK282406B6 (pl)
TN (1) TNSN91010A1 (pl)
UA (1) UA25969A1 (pl)
YU (1) YU48854B (pl)
ZA (1) ZA911611B (pl)
ZW (1) ZW2391A1 (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
SK30294A3 (en) * 1991-09-12 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Antagonists of 5-ht4 receptors
CA2129112A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Francis David King Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
AU5150393A (en) * 1992-10-13 1994-05-09 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
TW294595B (pl) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
JPH0820586A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
ATE178064T1 (de) * 1994-09-27 1999-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl) benzoatderivate
PL182502B1 (pl) * 1994-09-27 2002-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe związki, pochodne bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
ES2234248T3 (es) 1998-04-28 2005-06-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil) metil)-4-piperidina, procedimiento de produccion de estos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos.
JP2002514643A (ja) * 1998-05-14 2002-05-21 エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー ベンゾフラン誘導体、それを含有する製薬学的な組成物及びその活性成分の製造方法。
AU758807B2 (en) * 1998-09-10 2003-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
EP1135130A1 (en) * 1998-11-23 2001-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia
TW592709B (en) 1999-04-29 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Prucalopride oral solution
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL214274B1 (pl) * 2002-01-16 2013-07-31 Movetis N V N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania
CN100439351C (zh) * 2002-03-28 2008-12-03 田边三菱制药株式会社 苯并呋喃衍生物
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP2270004A1 (en) * 2004-02-27 2011-01-05 Vertex Pharmceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2674428T (pt) * 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
CN102477002B (zh) * 2010-11-26 2015-04-15 苏州凯达生物医药技术有限公司 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法
MX337477B (es) 2011-02-25 2016-03-07 Yuhan Corp Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion.
GB201103397D0 (pl) * 2011-02-28 2011-04-13 Shire Movetis N V
KR101256908B1 (ko) * 2011-04-28 2013-04-23 (주)에이치비메디컬스 주름제거용 충전체
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
WO2013024164A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Shire Ag Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
WO2017137910A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates
CN110963999B (zh) * 2019-11-27 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途
MY210588A (en) * 2020-05-04 2025-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Luminally-acting n-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1223873A (en) * 1982-04-14 1987-07-07 Francis D. King Pharmaceutically active compounds
EP0108986A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd N-substituted flavone-8-carboxamides
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IL87674A (en) * 1987-09-08 1993-08-18 Lilly Co Eli Azabicycloalkyl esters and amides of heterocyclic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU39691A (sh) 1994-06-10
FI911096A7 (fi) 1991-09-07
DK0445862T3 (da) 2000-09-04
PT96937A (pt) 1991-10-31
SK282407B6 (sk) 2002-01-07
GB9005014D0 (en) 1990-05-02
EP0445862A3 (en) 1992-05-20
KR0177521B1 (ko) 1999-03-20
HRP930483A2 (en) 1995-12-31
ZW2391A1 (en) 1992-09-07
LTIP846A (en) 1995-02-27
DE69132119T2 (de) 2000-12-21
KR910016744A (ko) 1991-11-05
CZ286617B6 (cs) 2000-05-17
PL169238B1 (pl) 1996-06-28
ZA911611B (en) 1992-11-25
HUT60733A (en) 1992-10-28
SK282406B6 (sk) 2002-01-07
UA25969A1 (uk) 1999-02-26
LT3708B (en) 1996-02-26
SG47482A1 (en) 1998-04-17
HRP930483B1 (en) 2001-04-30
BG93979A (bg) 1993-12-24
CA2037575A1 (en) 1991-09-07
BG60381B1 (bg) 1995-01-31
NO910863L (no) 1991-09-09
ATE191912T1 (de) 2000-05-15
CS46091A3 (en) 1991-10-15
CY2235B1 (en) 2003-07-04
IL97018A (en) 1995-11-27
PT96937B (pt) 1998-07-31
LV10085A (lv) 1994-05-10
NO177424C (no) 1995-09-13
FI101622B (fi) 1998-07-31
JPH04211685A (ja) 1992-08-03
EP0445862A2 (en) 1991-09-11
PL168356B1 (pl) 1996-02-29
CN1038936C (zh) 1998-07-01
FI911096A0 (fi) 1991-03-05
JP2601566B2 (ja) 1997-04-16
IE910710A1 (en) 1991-09-11
LV10085B (en) 1995-02-20
HU211350A9 (en) 1995-11-28
ES2147175T3 (es) 2000-09-01
MA22076A1 (fr) 1991-10-01
NZ237189A (en) 1992-11-25
PL289323A1 (en) 1992-03-09
US5262418A (en) 1993-11-16
FI101622B1 (fi) 1998-07-31
IL97018A0 (en) 1992-03-29
NO177424B (no) 1995-06-06
DE69132119D1 (de) 2000-05-25
AU636012B2 (en) 1993-04-08
MY108831A (en) 1996-11-30
NO910863D0 (no) 1991-03-05
HK1010727A1 (en) 1999-06-25
US5185335A (en) 1993-02-09
PL168811B1 (pl) 1996-04-30
HU910706D0 (en) 1991-09-30
PL168693B1 (pl) 1996-03-29
TNSN91010A1 (fr) 1992-10-25
YU48854B (sh) 2002-06-19
GR3033461T3 (en) 2000-09-29
RU2070884C1 (ru) 1996-12-27
AU7207991A (en) 1991-09-12
EP0445862B1 (en) 2000-04-19
SI9110396B (sl) 2000-06-30
CA2037575C (en) 2003-09-16
PL168686B1 (pl) 1996-03-29
HU221627B1 (hu) 2002-12-28
SI9110396A (en) 1997-12-31
CN1054598A (zh) 1991-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168384B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides
US5532266A (en) Acrylacetamides
JP4812745B2 (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
AU758807B2 (en) Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
IL133918A (en) History of banamides in cycles of 4 (aminomethyl) - Piperidine converted at position 3 or 4 with gastric activity, intermediates of these histories, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0065864B1 (en) Anti-hypertensive 1-substituted spiro (piperidine-oxobenzoxazines)
KR19990077027A (ko) 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘
HU196393B (en) Process for producing 4-piperidinyl-alkyl-substituted bicyclic condensed oxazol- and thiazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0314446B1 (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
JP4402175B2 (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
KR0166661B1 (ko) 5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도
AU699152B2 (en) N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
CA1115703A (en) Piperidinopropyl derivatives
EP0429984B1 (en) Indole derivatives
US5326771A (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
JPS638382A (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
IE64206B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US5187280A (en) Substituted tetrahydropyridines and their use as central nervous system agents
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
KR19990067445A (ko) 3-히드록시-피페리딘메탄올 유도체의 에스테르