CZ286617B6 - N-(4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro -2H-benzopyran) karboxamidové deriváty - Google Patents

Abstract

N-(4-Piperidyl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi. Tyto deriváty mají strukturu odpovídající obecnému vzorci I, kde A je zbytek -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.- (a-l), -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.- (a-2), nebo -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.- (a-3), kde jeden nebo dva vodíky ve zbytcích (a-1) až (a-3) mohou být nahrazeny alkylem, R.sup.1 .n. je H nebo halogen, R.sup.2 .n. je H, amino, mono- nebo dialkylamino nebo alkylkarbonylamino, R.sup.3 .n. je H nebo alkyl, L je cykloalkyl, cykloalkanonová skupina, alkenyl, nebo L je -Alk-R.sup.4 .n.(b-1), -Alk-X-R.sup.5 .n.(b-2), -Alk-Y-C(=O)-R.sup.7 .n.(b-3), nebo -Alk-Y-C(=O)-NR.sup.9.n.R.sup.10.n. (b-4), kde Alk je alkandiyl a R.sup.4.n. je H, CN, alkylsulfonylamino, cykloalkyl, cykloalkanonová skupina, aryl, diarylmethyl nebo Het, R.sup.5.n. je H, alkyl, hydroxyalkyl, cykloalkyl, aryl nebo Het, X je O, S, SO.ŕ

Description

N-(4-Piperidyl)(dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých N-(4-piperidyl)(dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidových derivátů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty jsou také cennými meziprodukty pro výrobu dalších sloučenin. Jak sloučeniny podle vynálezu, tak další sloučeniny z nich připravené, vykazují příznivé stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu.

Dosavadní stav techniky

Je známa řada substituovaných (3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidových derivátů, které byly popsány jako stimulátory gastrointestinálního systému (EP-A-0 076 530; EP-A-0 229 566 a EP-A-0 309 043.

V EP-A-0 307 172; EP-A-0 124 783; DE-3 702 005; EP-A-0 147 044; EP-A-0 234 872 a US-4 772 459 jsou popsány benzofuran-, benzopyran- nebo benzoxepinkarboxamidové deriváty, které jsou substituovány na dusíku alky lam inoskupinou nebo mono- nebo bicyklickým heterokruhem a popřípadě alkylovým řetězcem. Tyto sloučeniny jsou údajně anti-emetickými, antipsychotickými nebo neuroleptickými činidly.

WO-A-84 03 281 popisuje N-azabicykloalkylbenzamidy a anilidy, které jsou užitečné jako dopamin antagonisty, antihypertenziva a analgetické potenciátory.

WO-A-88 01 866 popisuje N-heterocyklylbenzoheterocyklické amidy, které jsou užitečné jako antiemetická činidla vhodná zejména pro podávání s chemoterapeutiky proti rakovině.

N-(4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty podle vynálezu se odlišují od těchto látek strukturně a farmakologicky svými příznivými vlastnostmi při stimulaci gastrointestinální motility.

Podstata vynálezu

Jedním aspektem tohoto vynálezu jsou N-(4-piperidyl)(dihydrobenzofuran nebo dihydro-2Hbenzopyran)karboxamidové deriváty obecného vzorce I

A představuje zbytek vzorce

-1 CZ 286617 B6

-CH₂-CH₂-CH2-CH₂-CH₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂(a-1), (a-2), nebo (a-3), kde jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-3) mohou být nahrazeny alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ představuje vodík nebo halogen,

R² představuje vodík, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,

R³ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkanonovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinou, nebo L představuje zbytek obecného vzorce

-Alk-R⁴ (b-1),

-Alk-X-R⁵ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁷ (b-3), nebo

-Alk-Y-C(=O)-NR⁹R¹⁰ (b-4), kde Alk představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R⁴ představuje vodík, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkanonovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, diarylmethylskupinu nebo Het,

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo Het,

X představuje kyslík, síru, skupinu SO₂ nebo skupinu vzorce NR⁶, kde R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu,

R⁷ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylskupině, diarylmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,

Y představuje skupinu vzorce NR⁸ nebo přímou vazbu, přičemž R⁸ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu,

R⁹ a R¹⁰ představuje nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo R⁹ a R¹⁰, společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují pyrrolidinylový nebo piperidylový kruh, které oba jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu nebo R⁹ a R¹⁰, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinylový nebo 4-morfolinylový zbytek, které oba jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;

arylovým zbytkem je vždy nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, alkyl s 1 až

-2CZ 286617 B6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonyl, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nitro, trifluormethyl, amino nebo aminokarbonyl a zbytkem Het je vždy pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, za toho předpokladu, že nejsou přítomny více než dva atomy kyslíku a/nebo síry, přičemž pěti- nebo šestičlenný kruh je popřípadě kondenzován s pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, který také obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku stou podmínkou, že tento kruh neobsahuje více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry, a že celkový počet heteroatomů v bicyklickém kruhovém systému je nižší než 6; pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být popřípadě substituován až 4 substituenty, pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být popřípadě substituován až 6 substituenty; přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, aryl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jak v alkoxylovém, tak v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, merkapto, nitro, amino, mono- a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu, aralkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, aminokarbonyl, mono- a dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, aralkyloxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dvojmocný zbytek =0 a =S; s tou podmínkou, že když R⁵ znamená Het, je zbytek Het připojen k X na atomu uhlíku;

a jejich N-oxidové formy, soli a stereochemické izomemí formy.

Ve shora uvedeném popisu se používá termínu halogen jako generického termínu pro fluor, chlor, brom a jod. Pod pojmem alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, 1methylethyl, 2-methylpropyl apod; cykloalkyl se třemi až 6 atomy uhlíku definuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; cykloalkanon s 5 až 6 atomy uhlíku definuje cyklopentanon a cyklohexanon; alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku definuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomy uhlíku, jako je např. 2propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl apod; a když je alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku substituován na heteroatomů, potom je atom uhlíku alkenylu se 3 až 6 atomy uhlíku připojený k tomuto heteroatomů přednostně nasycený; alkandiyl s 1 až 6 atomy uhlíku definuje dvojmocné uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 1, 2, ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5pentadiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery.

Shora uvedené soli zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získávat tak, že se na bázi působí příslušnou kyselinou, jako anorganickou kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou apod., kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod. nebo organickou kyselinou, například kyselinou octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2-oxopropanovou, ethandiovou, propandiovou, butandiovou, (Z)-2-butendiovou (E)-2-butendiovou 2-hydroxybutandiovou 2,3dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, cyklohexansulfamovou, 2-hydroxybenzoovou, 4—amino-2-hydroxybenzoovou apod. Naopak je možno sloučeninu ve formě solí převádět působením alkálie na volnou bázi.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselé protony je také možno převádět na terapeuticky účinné netoxické soli s kovy nebo aminy působením vhodných organických nebo anorganických bází.

-3 CZ 286617 B6

Termín adiční soli také zahrnuje hydráty a sol váty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést například hydráty, alkoholáty apod.

Jak již bylo uvedeno shora, R⁷ může představovat hydroxyskupinu a v tom případě Y ve zbytku (b—3) znamená zejména přímou vazbu.

N-oxidy sloučenin obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na N-oxidovou formu, zejména takové N-oxidy, v nichž je oxidován piperidinový atom dusíku.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R⁴ a R⁵ představuje Het, může být zbytek Het zčásti nebo úplně nasycený nebo nenasycený. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het znamená zčásti nasycený nebo nenasycený zbytek, který je substituován hydroxy, merkapto nebo aminoskupinou, mohou také existovat v tautomemích formách. Přestože to není explicitně uvedeno shora, rozumí se, že i tyto tautomemí formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Zbytek Het může zejména představovat

1) popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, s tou podmínkou, že nejsou přítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry nebo ii) popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, který je nakondenzován na popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný kruh prostřednictvím 2 atomů uhlíku nebo 1 atomu uhlíku a 1 atomu dusíku, přičemž přikondenzovaný kruh obsahuje ve zbytku své struktury pouze atomy uhlíku nebo iii) popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, který je nakondenzován na popřípadě substituovaný pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh prostřednictvím 2 atomů uhlíku nebo 1 atomu uhlíku a 1 atomu dusíku, přičemž přikondenzovaný kruh obsahuje ve zbytku své struktury 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, přičemž pokud zbytek Het představuje monocyklický kruhový systém, může být popřípadě substituován až 4 substituenty a pokud zbytek Het představuje bicyklický kruhový systém, může být popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tyto substituenty jsou stejné, jako shora uvedené.

Zvláštní podskupinu zbytků Het tvoří cyklické etherové nebo thioetherové kruhové systémy obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku a/nebo síry, s tou podmínkou, že když jsou přítomny dva atomy kyslíku a/nebo síry, jsou umístěny v nesousedních polohách kruhu. Tyto cyklické etherové nebo thioetherové kruhové systémy jsou popřípadě kondenzovány s pětičlenným nebo šestičlenným karbocyklickým kruhem a mohou také být substituovány jedním nebo více substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak v alkylovém zbytku nebo hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Tato skupina zbytků Het je dále označována symbolem Het¹.

Jako typické cyklické etherové a thioetherové skupiny, které jsou pokryty významem R⁴ = Het ve sloučeninách podle vynálezu je možno uvést skupiny těchto vzorců:

-4CZ 286617 B6

(c-1).

(c-2).

(c-3),

(c-5).

(c-6).

kde

X¹ a X² nezávisle představuje vždy atom kyslíku nebo atom síry, m představuje číslo 1 nebo 2

R¹¹ představuje vždy atom vodíku alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak v alkylovém zbytku nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹² představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

Další konkrétní cyklické etherové skupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 1,3-dioxolanyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 1,3-dioxanyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; tetrahydrofuranyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydropyranyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 2,3dihydro-l,4-benzodioxinyl; 2,3-dihydrobenzofuranyl a 3,4-dihydro-l (2H)-benzopyranyl, přičemž tetrahydrofuranylu se dává přednost.

Další zvláštní podskupinu významu Het představují heterocyklické kruhové systémy zvolené ze souboru zahrnujícího pyrrolidinyl; piperidinyl; pyridinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxy, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonyl, mono- a dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, amino, monoa dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; pyrimidinyl, který' je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino a mono- a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu; pyridazinyl, který je popřípadě substituován alkylem a 1 až 6 atomy uhlíku, nebo halogenem; pyrazinyl, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atom uhlíku, amino, mono- a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu a alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; pyrrolyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrazolyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; imidazolyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; triazolyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; chinolinyl, popřípadě substituovaný až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, mono-a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů a trifluormethyl; isochinolinyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, mono-a dialkylamino

-5 CZ 286617 B6 s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů a trifluormethyl; chinoxalinyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogeny, kyano a alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku; chinazolinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; benzimidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; indolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 5,6,7,8 tetrahydrochinolinyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, mono a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů a trifluormethyl; 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalinyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogeny, kyano a alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku; thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; benzoxazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; benzthiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1-6 atomy uhlíku. Tato podskupina zbytků Het je dále označována symbolem Het².

Dalšími konkrétními heterocyklickými kruhovými systémy, které spadají do této podskupiny, jsou například piperidyl, pyridyl, popřípadě substituovaný až dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano, halogeny a trifluormethyl; pyrazinyl, popřípadě substituovaný kyano, halogeny, alkoxykarbonylem s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylem 1 až 4 atomy uhlíku; a pyridazinyl, popřípadě substituovaný halogenem.

Další konkrétní podskupinu zbytku Het tvoří popřípadě substituované pěti nebo šestičlenné skupiny cyklických amidů obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, přičemž tento pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh je popřípadě nakondenzován na pěti, nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo jeden atom síry, nebo jeden atom kyslíku. Tato podskupina zbytků Het je dále označována symbolem Het³.

Typické skupiny monocyklických amidů pokryté významem R⁴ a R⁵ = Het, ve sloučeninách podle vynálezu, je možno znázornit následujícími obecnými vzorci (d—1) až (d—4).

X3 Λκ- ;	A G2 N— ;	Λ- 1 nebo R14	Λ
	V 0	v
(d-l)	(d-2)	(d-3)	(44)

kde

X³ představuje atom kyslíku, nebo síry,

R¹³ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,

R¹⁴ představuje atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl,

G¹ představuje skupinu vzorce -CH2-CH2-, CH=CH~, -N=N-, -C(=O)-CH2- nebo -CH₂CH2-CH2-,

-6CZ 286617 B6 kde jeden nebo dva vodíkové atomy mohou být jednotlivě nahrazeny alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku a

G² představuje skupinu vzorce -CH2-CH2-, CH2-N(R'³)- nebo CH2-CH2-CH₂kde jeden nebo dva vodíkové atomy mohou být jednotlivě nahrazeny alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku.

Typické bicyklické amidy ve významu R⁴ a R⁵ Het je možno znázornit následujícími vzorci 10

kde

X⁴ a X⁵ představuje nezávisle vždy atom kyslíku nebo síry

R¹⁵ představuje nezávisle vždy atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku

R¹⁶ představuje nezávisle vždy atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy

R¹⁷ představuje atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl a

R¹⁸ představuje nezávisle vždy atom vodíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

-7CZ 286617 B6 přičemž zbytky (d-5), (d-6), (d—7) a (d-8) mohou být připojeny k příslušnému zbytku Alk nebo tím, že se bud’ atom vodíku, nebo zbytek R¹⁵ a R¹⁶ nahradí volnou vazbou

G³ představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)4-, S-(CH₂)₂-, -S(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH₂)₂-, -NH-íCH₂)₃-, -NH-CH=CH- -NHN=CH-CH₂-, -NH-CH=N nebo NH-N=CHG⁴ představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-, CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CHN=CH- nebo -CH=N-CH=N-.

Další konkrétní heterocyklické kruhové systémy spadající do této podskupiny se volí ze souboru zahrnujícího 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 2-oxo-l-imidazolidinyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,5-dioxo-l-imidazolidinyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, 3,4dihydro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-yl popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 alkoxyly s 1 až 4 atomy uhlíku, l-oxo-2(lH) ftalazinyl; 2,3-dihydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-6yl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 5-oxo-5H-thiazolo(3,2a)pyrimidin-6-yl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; l,6-dihydro-6-oxo1-pyridazinyl popřípadě substituovaný alkylem 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem a 1,2,3,4tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl.

Jako zajímavé sloučeniny podle vynálezu je možno označit ty sloučeniny, v nichž R¹ představuje vodík nebo halogen a/nebo R² představuje vodík, amino nebo alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a/nebo R³ představuje atom vodíku.

Jinými zajímavými sloučeninami, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku nebo halogenu a/nebo R² představuje atom vodíku, amino nebo alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a/nebo R³ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Ze zajímavých sloučenin jsou zajímavější ty sloučeniny, v nichž L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinou; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—1), kde R⁴ představuje vodík, kyano, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkanonovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, aryl, diarylmethyl nebo Het; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—2), kde X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NH a R’ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl nebo Het; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—3), kde Y představuje zbytek obecného vzorce NR⁸ nebo přímou vazbu, R⁸ představuje atom vodíku nebo arylskupinu a R⁷ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxy; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b-4), kde Y představuje skupinu NH nebo přímou vazbu a R⁹ a R¹⁰ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představuje pyrrolidinylový nebo piperidinylový zbytek.

Ze zajímavějších sloučenin jsou nejzajímavější ty sloučeniny, v nichž A představuje zbytek obecného vzorce (a—1) nebo (a-2), kde atom uhlíku sousedící s atomem kyslíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku.

Ze nej zajímavějších sloučenin se dává přednost těm sloučeninám, v nichž L představuje cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný arylem; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b-1), kde Alk znamená alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁴ představuje kyano, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, diarylmethyl nebo

-8CZ 286617 B6

Het; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—2), kde Alk znamená alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku, X představuje atom kyslíku nebo skupinu NH a R⁵ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl nebo Het; nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—3), kde Alk znamená alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Y představuje skupinu NH nebo přímou vazbu a R⁷ představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxy.

Z přednostních sloučenin se dává větší přednost sloučeninám, kde Het představuje pyrrolidinyl; piperidinyl; pyridinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kyanoskupinou; pyrazinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; benzimidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo indolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Het představuje zbytek vzorce (c-1), (c-2) nebo (c—4) nebo Het představuje zbytek vzorce (d-1), (d-3), (d—5), (d—8), (d-9), (d—12) nebo (d—13). Z přednostnějších sloučenin se dává obzvláštní přednost těm sloučeninám, v nichž Het představuje tetrahydrofuranyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 1,3dioxalanyl popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-l(2H)benzopyranyl; pyrrolidinyl; piperidinyl; pyridinyl, popřípadě substituovaný kyano; pyrazinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; benzimidazolyl; indolyl; 2,3-dihydro-2oxo-1 H-benzimidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 2-oxo-limidazolidinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4-oxol,2,3-benzotriazin-3-yl, popřípadě substituovaný třemi alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; l-oxo-2(lH)-ftalazinyl; 2,3-dihydro-5-oxo-5H-thiazoIo (3,2-a)pyrimidin-6-yl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 5-oxo-5H-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-6-yl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; l,6-dihydro-6-oxo-l-pyridazinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogenem nebo 1,2,3,4tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl.

Ze sloučenin charakterizovaných v předchozím odstavci se ještě větší přednost dává sloučeninám, v nichž R¹ představuje vodík nebo chlor a/nebo R² představuje vodík, amino, nebo (1methylethyl) amino a/nebo R³ představuje vodík a/nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—1), kde R⁴ představuje kyano, cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, 7-methyl-5-oxo5H-thiazolo/3,2-a/ pyrimidin-ó-yl; 3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazolyl; 1,6— dihydro-3-methyl-6-oxo-l-pyridazinyl, nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—2), kde X znamená kyslík nebo skupinu NH a R⁵ představuje vodík nebo 4 fluorfenyl, nebo L představuje zbytek obecného vzorce (b—3), kde Y znamená skupinu NH nebo přímou vazbu a R⁷ znamená methyl, ethoxy, nebo 3,4,5- trimethoxyfenyl.

Nej výhodnějšími sloučeninami jsou

5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furanyl)methyl/-4-piperidinyl/-2H-lbenzopyran-8-karboxamid;

(-)-(R)-5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-(l-/(tetrahydro-2-furanyl)methyl/-4-piperidinyl/2 Η-1 -benzopyran-8-karboxam id;

4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furanyl)methyl)-4-piperidinyl/-7-benzofurankarboxam id;

(-)(R)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furanyl)methyl/-4-piperidinyl/-7benzofurankarboxamid;

(+)(S)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-(tetrahydro-2-furanyl)methyl/-4-piperidinyl/-7benzofurankarboxamid;

-9CZ 286617 B6 ethyl/2-(4-//(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl/amino/-lpiperidinyl/ethyl/karbamát;

5-amino-6-chlor-N-/l-/4-{3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)butyl/—4piperidinyl/-3,4-d ihydro-2H-1 -benzopyran-8-karboxamid;

ethyl 4-//(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl/amino/-l-piperidinbutanoát;

5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-/l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl/-2H-l-benzopyran-8karboxamid a

4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-N-/l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl/-7-benzofurankarboxam id;

a jejich stereoizomery a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Za účelem zjednodušení strukturní reprezentace sloučenin obecného vzorce I a některých výchozích látek a meziproduktů je zbytek obecného vzorce •N dále označován symbolem D.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat N-alkylací piperidinu obecného vzorce II meziproduktem obecného vzorce III

L-W+H-D N-alky lační (I) ( II ) ( III ) reakce

Symbol W, použitý v rovnici reakce sloučenin obecného vzorce III a II a v dalších reakčních schématech, představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako halogen přednostně chlor, brom, nebo jod nebo sulfonyloxyskupinu například methansulfonyloxy, 4-methylbenzensulfonyloxy a podobné odštěpitelné skupiny.

N-alkylační reakce sloučenin (Π) a (ID) se účelně provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako například vodě, aromatickému uhlovodíku, jako benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu, chlorbenzenu, methoxybenzenu apod., alkanolu, například methanolu, ethanolu, 1butanolu apod., halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, trichlormethanu apod., esteru, například ethylacetátu, gammabutyrolaktonu apod., ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl2-pentanonu apod., etheru, například 1,4-dioxanu, Ι,Γ-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod; a polárním aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethylfosfortriamidu, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(lH)-pyrimidinonu, l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu, 1,1,3,3-tetramethylmočovině, nitrobenzenu, l-methyl-2-pyrrolidinonu apod., nebo ve směsích těchto rozpouštědel.

-10CZ 286617 B6

Pro zachycení kyseliny, která se uvolní v průběhu reakce se může použít přídavek vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, karboxylát, amid, oxid, hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu, nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, oxid vápenatý, octan sodný, natriumamid, hydroxid sodný, methoxid sodný apod., nebo organické báze, jako je například amin, například N,N-dimethyl^Ipyridinamin, Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 1,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan, 4-ethylmorfolin apod. V některých případech je vhodné přidávat jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu, nebo korunkový ether, například 1,4,7,10,13,16hexaoxacyklooktadekan apod. Rychlost reakce se může zvýšit poněkud zvýšenou teplotou a mícháním. Kromě toho může být výhodné provádět N-alkylaci pod inertní atmosférou, jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku, prostého kyslíku. Alternativně se tato N-alkylace může provádět ze známých podmínek katalýzy' pomocí katalyzátoru fázového přenosu. Tyto podmínky zahrnují míchání reakčních složek s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosférou, definovanou shora, v přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylfenylmethylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, hydroxid, hydrogensulfát a podobné katalyzátory. Rychlost reakce je možno zvýšit poněkud zvýšenou teplotou.

Při této přípravě a dalších přípravách se mohou reakční produkty izolovat z reakční směsi a popřípadě dále čistit obecně známými postupy v tomto oboru, jako je například extrakce, destilace, krystalizace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny obecného sloupce I je také možno připravovat amidační reakcí z aminu obecného vzorce IV

(IV) pomocí karboxylové kyseliny obecného vzorce V

nebo jejího funkčního derivátu, jako halogenidu, symetrického nebo směsného anhydridu, nebo esteru, přednostně reaktivního esteru. Tento funkční derivát se může vytvořit „in šitu“ nebo, je-li to žádoucí, může se před reakcí s aminem obecného vzorce IV izolovat a dále přečistit. Funkční deriváty je možno připravovat pomocí postupů známých v tomto oboru, například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce V s thionylchloridem, trichloridem fosforitým, fosforylchloridem apod. nebo reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce V s acylhalogenidem, například acetylchloridem, ethylkarbonochloridátem apod. Nebo se mohou meziprodukty obecných vzorců IV a V kopulovat v přítomnosti vhodného reakčního činidla schopného vytvářet amidy, například dicyklohexylkarbodiimidu, 2-chIor-l-methylpyridiniumjodidu apod.

Tyto amidační reakce se mohou účelně provádět tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan, apod., aromatické uhlovodíky, například methylbenzen apod., ethery, například 1,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran apod., dipolámí aprotická rozpouštěd-11CZ 286617 B6 la, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, apod. Může být účelné přidávat vhodnou bázi, zejména terciární amin, jako Ν,Ν-diethylethanamin. Vodu, alkohol, nebo kyselinu, která se uvolní v průběhu reakce, je možno z reakční směsi odstraňovat o sobě známými způsoby, jako například azeotropickou destilací, převedením do komplexu, nebo vytvořením soli. Dále může být zapotřebí chránit v průběhu reakce amino, nebo hydroxyskupiny, aby se zabránilo vedlejším reakcím. Jako vhodné chránící skupiny je možno uvést skupiny, které se snadno odštěpují, jako je například alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, arylmethyl, terciární butyl a podobné chránící skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno alternativně připravovat redukční N-alkylací příslušného ketonu nebo aldehydu obecného vzorce L' = O (VI). Tato sloučenina obecného vzorce L' = O je sloučeninou obecného vzorce L - H, v níž jsou dva geminální atomy vodíku v alkandiyl skupině s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkandiyl skupině se 3 až 6 atomy uhlíku nahrazeny = O. Tato redukční N-alkylace se provádí pomocí piperidinu obecného vzorce H-D (II) podle následujícího reakčního schématu:

redukční N-alkylační

L¹ = O + H- D -► (I)

Tato redukční N-alkylace se může účelně provádět tak, že se redukuje směs reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci. Reakční směs se zejména může míchat a/nebo zahřívat, aby se zvýšila reakční lychlost. Jako vhodná rozpouštědla je možno například uvést vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, ethanol, 2-propanol apod., estery, například ethylacetát, gamma-butyrolakton apod., ethery, například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran Ι,Γ-oxybisethan, 2-methoxyethanol apod., dipolámí aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, apod., karboxylové kyseliny, například kyselinu octovou, kyselinu propanovou apod. nebo směsi těchto rozpouštědel. Pod označením, že se N-alkylace provádí o sobě známými postupy, se rozumí, že se reakce provádí bud’ za použití natriumkyanborhydridu, natriumborhydridu, kyseliny mravenčí, nebo její soli, například mravenČanu amonného apod. redukčních činidel, nebo alternativně pod atmosférou vodíku, popřípadě za zvýšené teploty a/nebo tlaku, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, platina na uhlí apod. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci určitých funkčních skupin v reakčních činidlech a reakčních produktech, může být výhodné přidávat k reakční směsi vhodný katalytický jed, například thiofen, chinolin, síru apod. V některých případech může být také výhodné přidávat k reakční směsi sůl alkalického kovu, například fluorid draselný, octan draselný a podobné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b—2) a R⁵ představuje aryl nebo Het, přičemž R⁵ je reprezentován zbytkem R^5-a, se mohou alternativně připravovat některým z následujících alkylačních postupů.

R^5-a _ w 1 (VII) * HX-Alk-D

R⁵‘^a

X- Alk-D

R⁵'³ - X- H (Vlil) w²- Alk- D

(l-b-2-b) (IX)

-12CZ 286617 B6

W¹ a W² v obecných vzorcích VII a IX jsou vhodné odštěpitelné skupiny, jako například halogeny, například chlor nebo brom, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxy nebo methylthio. W² může také představovat sulfonyloxyskupinu nebo pyridiniovou skupinu.

Alkylační reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce (I—b—2—a) a sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX se může provádět způsoby známými v tomto oboru, například mícháním reakčních složek bez rozpouštědla nebo v inertním organickém rozpouštědle, jako například aromatickém uhlovodíku, například benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu apod., nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, 1-butanolu apod., ketonu, například 2-propanonu, 4-methyl-2-pentanonu apod., etheru, např. 1,4-dioxanu, l,l'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod., polárním aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, nitrobenzenu, l-methyl-2-pyrrolidinonu apod., nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Pro zachycování kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, je možno používat přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid, alkoxid, hydrid, amid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, methoxid sodný, natriumhydrid, natriumamid, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý apod., nebo organické báze, jako je například terciární amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2propanamin, 4-ethylmorfolin apod. V některých případech může být vhodné přidávat jodidovou sůl, například jodid alkalického kovu, nebo korunkový ether, např. 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde velké L představuje zbytek obecného vzorce (b-4), přičemž tyto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem (I—b—4), je také možno připravovat reakcí piperidinu obecného vzorce X s aminem obecného vzorce XI.

O R^{9 0} + W³-C-Y-Alk-D -*- ^N-c-y-Alk-D

Rto/ (X) (I-W)

V obecném vzorci XI mají symboly R⁹ a R¹⁰ stejný význam jako je význam uvedený shora. W³ představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen, například chlor, nebo brom, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina, například methoxyskupina nebo methylthioskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-4) a Y znamená skupinu obecného vzorce NR⁸, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (I-b4-a), je také možno připravovat reakcí amidu obecného vzorce XII s aminem obecného vzorce XIII. W⁴ představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako například hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu.

R^{9 0} + H—NR®-AJk-D -^N—C-NR⁸-Alk-D

Rio/ (ΧΠΙ) (I-b-4-a) nh >10 (XD \ II ^N-C-W⁴ 1<K (ΧΠ)

-13CZ 286617 B6

Reakce sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce X a reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII se účelně provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například uhlovodík, například benzen, methylbenzen, keton, například aceton, halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, trichlormethan, ether, například l,l'-oxybisethan, tetrahydrofuran apod., polární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, nebo směs těchto rozpouštědel. Pro zachycování kyseliny, která se uvolňuje během reakce, je možno používat přídavku báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, natriumhydrid, nebo organická báze, například N,Ndiethylethanamin nebo N-(l-methylethyl)-2-propanamin. Rychlost reakce je možno povzbuzovat poněkud zvýšenou teplotou.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b—3) a Y představuje zbytek obecného vzorce NR⁸, přičemž tyto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem (Ib-3-a), je možno také připravovat reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV, nebo jejího funkčního derivátu s aminem obecného vzorce XIII.

II

R -C-OH + H-NR⁸-Alk-D

-> r⁷-c-nr⁸

-Alk-D (XIV) (XIII) (I-b-3-a)

Reakce sloučenin obecného vzorce XIV se sloučeninami obecného vzorce XIII se může obvykle provádět pomocí stejných postupů, jako jsou postupy dříve uvedené pro amidační reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce IV.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b—1), kde R⁴ představuje kyano, aryl nebo Het, přičemž tento zbytek je reprezentován zbytkem R⁴“³ a sloučeniny obecným vzorcem (I—b—1), se také mohou připravovat adiční reakcí piperidinu obecného vzorce II s alkenem obecného vzorce XV v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen apod., alkanol, například methanol, ethanol, 2-propanol apod., keton, například 2-propanon apod., ether, například tetrahydrofuran apod., nebo směsi těchto rozpouštědel.

R⁴’³—C^alkendiyl—Η + H—D R⁴'³—C^alkandiyl—D (X/) (III) (I—b—1)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-2), kde X znamená kyslík a R⁵ znamená vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento zbytek je reprezentován symbolem R^5_b, a sloučeniny obecným vzorcem (I—b—2—c) se mohou připravovat reakcí piperidinu obecného vzorce II s epoxidem obecného vzorce XVI.

(XVI)

H-D

OD

R^SbO—(CHzh-D (I-b-2-c)

Reakce se může provádět za míchání a popřípadě zahřívání reakčních složek v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, ketony, například 2-propanon, 4-methyl-2pentanon, ethery, například tetrahydrofuran, 1, Γ-oxybisethan, alkoholy, například methanol, ethanol, 1-butanol a dipolámí aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid apod., nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

-14CZ 286617 B6

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno konvertovat na jiné sloučeniny obecného vzorce I obecně známými způsoby transformace funkční skupiny. Některé příklady takových postupů jsou uvedeny dále.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxylovou funkční skupinu se mohou O-alkylovat známými postupy O-alkylace, například tak, že se míchají s vhodným alkylačním činidlem, popřípadě v přítomnosti báze a rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I nesoucí ochranný dioxolanový kruh se mohou deacetalizovat za vzniku odpovídajících oxosloučenin. Tuto deacetalizaci je možno provádět postupy, které jsou široce známé v tomto oboru, například reakcí výchozích sloučenin v kyselém vodném prostředí.

Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahující kyanosubstituent je možno převádět na odpovídající aminy tak, že se výchozí kyanosloučeniny míchají a popřípadě zahřívají v prostředí obsahujícím vodík, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako například platiny na uhlí, Raneyova niklu a podobných katalyzátorů a popřípadě v přítomnosti báze, jako jsou například aminy, například Ν,Ν-diethylethanamin apod., hydroxidy, například hydroxid sodný apod. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést alkanoly, například methanol, ethanol, apod., ethery, například tetrahydrofuran apod., nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinu je také možno připravovat z karbamátů působením báze, jako je například hydroxid, například hydroxid draselný, hydroxid sodný, apod. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkanoly, např. metanol, 2-propanol apod., ethery, například tetrahydrofuran apod.

Aminoskupiny je možno alkylovat způsoby známými v tomto oboru, jako je například Nalkylace, redukční N-alkylace a jiné podobné metody, popsané shora.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující esterovou skupinu, je možno konvertovat na odpovídající karboxylové kyseliny obecně známými postupy v tomto oboru, například tak, že se na výchozí sloučeniny působí vodným alkalickým nebo vodným kyselým roztokem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje halogen, je možno převádět na sloučeniny, kde R¹ představuje vodík o sobě známými postupy hydrogenolýzy, například mícháním a popřípadě zahříváním výchozích sloučenin ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, v přítomnosti vodíku, a vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na uhlí a podobné katalyzátory.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět na odpovídající N-oxidy způsoby známými v tomto oboru pro konverzi trojmocného dusíku na N-oxidovou formu. Tato Noxidační reakce se může obvykle provádět tak, že se výchozí látka obecného vzorce I nechá reagovat s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Jako vhodné anorganické peroxidy je možno uvést například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů, nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný, peroxid bamatý apod. Jako vhodné organické peroxidy je možno uvést peroxokyseliny, jako například kyselinu benzenkarboperoxoovou, nebo halogensubstituovanou kyselinu benzenkarboperoxoovou, například kyselinu 3-chlorbenzenkarboperoxoovou apod., peroxoalkanoové kyseliny, například kyselinu peroxooctovou apod., alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid apod. Tuto Noxidaci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, nižší alkanoly, např., methanol, ethanol, propanol, butanol, apod., uhlovodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., ketony, například 2-propanon, 2-butanon apod., halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan apod., nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Pro zvýšení reakční rychlosti je možno reakční směs zahřívat.

-15CZ 286617 B6

Některé z meziproduktů a výchozích sloučenin ve shora uvedených postupech jsou známé sloučeniny, jiné jsou nové. Je možno je připravovat způsoby známými v tomto oboru pro přípravu těchto známých nebo podobných známých sloučenin. Některé z těchto způsobů jsou popsány v EP-A-0 389 037. Způsoby přípravy některých jiných meziproduktů jsou podrobněji popsány dále.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravovat s příslušným způsobem substituovaných piperidinů obecného vzorce XVII reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce V nebo jeho funkčním derivátem amidačními postupy popsanými pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z výchozích sloučenin obecných vzorců IV a V, načež se provede odštěpení chránící skupiny P¹ v takto získaných meziproduktech obecného vzorce XVIII způsoby známými v tomto oboru, například hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí, nebo katalytickou hydrogenací, v závislosti na druhu P¹.

odštěpení P¹

V reakčním schématu, které znázorňuje reakci sloučenin obecného vzorce XVII a V a v následujících reakčních schématech představuje P¹ vhodnou chránící skupinu, kterou je možno snadno odštěpit hydrogenací nebo hydrolýzou. Přednostními chránícími skupinami mohou například být hydrogenolyzovatelné skupiny, například fenylmethyl apod., nebo hydrolyzovatelné skupiny jako například alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, například ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod.

Meziprodukty obecného vzorce II, kde R³ znamená vodík, přičemž tyto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem (II—a), je možno alternativně připravovat způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu. Reakce isokyanátu obecného vzorce XIX s meziproduktem obecného vzorce XX vede ke vzniku meziproduktu vzorce XVIII, kde R³ znamená vodík, přičemž tento meziprodukt je reprezentován obecným vzorcem XVIII-a. V obecném vzorci XX představuje W⁵ alkalický kov, například lithium, sodík, apod., nebo halogenmagnesium, například magnesiumbromid nebo magnesiumchlorid. Reakce se může provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako například v etheru, například vtetrahydrofuranu, l,l'-oxybisethanu, 1,2-dimethoxyethanu apod., uhlovodíku, například pentanu, hexanu apod. Reakci je také možno provádět postupy popsanými v Tetrahedron Letters, 27,1971 (1 986) nebo v J. Org. Chem., 32,1 273 (1967).

(XDQ (XX)

(Π-a) odštěpení P

Takto získané meziprodukty obecného vzorce XVIII-a je možno zbavit chránící skupiny shora uvedeným způsobem za vzniku meziproduktů obecného vzorce II—a.

-16CZ 286617 B6

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno připravit z vhodně substituovaných piperidinů obecného vzorce XXI alkylací této sloučeniny vhodným reakčním činidlem L-W (III) alkylačními postupy popsanými pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z výchozích sloučenin obecného vzorce II a III, načež se odštěpí chránící skupina P¹ v takto získaných meziproduktech obecného vzorce XXII o sobě známými způsoby, popsanými shora.

H-N >—N-P^l \-f A 3

N-alkylace

-— j

L-W (III) ,-í/ N—I ,1 odstranění P (IV) (XXI) (ΧΧΠ)

Karboxylové kyseliny obecného vzorce V je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce XXIII působením alkyllithia, například n-butyllithia, methyllithia apod., alkalického kovu, například lithia, sodíku apod., přechodového kovu, například hořčíku, zinku, kadmia apod., nebo amidu, například natriumamidu apod., načež se na výsledný produkt působí oxidem uhličitým nebo reakčním činidlem obecného vzorce L¹-C(=O)-L¹. L¹ představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako například alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen apod. V obecném vzorci XXIII představuje W⁶ vodík nebo vhodnou reaktivní odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom, nebo jod.

Reakci je možno účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například alifatický uhlovodík, například pentan, hexan, cyklohexan apod., aromatické rozpouštědlo, například benzen, chlorbenzen apod., ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., nebo ve směsi těchto rozpouštědel a popřípadě v přítomnosti aminu, například ethanaminu, N,Ndiethylethanaminu, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu apod.

Meziprodukty obecného vzorce XXIII, kde W⁶ představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu, přičemž tento substituent je reprezentován symbolem W⁶“³ a tyto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem XXIII-a, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XXIV o sobě známými postupy halogenace po nichž se popřípadě provede oddělení od nežádoucích izomerů.

R¹

(XXIV) halogenace

-17CZ 286617 B6

Tak například meziprodukt obecného vzorce XXIV se může halogenovat dihalogenidem, například chlorem, bromem, apod. popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako například Lewisovy kyseliny, například chloridu železitého, bromidu železitého, chloridu hlinitého apod. Meziprodukt obecného vzorce XXIV je také možno halogenovat N-halogenamidy, například Nchlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem apod. V některých případech se reakce může katalyzovat přídavkem kyselin, například kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové apod. Tyto halogenační reakce se mohou účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, alifatický uhlovodík, například pentan, hexan, cyklohexan, apod., aromatické rozpouštědlo, například benzen, methylbenzen apod., halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, tetrachlormethan apod., ether například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran apod., nebo dipolámí aprotické rozpouštědlo, například acetonitril apod.

Meziprodukty obecného vzorce XXIV, kde R¹ má jiný význam než vodík, přičemž tento symbol R¹ je reprezentován symbolem R^1_a a přičemž tyto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem XXIV-a, je možno připravovat halogenací meziproduktů obecného vzorce XXV.

halogenace

Halogenační reakce se může provádět halogenačními postupy popsanými shora pro halogenací sloučenin obecného vzorce XXIV.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce XXV je možno získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce XXVI v přítomnosti bromidu boritého, nebo kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové apod., nebo směsi těchto kyselin s kyselinou octovou.

(XXVI) (XXV)

R¹⁹ v meziproduktu obecného vzorce XXVI a v následujícím popisu a reakčních schématech představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Meziprodukty obecného vzorce XXVI je možno připravovat odštěpením chránící skupiny z funkcionalizovaného alkoholového meziproduktu obecného vzorce XXVII.

-18CZ 286617 B6

odštěpení chránící skupiny

V obecném vzorci XXVII představuje P² chránící skupinu, jako například tetrahydropyranyl, terciární butyl, fenylmethyl apod. Tyto chránící skupiny je možno snadno odstraňovat hydrolýzou například za použití kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny octové apod., nebo katalytickou hydrogenaci v přítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru. Když R² znamená aminoskupinu, může být žádoucí chránit tuto skupinu v průběhu shora uvedené reakce a následujících reakcí, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím. Jako vhodné chránící skupiny je například možno uvést alkylkarbonyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu a aiylmethylskupinu. Odstraňování chránících skupin se obvykle provádí jejich odštěpením, tak například alkylkarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu se může odštěpit vhodnou kyselinou nebo bází v bezvodém nebo vodném organickém rozpouštědle, nebo ve vodě, nebo katalytickou hydrogenaci v přítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru, v závislosti na druhu chránící skupiny.

Meziprodukty obecného vzorce XXVII se mohou získat redukcí meziproduktu obecného vzorce XXVIII.

(xxvm) redukce (CHjJn ^OP²

V obecném vzorci XXVIII a v následujících vzorcích je možno 1 nebo 2 vodíkové atomy uhlíkatého řetězce nahradit alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku a n může znamenat číslo 0, 1 nebo 2. Dvojnou vazbu ve sloučenině obecného vzorce XXVIII je možno redukovat katalytickou hydrogenaci ve vhodném, rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu apod., v přítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru, například platiny na uhlí, palladia na uhlí, Raneyova niklu apod., popřípadě za zvýšené teploty a/nebo zvýšeného tlaku.

Meziprodukty obecného vzorce XXVIII je možno připravovat reakcí aldehydu obecného vzorce XXIX s vhodným ylidem, jako je například fosfor ylid (například R²⁰ a R²¹ znamená aryl nebo alkyl: Wittigova reakce) nebo ylid připravený z fosfonátu (například R²⁰ znamená alkoxy a R²¹ znamená 0‘: Homer-Emmonsova reakce).

-19CZ 286617 B6

(XXIX)

R²⁰

R²⁰—P-CH-ÍCH^-OP² R²¹

(xxvm) (CH^ ^xop²

Tento ylid se může získat tak, že se na fosfoniovou sůl nebo fosfonát působí vhodnou bází, jako například terc.utoxidem, n-butylithiem, natriumamidem, natriumhydridem, a podobnými bázemi, pod inertní atmosférou a v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je například ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.

Meziprodukty obecného vzorce XXIX je možno účelně získat z derivátu alkoxybenzenu obecného vzorce XXX obecně známými formylačními postupy, po nichž se provede případná separace nežádoucích izomerů.

(XXX) formylace /\ _

R^I’O^{/ X}C=O

I

H (XXIX)

Tak například derivát alkoxybenzenu obecného vzorce XXX se může formylovat reakcí s vhodnou bází, jako je například alkyllithium, například methyllithium, n-butyllithium apod. načež se takto získaný metalovaný derivát alkoxybenzenu nechá reagovat s formamidem, například Ν,Ν-dimethylformamidem, N-methyl-N-fenylformamidem apod. Formylace se také může provádět za podmínek Vilsmeier-Haackovy reakce (fosfoiylchlorid, formamid) nebo Gattermannovy reakce (kyanid zinečnatý, kyselina chlorovodíková) v kyselém prostředí.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce XXV, kde A představuje skupinu vzorce -CH₂CH₂- kde 1 nebo 2 atomy vodíku mohou být nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem XXV-a-1, je možno alternativně získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce XXVI-a-1 v kyselém prostředí postupy popsanými v J. Het. Chem., 17,1333 (1980).

(XXX) (XXYI-a-1) ^OH (XXV-a-1)

Ve sloučeninách obecného vzorce XXVI a-1 a XXV-a-1 mohou být 1 nebo 2 atomy vodíku ethylového nebo tetrahydrofuranového zbytku nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.

-20CZ 286617 B6

Požadované meziprodukty obecného vzorce XXV-a-1 je možno získat z derivátů alkoxybenzenu obecného vzorce XXX reakcí sloučenin obecného vzorce XXX s derivátem ethylenoxidu v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například ether, tetrahydrofůran, 1,4-dioxan apod., v přítomnosti báze. Jako vhodné báze je například možno uvést alkyllithium, například methyllithium, n-butyllithium apod.

Meziprodukty obecného vzorce V je také možno připravit hydrolýzou esteru obecného vzorce XXXI za bazických nebo kyselých podmínek ve vhodném prostředí.

V obecném vzorci XXXI a v celém následujícím popisu a v následujících reakčních schématech představuje R²² alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Shora uvedené estery obecného vzorce XXXI je možno získat halogenací meziproduktů obecného vzorce XXXII postupy popsanými shora pro přípravu meziproduktů obecného vzorce XXIII-a ze sloučenin obecného vzorce XXIV.

halogenace

Meziprodukty obecného vzorce XXXII, v nichž A představuje skupinu vzorce -C(CH₃)₂-CH₂-, přičemž tyto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem XXXII-a-1, je možno získat cyklizací fenylallylmeziproduktu obecného vzorce XXXIII v přítomnosti kyseliny, například kyseliny mravenčí, kyseliny octové, bromovodíku apod., nebo směsi těchto kyselin.

cyklizace

Shora uvedené fenylallyl meziprodukty obecného vzorce XXXIII je možno připravit Claisenovým přesmykem fenylallyletheru obecného vzorce XXXIV.

-21CZ 286617 B6

ch₃-c ch₂ (XXXIV)

Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, při poněkud zvýšené teplotě, zejména při teplotě zpětného toku reakční směsi. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést aromatické uhlovodíky, například methylbenzen, fenylbenzen apod., halogenované uhlovodíky například chlorbenzen apod., alkoholy, například cyklohexanol, apod. ethery, například Ι,Γ-oxybisethan, Ι,Γ-oxybisbenzen, apod., aminy, například N,N-dimethylanilin apod., dipolámí aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, l-methyl-2pyrrolidon apod.

Fenylallylether obecného vzorce XXXIV je možno připravit O-alkylační reakcí z fenolového meziproduktu obecného vzorce XXXV působením alkylačního činidla obecného vzorce XXXVI obecně známými O-alkylačními postupy.

r²²o-c

(XXXV)

V obecném vzorci XXXVI je symbol W definován stejným způsobem jako ve shora uvedeném meziproduktu obecného vzorce III. O-alkylační reakce se může účelně provádět tak, že se reakční složky smísí, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako například vodě, aromatickém uhlovodíku, například benzenu apod., alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethanolu apod., ketonu, například 2-propanonu apod., etheru, například tetrahydrofuranu apod., nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu apod. Pro zachycování kyseliny, která se uvolnila v průběhu reakce je možno použít přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo natriumhydrid.

Meziprodukty obecného vzorce XXXI, kde A představuje skupinu vzorce -CH2-CH2-CH2-, kde 1 nebo 2 atomy vodíku mohou být nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem XXXI-a-2, je možno získat redukcí 2Hbenzopyranu obecného vzorce XXXVII redukčními postupy popsanými shora pro přípravu meziproduktů obecného vzorce XXVII.

redukce

-22CZ 286617 B6

V obecném vzorci XXXI-a-2 a v následujících vzorcích XXXVII a XXXVIII mohou být 1 nebo 2 atomy uhlíku pyranového zbytku nebo uhlíkatý řetězec nahrazen alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Meziprodukty obecného vzorce XXXVII se mohou připravovat Claisenovým přesmykem fenyletheru obecného vzorce XXXVIII, po němž se provede cyklizace.

CH₂-C3=CH (XXXVHI)

Tato reakce se může provádět reakčními postupy popsanými v Elderfield, Heterocyclic Compounds, Sv. 2, str. 393 až 418. Přesmyk se přednostně provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, při teplotě nad 100 °C. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést uhlovodíky například fenylbenzen, difenylmethan, naftalen, dekahydronaftalen apod., halogenované uhlovodíky, například chlorbenzen apod., alkoholy, například cyklohexanol apod., ethery, například l,l'-oxybisbenzen apod., nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, například N,Ndimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid apod.

Shora uvedené meziprodukty je také možné vzájemně převádět mezi sebou obecně známými postupy transformace funkčních skupin, které jsou popsány shora, v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I.

Meziprodukty obecného vzorce II a XVIII, kde R¹, R², R³, A a P 1 mají shora uvedený význam, jsou považovány za nové a jako takové představují také součást tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou ve své struktuře obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Absolutní konfigurace těchto center může být popsána stereochemickýmí deskriptory R a S. Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod chemickým názvem sloučeniny směs všech jejích možných stereochemicky izomemích forem, přičemž tato směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Stereochemicky izomemí formy, jakož i jejich směsi, samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující alkenový zbytek, mohou být přítomny vE-nebo Zformě, přičemž označení E a Z má význam uvedený v J. Org. Chem., 35, 2849-2968 (1970).

Stereochemicky izomemí formy meziproduktů popsaných v předchozích reakčních schématech a sloučenin obecného vzorce I je možno získat za použití postupů, které jsou v tomto oboru známé. Tak například, diastereoizomery je možno oddělovat fyzikálními separačními postupy, jako je destilace, selektivní krystalizace, chromatografické techniky, například protiproudová distribuce, kapalinová chromatografie apod. Čisté enantiomery je možno získávat dělením odpovídajících racemátů, například selektivní krystalizací jejich diastereomemích solí s opticky aktivními štěpícími činidly, chromatografií diastomemích derivátů, chromatografií racemátů na chirální stracionámí fázi a podobnými technikami. Alternativně se mohou enantiomericky čisté formy získávat z enantiomericky čistých izomemích forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že následující reakce probíhají stereospecificky.

-23CZ 286617 B6

Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty obecného vzorce II, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky vhodné soli a možné stereoizomemí formy vykazují příznivé stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují zejména významný účinek na motilitu trakčníku. Tato vlastnost je jasně dokumentována výsledky získanými zkouškou „kontrakcí ascedens trakčníku“, která je popsána dále.

Stimulační účinek sloučenin obecného vzorce I a II na motilitu gastrointestionálního systému může být dále dokumentován například různými modelovými testy popsanými v The Journal od Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) a v Drug Development Research 8, 243-250 (1986). Zkoušky vyprazdňování tekuté potravy z žaludku krys (Gastric emptying of a liquid meal in rats), vyprazdňování akalorické potravy ze žaludku psa při vědomí, po podání lidamidinu (Gastric emptying of an acaloric meal in conscious dog after administration of lidamidine) a zkoušky amplifíkace kontrakcí způsobených dransdermální stimulací ilea morčete (Amplification of contractions induced by transdermal stimulation of Guinea pig ileum), které jsou popsány ve shora uvedených článcích, dále potvrzují, že reprezentativní počet těchto sloučenin také podstatně urychluje vyprazdňování žaludku.

Sloučeniny obecného vzorce I a II, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky vhodné soli a možné stereoizomerické formy vykazují kromě toho zvláštní profil vazby receptorů. Některé skupiny sloučenin podle vynálezu, zejména ty, v nichž zbytek A není substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku mají špatný 5HT₃ antagonistický účinek. Většina sloučenin podle vynálezu nevykazuje žádnou zvláště výraznou afinitu pro vazbu receptorů v případě serotonergického 5HTi a serotonergického 5HT₂ receptoru a mají jen malý nebo nemají vůbec žádný dopaminenergický antagonistický účinek.

V důsledku užitečných vlastností povzbuzujících gastrointestinální motilitu, se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na různé léčiva.

Při přípravě farmaceutických přípravků podle tohoto vy nálezu se účinné množství sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, přičemž tento nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebo podávání ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravků pro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky je například možno připravovat za použití solného roztoku, roztoku glukózy, nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy, jako nosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, přičemž v těchto případech se používá vhodných kapalných nosičů suspenzních činidel apod. V případě přípravků vhodných pro perkutánní podávání, obsahuje nosič obvykle činidlo zvy šující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jaký chkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků. Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazání. Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodných přípravků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I, než příslušné volné báze.

-24CZ 286617 B6

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí oddělení jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotková dávkovači forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky a suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky.

Vzhledem ke své schopnosti stimulovat motilitu gastrointestinálního systému a zejména, vzhledem kjejich schopnosti stimulovat motilitu trakčníku, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro normalizaci a zlepšování gastrického a intestinálního vyprazdňování subjektů s narušenou motilitou, například se sníženou peristaltikou žaludku a/nebo tenkého a/nebo tlustého střeva.

Sloučenin podle vynálezu je možno používat k léčení teplokrevných zvířat, které trpí poruchami motility gastrointestinálního systému, jako je například gastroparese, flatulentní dyspepsie, nevředová dyspepsie, pseudoobstrukce a zejména zhoršený průchod tlustým střevem. Některé konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou také terapeuticky cenné při léčení poruch motility tenkého střeva a poruch gastroesofageální motility.

Odborníci v tomto oboru mohou snadno stanovit účinné množství sloučeniny podle vynálezu pro stimulaci motility, na základě zkušebních výsledků uvedených dále. Obvykle platí, že účinné množství leží v rozmezí od 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou v rozmezí od 0,01 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod díly vždy díly hmotnostní.

Příklady provedení vynálezu

A. Příprava meziproduktů

Příklad 1

a) K roztoku 310 dílů methyl 4-(acetylamino)-2-hydroxybenzoátu ve 2820 dílech N,Ndimethylformamidu se po částech přidá 71 dílů disperze natriumhydridu v minerálním oleji, (50%), směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se k ní přidá jeden krystal jodidu draselného a 172 dílů 3-chlor-3-methyl-l-butinu, pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se po dobu 24 hodin míchá při 90 °C a potom se vlije do 10% vodného hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nejprve míchá v petroletheru a potom se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje vodou, 10% hydroxidem sodným a vodou, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii (silikagel, dichlormethan). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo. Získají se dvě frakce, 41 dílů (10,1 %) methyM-(acetylamino)-2-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy) benzoátu (meziprodukt 1).

b) Směs 36 dílů meziproduktu 1 a 188 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se 24 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje vodou, 5% hydroxidem sodným, vodou a potom se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek

-25CZ 286617 B6 se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99 : 1). Ze získané frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 23,7 dílu (66,2 %) methyl 5-(acetylamino)-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-8-karboxylátu (meziprodukt 2).

c) Směs 23,7 dílu meziproduktu 2 a 198 dílu methanolu se hydrogenuje přes noc za normálního tlaku, při teplotě místnosti, v přítomnosti dvou dílů palladia na uhlí (10 %), jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se

21,2 dílu (88,9%) methyl 5-(acetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-8karboxylátu (meziprodukt 3).

d) Směs 21,2 dílu meziproduktu 3, 10,3 dílu N-chlorsukcinimidu a 158 dílů acetonitrilu se po dobu dvou hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99 : 1). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo. Získá se 23 dílů (95,8 %) methyl-5-(acetylamino)-6-chlor-3,4-dihydro2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-8-karboxylátu (meziprodukt 4).

e) Směs 20 dílů meziproduktu 4, 36 dílů hydroxidu draselného a 250 dílů vody se 16 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se rozpouštědlo dekantuje a zbytek se promyje dichlormethanem (2x). Vodná vrstva se okyselí 69,9 dílu chlorovodíku (koncentrovaného). Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a za vakua vysuší při 70 °C. Získá se 13 dílů (79,4 %) 5amino-6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 165 °C (meziprodukt 5).

Příklad 2

a) Směs 58 dílů methyl 4-(acetylamino)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxylátu, 123 dílů hydroxidu draselného a 1100 dílů vody se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs okyselí chlorovodíkem na pH 1. Sraženina se odfiltruje a za vakua vysuší při 80 °C. Získá se 36 dílů (79,0 %) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxylové kyseliny (meziprodukt 6).

b) Směs 36 dílů meziproduktu 6, 66,2 dílů kyseliny sírové a 142 dílů methanolu se půl hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs zalkalizuje methanolem nasyceným amoniakem a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalizovat z acetonitrilu při 0 °C. Produkt se odfiltruje a za vakua vysuší při 40 °C. Získá se 20 dílů (53,2 %) methyl 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxylátu (meziprodukt 7).

c) Směs 15,3 dílu meziproduktu 7, 20,3 dílu 2-jodpropanu, 9,13 dílu N,N-diethylethanaminu a 72,1 dílu hexamethylfosfortriamidu se 28 hodin míchá při 130 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99 : 1). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu při 0 °C. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 10 dílů (54,2 %) methyl 2,3-dihydro-2,2 dimethyl^f-/(l-methylethyl)amino/-7-benzofurankarboxylátu (meziprodukt 8).

d) Směs 9 dílů meziproduktu 8, 30,2 dílu hydroxidu sodného a 60 dílů vody se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs okyselí koncentrovaným chlorovodíkem na pH 6. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vakua vysuší při 60 °C. Získá se 7,2 dílu

-26CL 286617 B6 (76,0 %) 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4-/(l-methylethyl)amino/-7-benzofurankarboxylové kyseliny (meziprodukt 9).

Příklad 3

a) K. suspenzi 17,0 dílu 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové kyseliny (připravené způsobem popsaným v EP-A 0,389,037) ve 435 dílech trichlormethanu se postupně přidá 9,13 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 8,68 dílu ethyl chlorformiátu, přičemž teplota se ío udržuje pod 5 °C. Směs se 2 hodiny míchá za chlazení ledem a potom se při teplotě nižší než °C přidá k roztoku 14,5 dílu ethyl 4-amino-l-piperidinkarboxylátu ve 218 dílech trichlormethanu. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 5% hydroxidem sodným (2x) a vodou (2x), potom se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje se 2,2'-oxybispropanem (3x) a nechá se vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje, promyje acetonitrilem a vysuší. Získá se 19,7 dílu (66,9 %) produktu. Další množství 1,2 dílu (4,1 %) se získá ze spojených 2,2'-oxybispropanových vrstev. Celkový výtěžek je 20,9 dílu (71 %) ethyl 4-//(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyI/amino/-l-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 158,6 °C (meziprodukt 10).

b) Roztok 18,4 dílu meziproduktu 10 a 28,0 dílu hydroxidu draselného ve 125 dílech 2propanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a nahradí 100 díly vody. Směs se znovu odpaří, zbytek se míchá 15 minut ve 100 dílech vody při zahřívání na vodní lázni. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje, promyje vodou, a rozpustí ve vroucím 2propanolu. K. roztoku se přidá 400 dílu vody. Produkt vykrystaluje po ochlazení. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá 12,35 dílu (83,5 %) 4-amino-5-chlor-2,3dihydro-N-(4-piperidinyl)-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 190,3 °C (meziprodukt 11). Všechny meziprodukty uvedené v tabulce 1 se připraví podobným postupem.

-27CZ 286617 B6

Tabulka 1

meziprodukt č.	R1	R2	Ό-Α-	fyzikální data t. tání
11	α	νη2	-O-(CH2)2-	190,3°C
12	α	νη2	-O-(CH2)3-	158,5=C
13	α	νη2	-O-C(CH3)2-CH2-	137,5°C
14	α	νη2	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	170,8°C
15	α	Η	-O-C(CH3)2-CH2-	173,6°C
16	α	Η	-O-(CH2)2-	-
17	α	Η	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	126,3°C
18	Η	NH-CH(CH3)2	-O-C(CH3)2-CH2-	-

Příklad 4

K ledovou lázní ochlazené směsí 20 dílů (-)-(R)-tetrahydro-2-furanmethanolu a 39,2 dílu pyridinu se za míchání přikape 24,7 dílu methansulfonylchloridu. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 16 hodin. K reakční směsi se přidá dichlormethan, výsledná směs se promyje IN chlorovodíkem, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99,5 : 0,5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a získá se 26,7 dílu (75,6 %) (-)-(R)-tetrahydro-2-furanmethanol methansulfonátu (ester); [cc]d²°- - 15,78° (koncentrace = 1 % v dichlormethanu) (meziprodukt 19).

Podobným způsobem se také připraví:

(+)-(S)-tetrahydro-2-furanmethanol methansulfonát (ester); [a]_D ^{20 =} + 16,17° (koncentrace = 1 % v dichlormethanu) (meziprodukt 20).

Příklad 5

K roztoku 10 dílů 3-(cyklohexoxy)-l-propanolu ve 160 dílech dichlormethanu se přidá

11,2 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a pak se přikape 8,14 dílu methansulfonylchloridu. Výsledná směs se 9 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 99 : 1). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se znovu odpaří s methylbenzenem. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se

8,6 dílu (57,8 %) 3-(cyklohexoxy)-l-propanol methansulfonátu (ester) (meziprodukt 21).

-28CZ 286617 B6

Příklad 6

Roztok 5,5 dílu 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-propanolu a 2,92 dílu thionylchloridu ve 39,9 dílu dichlormethanu se 4 hodiny míchá při 60 °C. Reakční směs se odpaří a potom se společně odpaří s methylbenzenem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou, a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, diethylether/n-hexan 2 : 98). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a získá se 4,5 dílu (76,7 %) l-/3-chlor-l-(4fluorfenyl) propyl/-4-fluorbenzenu (meziprodukt 22).

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad 7

Roztok 2,96 dílu meziproduktu 11, 3,2 dílu uhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2pentanonu se míchá 0,5 hodiny při teplotě zpětného toku za použití oddělovače vody. Přidá se

3,6 dílu tetrahydro-2-furanmethanol methansulfonátu (ester) a v míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu 48 hodin. Reakční směs se vyjme do dichlormethanu, roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalizovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,63 dílu (42,9 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furanyl)methyl/-4-piperidinyl/7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 175,4 °C (sloučenina 3).

Příklad 8

Směs 3,09 dílu meziproduktu 12, 3,18 dílu uhličitanu sodného a 160 dílů 4-metyl-2-pentanonu se míchá při teplotě zpětného toku za použití oddělovače vody. Přidá se 2,74 dílu 6-(2chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onu a 0,1 dílu jodidu draselného a v míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje 36 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi trichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vaří v acetonitrilu. Po ochlazení se produkt odfiltruje a vysuší. Získá se 2,7 dílu (53,8 %) 5-amino-6chlor-3,4-dihydro-N-/l-/2-(7-methyl-5-oxo-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidm-6-yl) ethyl/-4piperidinyl/-2H-l-benzopyran-8-karboxamidu o teplotě tání 211,8 °C (sloučenina 2).

Příklad 9

Směs 21,7 dílu meziproduktu 12, 5,7 dílu chloracetonitrilu, 9,2 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 430 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá vodný roztok uhličitanu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem (3x), spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se suspenduje v acetonitrilu. První frakce produktu se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 97 :3). Z požadovaných frakcí se odpaří eluční činidlo a zbytek se míchá v acetonitrilu. Získá se druhá frakce produktu. Spojené frakce se za vakua vysuší, přičemž se získá 22,1 dílu (90,5 %) 5amino-6-chlor-N-/l(kyanomethyl)-4-piperidinyl/-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamidu o teplotě tání 194 °C (sloučenina 10).

-29CZ 286617 B6

Příklad 10

Směs 4,3 dílu 2-(3-chlorpropyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu, 7,4 dílu meziproduktu 13, 4,7 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu, katalytické množství jodidu draselného a 106 dílu N,N-dimethylformamidu se 17 hodin míchá při 70 °C. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá vodný roztok uhličitanu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid/methanol nasycený amoniakem 97 : 3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se trituruje ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 2,1 dílu (20,2 %) 4amino-5-chIor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-N/l-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl) propyl/-4piperidinyl/-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 136,5 °C (sloučenina 8).

Příklad 11

Směs 6 dílů meziproduktu 14, 1,13 dílů 2-propennitrilu a 78 dílů 2-propanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se suspenduje ve 2,2'-oxybispropanu. Sraženina se odfiltruje a za vakua vysuší při 60 °C. Získá se 6,8 dílů (96,6 %) 5-amino-6-chlorN-/l-(2-kyanoethyl)-4-piperidinyl/-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-8-karboxamidu (sloučenina 25).

Příklad 12

Směs 22 dílů sloučeniny 10 ve 356 dílech tetrahydrofuranu a 79 dílech methanolu se redukuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti se 6 díly Raneyova niklu. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 93 : 7). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, zbytek se trituruje v 2,2'-oxybispropanu a míchá v malém množství acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 14 dílů (63,0 %) 5-amino-N-/l-(2-aminoethyl)-4piperidinyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamidu o teplotě tání 130 °C (sloučenina 11).

Příklad 13

Směs v 16,7 dílů sloučeniny 55, 19 dílů hydroxidu draselného a 92 dílů 2-propanolu se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se společně odpařuje s vodou (2x) a potom se rozdělí mezi dichlormethan, methanol a vodu. Vodná vrstva se oddělí a reextrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se vykrystaluje z vody. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 8,3 dílu (65,1 %)N-/-(3am i >propyl)-4-piperidinyl/-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamid heinihydrátu o teplotě tání 123,1 °C (sloučenina 71).

Příklad 14

K ledem ochlazené směsi 2,3 dílu sloučeniny 11 a 74 dílu trichlormethanu se přidá 0,86 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a přikape se roztok 0,77 dílu ethylchlorformiátu ve 40 dílech trichlormethanu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 95 : 5).

-30CZ 286617 B6

Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,4 dílu (50,7%) ethyl /2-/-4-//(5-amino-6-chlor-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl/amíno/-l-piperidinyl/-ethyl/karbamátu o teplotě tání

160,3 °C (sloučenina 16).

Příklad 15

Směs 3,67 dílu sloučeniny 14, 1,85 dílu 2-chlor-lH-benzimidazolu, 4,7 dílu N,N-dimethylacetamidu, katalytického množství jodidu draselného a 2,10 dílu uhličitanu sodného se 3 hodiny míchá při 120 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou. Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x) a spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede na ethandioátovou sůl (1 : 2) v ethanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,56 dílu (8,3 %) 4-amino-N/1-/2-( lH-benzimidazol-2-ylamino)ethyl/-4-piperidinyl/-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl7-benzofurankarboxamid ethandioátu (1:2) hemihydrátu o teplotě tání 211,7°C (sloučenina 70).

Příklad 16

Směs 3,1 dílu 2-chlor-3-methylpyrazinu, 4,4 dílu sloučeniny 14 a 0,79 dílu oxidu vápenatého se 24 hodin míchá při 120 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan a zředěný amoniak. Vodná vrstva se oddělí a reextrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 99 : 2). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se trituruje ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá

3,3 dílu (59,9 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-N-/l-/2-/(3-methyl-2-pyrazinyl) amino/ethyl/-4-piperidinyl/-7-benzofurankarboxaniidu o teplotě tání 163,2 °C (sloučenina 15).

Příklad 17

Roztokem 3,5 dílu meziproduktu 11 v 19,8 dílu ethanolu a 25 dílech vody se 1 hodinu při teplotě místnosti probublává oxiran. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 70 °C, přičemž se získá 1,64 dílu (40,2 %) 4-amino-5-chlor-2,3-dihydroN-/l-(2-hydroxyethyl)-4—piperidinyl/-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 185,7°C (sloučenina 49).

Příklad 18

Ke směsi 12,2 dílu sloučeniny 8 a 83 dílu vody se přidá 1,53 dílu kyseliny sírové. Směs se

4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se vlije do směsi zředěného amoniaku a ledu. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 97 : 3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se trituruje ve 2,2’-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 2,3 dílu (40,3 %) 4-amino-5-chlor-2,3-31CZ. 286617 B6 dihydro-2,2-dimethyl-N-/l-{4-oxopentyl)-4-piperidinyl/-7-benzofurankarboxamidu o teplotě tání 119,2 °C (sloučenina 9).

Příklad 19

a) směs 7,6 dílu sloučeniny 3, 5 dílů octanu draselného a 158 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při 50 °C v přítomnosti 2 dílu 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se ío 6,91 dílu (100%) 4-amino-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furanyl) methyLM-piperidinyl/7-benzofurankarboxamidu (sloučenina 75).

b) směs 8 dílů sloučeniny 75, 5 dílů 2-jodpropanu, 3,1 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 25,8 dílu hexamethylfosfortriamidu se míchá 20 hodin při 130 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do 2,2'-oxybispropanu. Po přefiltrování se roztok odpaří a zbytek se vyjme do 2 propanolu. Přidá se 2,2'-oxybispropan, aby se povzbudila krystalizace. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol nasycený amoniakem 97 : 3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede na ethandioátovou sůl (1 : 1). Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 60 °C, čímž se získá 0,3 dílu (2,7 %), 2,3-dihydro-4-/(l-methylethyl) amino/-N-/l-/(tetrahydro-2-furanyl)methyl/4-piperidinyl/-7-benzofurankarboxamidethandioátu (1 : 1) o teplotě tání 211,7°C (sloučenina 76).

Příklad 20

Směs 5 dílů sloučeniny 63 a 230 ml 3 N chlorovodíku se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Zbytek se rozmíchá v 5 dílech vody. Produkt se odfiltruje, promyje malým množstvím vody a za vakua vysuší při 70 °C. Získá se 1,7 dílu (31,5 %) 4-//(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl) karbonyl/amino/-lpiperidinbutanové kyseliny ve formě monohydrochloridmonohydrátu o teplotě tání 204,5 °C (sloučenina 68).

Všechny sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 byly připraveny způsoby popsanými v příkladech 7 až 20, jak je to uvedeno ve sloupci označeném př.č.

-32CZ 286617 B6

Tabulka 2

R^l

sl. č.	př. č.	L	R1	R2	-O-A-	fyzikální data (teplota tání)
1	7	O O-CH=-	a	nh2	-CKCH^-	121,0°C
2	8	Υ\α.Λ- 0	a	nh2	-CKCH^	211,8°C
3	7	^CH,- CH3 (CHj)3- c>o Í_J 9	a	nh2	-0(012)2-	175,4°C
4	10	a	nh2	0/0%-	139,8°C
5	18	CH3-C-(CHJj - CH3 (CHjh- σ'ο \_1 0	a	nh2		137,4’C
6	10	a	nh2	O(CH2)3-	111,2°C
7	18	CHj—C—íCHjb— CH, (CHjfe- <jO V_7 9	a	nh2	-CKCH^-	104,9°C/H2O
8	10	a	nh2	OO(CH3)2-CH2-	136,5°C
9	18	CHj-C-CCHjh—	a	nh2	-00(013)2-012-	119^°C

-33CZ 286617 B6

Tabulka 2 - pokračování

5l. č.	př. č.	L	R1	r2	-O-A-	fyzikální data (teplota tání)
10	9	nc-ch2-	a	nh2	<KCH2)3·	194°C
11	12	H2N-<CH2)2N ,ch3	a	nh2	-CKCtt^-	13O“C
12	16	ςχ N NH-tCHih-	a	nh2	-CKCH^-	178,8°C
13	9	NC-CH2-	a	NHj	-OACH^-CH^	110*0
14	12	.N .CH,	a	NH2	-O-CfCH3)2-CH2-	155°C
15	16	ςχ N NH-íCHih,0	a	nh2	-ΟΟίΟ^-Ο^-	163,2*0
16	14	HjCjO—C-NH-fCHjJj—	a	NI^	-0(0¾	160,3’C
17	10	F —^-0-(0¾¾ -	a	Nlfc	-O-C(CH3)2-CH2-	131,0*0
18	14	0 HsCjO-C-NH-ÍCHíh-	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	209,9*0
19	10	—0-(0¾¾ - 0	a	nh2	-0(012)3-	143,1°C
20	7	RjCj-lťjI—(CH^h— o	a	nh2	-OC(CH3>2-CH2-	199,9*0
21	7	o	a	NH2	-0(012)3-	193,8*0/(0001¾ 1/2 H2P
22	7		a	Ní^	-0(012)2-	190,2’C /(-)-(R) MdO,5%CHjOH = AljJ°
23	7	φ-αν-	a	NH2	-0(012)2-	191,6*0/ (+)-(S) 20 MdO,5%CH3OH = +13,1’
24	7	ČT-CH,-	a	NH2	-00013)2X012)2-	175,7*0

-34CZ 286617 B6

Tabulka 2 - pokračování

sl. ř	Př	L	R1	R2	-O-A-	fyzikální data (teplota tání)
25	11	NC-(CH%	a	nh2	-O-C(CH%(CH%	155°C
26	12	H2N-(CH%	a	NH2	-GC(CH%(CH%	182,8°C
27	9	nc-ch2-	a	nh2	-O-(CH%	227,8*0
28	8	0	a	nh2	-O-QCH%(CH%	222°C
29	11	NC-(CK%- o	a	nh2	-0-(0%	203,5*0
30	7	HjCí-Ai-ICHí),- o	a	nh2	-O(CH%	149,8*0
31	12	H2N-(CH% N CH3	a	nh2	-O-{CH%	157,8*0
32	16	ζϊ « NH-íCHjh-	a	nh2	-0<CH%	152,5*0/ 1/2H2O
33	9	V^Y^-N-řCH^— och3	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	205,5’C
34	11	NC-(CH%-	a	nh2	-O-C(CH3>2-CH2-
35	12	H2N-(CH%	a	nh2	-OC(01%-OÍ2-	132,9*0/H20
36	10	(^F-CéH^-CH^CH^-	a	H	-O-C(CH3)2-ČH2-	195,0°C/HCI
37	10	(4-F-C6H4)2-CH-<CH2)3-	a	H	-O€(CH%CH2-	133,3’C
38	14	HjCjO-C-NH-ÍCHjh-	a	nh2	-O-(CH%	164 l’C
39	9	NC<CH%	a	nh2	-OC(OÍ3>2-CH2-	165,1*0
40	12	H2N-(CH2)4'	a	nh2	-0-C(CH%Oí2-	150,7*0
41	12	H2N-(CH%	a	nh2	-G(CH%	-

-35CZ 286617 B6

Tabulka 2 - pokračování

sl č.	.př. č.	L	R1	R2	-O-A-	fyzikální data (teplota tání)
42	8	O H5C2-N^N-(CH2)4- o 0 HjC^-N^N-íCHzL-	a	nh2		148,7°C
43	8	a	nh2	-CKCH^-	155,6’C/HCl 3/2H2O
O Λ HsCr-íTjMCHíb-
44	8	a	nh2	-CKCH^-	182,0°C
		__srtf \
45	9	A EZ \=. f ►S 1	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	209,(TC
46	10	o H3C2O-C-NH-(CH2)2- ch3o ')— °	a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	229,0°C/HO
47	9	CJbO-ú^-C-ÍCHjb-	a	NH2	-O-(CH2>2-	202,1°C/(0001¾
		CH3O
48	7	ř	a	NH2		19^9°C/(COOH)2 h2o
49	17	HOXCH^-	a	nh2	-0(012)2-	185,7°C
50	9	(CH^CH-O/O^-	a	nh2	-0(012)3-	197,9°C/(COOH)2
						1/2H2O
51	9	9 HjC2O-C-CH2-	a	nh2	-0(012)3-	98,8°C
52	9	<Q\-(CHj)2-	a	nh2	-0(012)3-	250,5’C / 2HC1 1/2H2O
53	10	(4-F-C6H4)2-CH-(CH2)4-	a	nh2	-OC(O13)2-CH2-	169,1°C
54	10	(4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3-	a	nh2	-0-C(0i3)2-CH2-	169,0°C

-36CZ 286617 B6

Tabulka 2 - pokračování

sl. č.	př. č.	L	Rl	R2	-O-A·	fyzikální data (teplota tání)
55	10	9 HjC 2O-C-NH -(CHíb -	a	H	-O-C(CH3>2-cH2·	156,5°C/HO
						H20
56	10	(CH3)2CH-O-<CH2>2-	a	NH2		237,2°C/HC1
57	10	Qí-ÍCHjJj-	a	nh2	-04012)2-	193,0°C
		9
58	9	HsQO-C-CHj— π	a	nh2	-04012)2-	135,2’C
59	20	HO-C-CHj—	a	nh2	-04012)2-	273,5eC/HCl
						1/2H2O
		9
60	20	HO-C-CHj—	a	NH2	-04012)3-	253,8°C/H2O
61	7		a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	147,óeC
62	10	o HjCjO-C-íCHib —	a	nh2	-04012)2-	22O,7°C/HC1
63	10	V HjCjO-c-íCiyj-	a	nh2	-04012)3-	186,4°C/(COOH)2
64	9	F-^^-CHZCH-íCH^-	a	ΝΉ2	-O-CCCH3)2-CH2-	128,1°C/(E)
65	8		a	nh2	-04012)2-	181,1°C
		1 CHa o
66	8		a	NH2	-04012)3-	90,3’C
		1 CHj
		O
67	20	HO-C—(CHz)3—	a	nh2	-04012)2-	260,3*0/HO 1/2H2O
		O
68	20	HO-C—(CHj)3—	a	nh2	4HCH2)3-	204,5’C/HO
						»20
69	10	F-^^-CHxCH-CCHih-	a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	208,9°C/HO 3/2H2O

-37CZ 286617 B6

Tabulka 2 - pokračování

sl, ř,	pr. ¢.	L	R1	R2	-O-A-	fyzikální data (teplota tání)
70	15	H Qj^-NH-ÍCHjb-	a	NH2	-O-C(CH3>2-CH2-	211,7°C/2(COOH)2 1/2H2O
71	13	H2N-(CH2)3-	a	H	-O-C(CH3>2-CH2-	123(l°C/l/2H2O
72	7	črcH‘-	a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	217,0°C/HO l/2H2O
73	7		a	H	-O-C(CH3>2-CH2-	154,5'C/HO H2O
74	7	fyy-c,-	a	H	<XCH2)2-	115°C
75	19a		H	nh2	-CKCH^	-
76	1^»	Ó-CH>-	H	*	-CKCH^	211,7°C/(COOH)2
77	9	F-^^-CHzCH-CCHjh-	a	H	-XCH2)2-	134,8°O/(E)
78	8	ς N .CHj NY^(CHj)í- 0	a	H	-0-(2(013)2-(^2)2-	97,7’C
79	10	0 HjCjO-C-NH-CCHab-	a	H	-O-C(CK3)2-(CH2)2-	122,6’C
80	13	H2N-(CH2)3-	a	H	-OC(OÍ3)2<CH2)2-	128/6’C
81	7		a	H	-O-C(CH3)2-<CH2)2-	Π9,ΟΡΟ
82	10	(CH^CH-OťCH^-	a	H	-0^(013)2-(012)2-	215,4’C/HQ
83	9	nc-ch2.	H	•	-0-C(CH3)2-CH2-	-
84	12		H	*	-O-C(CH3)2-CH2-	-
85	10	u CHj-C—fCHjh—	a	H	4^0(013)^(012)2-	208,5’C/HG
86	13	H2n-<CH2)2·	a	H	-0-C(CH3)2-012-	2 HO
87	9	AF-C^-CHC^-	a	H		134,0°C
88	10	(4-F-C6H4)2CH-(CH2)2-	a	H	-OOCH3)2-CH2-	193)4eC/HO

-38CZ 286617 B6

Tabulka 2 - pokračování

sl.	př.	L	R1	R2	-0-A-	fyzikální data (teplota tání)
		0 JJ H5C2-N N-(CH2)3£
89	7	a	H	-CKCH^-	141,5’C
90	7	OCH!_	a	nh2	-0(042)3-	131,8°C
91	17	HO-(CH2)2- 9	a	nh2	-0(012)3-	126,0°C
92	10	CH-C-(CH2)3- ch3 0 (CHj).- O	a	H	-0(012)2-	104,5’C
93	7	a	H	XHCH2)2-	112,8’C
94	9	nc-ch2ch3 (CH2)3- O^O 0	a	H	-O<CH2)2-	208,6’C
95	8	a	H	-0(042)2-	117,0°C
96	18	CHj-C—(CHj)3—	a	H	-0(042)2-	89,1’C
97	7	.0 cr*-	a	nh2	-0(042)3-	126,5’C/(-)-(R) (“Id i%ch3oh ” -11/8°

_zCH₃ * = —NH-CH ^XCH₃

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 3 se připraví podobnými postupy jako sloučeniny v předcházejících příkladech (7-20).

-39CZ 286617 B6

Tabulka 3

sl .č.	L	-OA-
	0 ||
98	Γ| N-(CHjýj - 1 Cl	-O(CH2)3-
99	0	-O(CH2)3-
100		-O-ÍCH^-
101	Oř™2”	-O(CH2)3-
102	0 ^νΛ0 H N NH-fCHjk- tí	-O(CH2)3-
103	-O(CH2)3-
104	N NH-iCH^-
O,	-O(CH2)3-
105	XC- o	-O(CH2)3-
	COOCjHj
106		-O(CH2)3-
107	CH3O(CH2)3-	-O(CH2)3-
108	i—s 1 N-C-(CHj)j-	-O(CH2)3-
109	(CH3)2CH-NH-(CH2)2-	-O(CH2)3-
110	(CH3)2CH-NH-(CH2)4- O H-C—NH-(CH2)4—	-O(CH2)3-
111	-O(CH2)3-

-40CZ 286617 B6

Tabulka 3 - pokračování

sl.č.	L	-O-A-
112	0 H-C—NH—	-O-(CH2)3-
113	U HjC20-C-NH-{CH2)4-	-O-(CH2)3-
114	(J H5C2O-C—NH-CCHah—	-O-(CH2)3-
115	O	-O-(CH2)3-
116	HO-(CH2)2-O-(CH2)2- o	-O-(CH2)3-
117	U HN^N-ÍCH^-	-O-C(CH3)2-CH2-
118		-O-C(CH3)2-CH2-
119	F-^^-C-(CH2)3-	-O-C(CH3)2-CH2-
120	ch2=ch-ch2-	-O-C(CH3)2-CH2-
121	O-CHj-	-O-C(CH3)2-CH2-
122		-O-C(CH3)2-CH2-

C. Farmakologické příklady

Užitečné vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu při stimulaci gastrointestinální motility a zejména jejich schopnost povzbuzovat kontraktilitu trakčníku je možno demonstrovat následujícím testem.

o

Příklad 21

Indukované kontrakce ascendens trakčníku 5

Pokus se provádí podle postupu popsaného v The Journal od Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985). Segmenty trakčníku 4,5 cm dlouhé se vertikálně suspendují s preloadem 2 g ve 100 ml De Jalonova roztoku /KC1 5,6 m M; CaCl₂.2H₂O 0,54 m M; NaHCO₃

-41CZ 286617 B6

5,9 m M; NaCl 154,1 m M; glukóza 2,8 m M/ při 37,5 °C a zaplyní se směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Kontrakce se měří izotonicky pomocí zařízení HP 7 DCDT-1000, JSID Displacement Transducer Control Unit.

Po stabilizačním období asi 20 minut se v intervalu 15 minut podá 3,4 χ 10”⁶ M methacholinu. Když se osáhne reprodukovatelných kontrakcí podá se do lázně zkoušená sloučenina. Účinek sloučeniny se sleduje po dobu 10 minut a vyjádří se vzhledem k maximálním koncentracím indukovaným 3,4 χ 10~⁶ M metacholinu. Procentický účinek pro reprezentativní počet sloučenin obecného vzorce 1 je uveden v následující tabulce 4.

Tabulka 4

sl.č.	dávka 3.106M	dávka 3.10“7M
2		28
3	52	20
16	-	30
17	-	30
19	-	35
20	-	41
22	46	29
23	48	26
30	-	36
65	-	27
81	-	27

D. Příklady přípravků

Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příklady farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, které jsou vhodné pro systemické nebo topikální podávání teplokrevným zvířatům.

Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou, nebo stereochemický izomemí forma.

Příklad 22

Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.

-42CZ 286617 B6

Příklad 23

Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.

Příklad 24

Povlečené tablety

Příprava jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5g natriumdodecylsulfátu a lOg polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90^(R)) vaši 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy Avicel^(R) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex^(R)). Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Povlékání

K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG^ÍR)) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps^(R)) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se lOg polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá

2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze (Opasspray K-l-2109^(R)) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-(4-Piperidyl)(dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty obecného vzorce I (I) kde

A představuje zbytek vzorce

-43CZ 286617 B6

-CH₂-CH₂-CH2-CH₂-CH₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂(a-1), (a-2), nebo (a-3), kde jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a—1) až (a-3) mohou být nahrazeny alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ představuje vodík nebo halogen,

R² představuje vodík, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylskupině nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,

R³ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkanonovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinou, nebo L představuje zbytek obecného vzorce

-Alk-R⁴ (b-1),

-Alk-X-R⁵ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁷ (b-3), nebo

-Alk-Y-C(=O)-NR⁹R¹⁰ (b-4), kde Alk představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R⁴ představuje vodík, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkanonovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, diarylmethylskupinu nebo Het,

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo Het,

X představuje kyslík, síru, skupinu SO₂ nebo skupinu vzorce NR⁶, kde R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu,

R⁷ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylskupině, diarylmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu,

Y představuje skupinu vzorce NR⁸ nebo přímou vazbu, přičemž R⁸ znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu,

R⁹ a R¹⁰ představuje nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo R⁹ a R¹⁰, společně s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují pyrrolidinylový nebo piperidylový kruh, které oba jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu nebo R⁹ a R¹⁰, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinylový nebo 4-morfolinylový zbytek, které oba jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;

arylovým zbytkem je vždy nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, alkyl s 1 až

-44CZ 286617 B6

2. Karboxamidové deriváty podle nároku 1, vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku nebo halogen, R² představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a R³ představuje atom vodíku.

3. Karboxamidové deriváty podle nároku 2, vzorce I, kde L představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovanou arylskupinou; nebo L představuje skupinu vzorce (b—1), kde R⁴ představuje atom vodíku, kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkanonovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, diarylmethylskupinu nebo Het; nebo L představuje skupinu vzorce (b-2), kde X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NH a R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, nebo Het; nebo L představuje skupinu vzorce (b—3), kde Y představuje skupinu obecného vzorce NR⁸ nebo přímou vazbu, R⁸ znamená vodík nebo arylskupinu a R⁷ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; nebo L představuje skupinu vzorce (b-4), kde Y představuje skupinu NH, nebo přímou vazbu a R⁹ a R¹⁰ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁹ a R¹⁰, společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, představují pyrrolidinyl, nebo piperidylskupinu.

4—amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-N-/l-(4-oxopentyl)-4-piperidyl/-7-benzofurankarboxamid;

a jejich stereochemický izomemí formy a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

4- amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-fuiyl)methyl/-4-piperidyl/-7-benzofurankarboxamid;

(-HR)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furyl)methyl/-4-piperidyl/-7benzofurankarboxamid;

(+)-(S)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furyl)methyl/-4-piperidyl/-7benzofurankarboxamid;

ethyl/2-/4-//(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl/amino/-lpiperidyl/ethyl/karbamát;

4. Karboxamidové deriváty podle nároku 1, vzorce I, kde A představuje zbytek vzorce (a—1) nebo (a-2), kde atom uhlíku sousedící s atomem kyslíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku.

5 formy, soli a stereochemicky izomemí formy.

5 kde 1 nebo 2 atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-3) mohou být nahrazeny alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹ představuje vodík nebo halogen, ío R² představuje vodík, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a

R³ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich N-oxidové formy, soli a stereochemicky izomemí formy, jako meziprodukty pro výrobu karboxamidových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

20

5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-/l-(4-oxopentyl)-4-piperidyl/-2H-l-benzopyran-8-karboxamid a

5- amino-6-chlor-N-/l-/4-{3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)butyl/-4piperidyl/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid;

ethyl-4-//(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yI)karbonyl/amino/-lpiperidinbutanoát;

5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-furyl)methyl/-4-piperidyl/-2H-l-benzopyran-8-karboxamid;

(-)-(R)-5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-N-/l-/(tetrahydro-2-fuiy'l)methyl/-4-piperidyl/-2H1 -benzopyran-8-karboxam id;

5 vazbu a R⁷ znamená alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu.

5. Karboxamidové deriváty podle nároku 3, vzorce I, kde L představuje cykloalkylskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinou; nebo L představuje zbytek vzorce (b—1), kde Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁴ představuje kyanoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, diarylmethylskupinu, nebo Het; nebo L představuje skupinu vzorce (b-2), kde Alk představuje

-45CZ 286617 B6 alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce NH a R⁵ znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo Het; nebo L představuje skupinu vzorce (b—3), kde Alk znamená alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Y představuje skupinu vzorce NH nebo přímou

6. Karboxamidové deriváty podle nároku 5, vzorce I, kde Het představuje pyrrolidinyl; piperidyl, pyridyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyano; pyrazinyl,

6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonyl, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nitro, trifluormethyl, amino nebo aminokarbonyl a zbytkem Het je vždy pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku, za toho předpokladu, že nejsou přítomny více než dva atomy kyslíku a/nebo síry, přičemž pěti- nebo šestičlenný kruh je popřípadě kondenzován s pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, který také obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku stou podmínkou, že tento kruh neobsahuje více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry, a že celkový počet heteroatomů v bicyklickém kruhovém systému je nižší než 6; pokud Het představuje monocyklický kruhový systém, může být popřípadě substituován až 4 substituenty, pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být popřípadě substituován až 6 substituenty; přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, aryl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jak v alkoxylovém, tak v alkylovém zbytku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, merkapto, nitro, amino, mono- a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu, aralkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, aminokarbonyl, mono- a dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, aralkyloxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dvoj mocný zbytek =0 a =S; s tou podmínkou, že když R⁵ znamená Het, je zbytek Het připojen k X na atomu uhlíku;

a jejich N-oxidové formy, soli a stereochemické izomemí formy.

7. Karboxamidové deriváty podle nároku 6, vzorce I, kde Het představuje tetrahydrofuryl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 1,3-dioxolanyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-l(2H)-benzopyranyl; pyrrolidinyl; piperidyl; pyridyl, popřípadě substituovaný kyanoskupinou; pyrazinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; benzimidazolyl; indolyl; 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 2-oxo-l-imidazolidinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-yl, popřípadě substituovaný 3 alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; l-oxo-2(lH)-ftalazinyl; 2,3-dihydro5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-ó-yl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-6-yl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku; l,6-dihydro-6-oxo-l-pyridazinyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; a l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl.

8. Karboxamidové deriváty podle nároku 6, vzorce I, kde R¹ představuje vodík nebo chlor, R² představuje vodík, amino nebo (l-methylethyl)amino, R³ představuje vodík a L znamená skupinu vzorce (b—1), kde R⁴ představuje kyano, cyklopentyl, tetrahydrofuryl, piperidyl, 7methyl-5-Oxo~5H~thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl; 3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl; l,6-dihydro-3-methyl-6-oxo-l-pyridazinyl; nebo L představuje skupinu vzorce (b—2), kde X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH a R⁵ znamená atom vodíku nebo 4fluorfenylskupinu; nebo L představuje skupinu vzorce (b—3), kde Y znamená skupinu NH nebo přímou vazbu a R⁷ představuje methyl, ethoxy nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl.

-47CZ 286617 B6

9. Karboxamidový derivát podle nároku 1, zvolený ze souboru zahrnujícího

10. Farmaceutický přípravek pro stimulaci gastrointestinální mobility, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje karboxamidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 v kombinaci s inertním nosičem.

10 popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; benzímidazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo indolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo zbytek vzorce (c-1), (c-2), nebo (c-4)

-(CHz)™

X¹

X¹-(CH^ (c-2), (e-4), (c-1).

kde

X¹ a X² nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru, m je číslo 1 nebo 2,

R¹¹ při každém svém výskytu představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R¹² představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (d-1), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-12) nebo (d-13)

-46CZ 286617 B6 kde

X³ představuje kyslík nebo síru,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹⁴ představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu a

G¹ představuje skupinu vzorce -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, —N=N-, -C(=O)-CH₂- nebo -CH₂CH₂-CH₂-, v níž mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nezávisle nahrazeny alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X⁴ a X⁵ představuje vždy kyslík nebo síru,

R¹⁵ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁷ představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu a

R¹⁸ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž zbytky d-5 a d-8 mohou být připojeny k Alk nebo X vazbou nahrazující atom vodíku nebo zbytek R¹⁵ nebo R¹⁶ volnou vazbou.

11. Sloučeniny obecného vzorce II kde

A představuje zbytek vzorce

-48CZ 286617 B6

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂(a-1), (a-2), nebo (a-3),

12. Způsob výroby karboxamidových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se

a) piperidin obecného vzorce

25 H-D (III) kde D představuje zbytek obecného vzorce

R^l kde R¹, R², R³ a A mají význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 9, N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce III

L-W (III) kde W představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu a L má význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 9, v rozpouštědle inertním vůči reakci, popřípadě v přítomnosti báze a/nebo jodidové soli;

40 b) piperidinamin obecného vzorce IV (IV) kde R³ a L mají význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 9, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce V

-49CZ 286617 B6 kde R¹, R² a A mají význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 9, nebo jejím funkčním derivátem, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě v přítomnosti reakčního činidla schopného vytvořit amid;

c) meziprodukt obecného vzorce

H-D (III) kde D má shora uvedený význam, redukčně N-alkyluje ketonem nebo aldehydem obecného vzorce VI

L=O (VI) kde sloučenina obecného vzorce L=O je sloučeninou obecného vzorce L-H, kde 2 geminální atomy vodíku v alkandiylovém zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkandiylovém zbytku se 3 až 6 atomy uhlíku jsou nahrazeny skupinou =O, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci;

d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I—b—2—b

R^5_a-X-Alk-D (I—b—2—b) kde R⁵'^a představuje aiylskupinu nebo Het ve smyslu definic těchto skupin uvedených v nároku 1, Alk a X odpovídají významům těchto symbolů v kterémkoliv z nároků 1 až 9 a D má výše uvedený význam, nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce VII

R^5_a-W’ (VII) kde R^5a má výše uvedený význam a W¹ představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu, nebo meziprodukt obecného vzorce VIII

R⁵~^a-X-H (VIII) kde R^5_a a X mají výše uvedený význam, s piperidinem obecného vzorce I-b-2-a HX-Alk-D (I-b-2-a) kde X, Alk a D mají výše uvedený význam, nebo obecného vzorce

W²-Alk-D kde W² představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu a Alk a D mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci;

-50CZ 286617 B6

e) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I—b—4 í?

C— Y—Aik-D (I-t>-4 )

R'^o/ kde R⁹, R¹⁰, Y a Alk odpovídají významu těchto symbolů v kterémkoliv z nároků 1 až 9 a D má výše uvedený význam, amin obecného vzorce XI

R⁹-NH-R^l° (XI) kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce X

O ₃II

W -C—Y-Alk-D (X) kde W³ představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu a Y, Alk a D mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci;

f) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I-b-4-a n9 O “ «

C—NR*—Alk—D

Rio/ (I-b-4-a) kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a Alk odpovídají významům těchto symbolů v kterémkoliv z nároků 1 až 9 a D má výše uvedený význam, amid obecného vzorce XII d9 O

II

JN-C-W⁴ (^XII>

Rio/ kde W⁴ představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu a R⁹ a R¹⁰ mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce XIII

H-NR-Alk-D (XIII) kde R⁸, Alk a D mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci;

g) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I-b-3a

O

II 8

C - NR - Alk - D (I-b-3a) kde R⁷, R⁸ a Alk odpovídají významům těchto symbolů v kterémkoliv z nároků 1 až 9 a D má výše uvedený význam, karboxylová kyselina obecného vzorce XIV

-51CZ 286617 B6

R⁷-COOH (XIV) kde R⁷ má shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce XIII HNR⁸-Alk-D (XIII) kde R⁸, Alk a D mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci;

h) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I—b—1

R^4_aC₂^alkandiyl-D (I-b-1) kde R^4_a představuje kyanoskupinu nebo arylskupinu nebo Het ve smyslu definic těchto skupin uvedených v nároku 1 a D má výše uvedený význam, piperidin obecného vzorce III

H-D (III) kde D má shora uvedený význam, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce XV R^C^alkylendiyl-H (XV) kde R⁴~^a má výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci;

i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I-b-2-c

R^5_b-(CH₂)2-D (I-b-2-c) kde R^5_b představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a D má výše uvedený význam, piperidin obecného vzorce III

H-D (III) kde D má výše uvedený význam, nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce XVI (XVI) kde R^{5 b} má výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci;

načež se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I převádějí vzájemně mezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin a je-li to žádoucí, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I na terapeuticky účinné netoxické soli působením vhodné kyseliny, nebo se naopak sloučeniny ve formě solí převádějí působením zásady na volné báze; a/nebo se připravují jejich N-oxidové formy a stereochemicky izomemí formy.

-52CZ 286617 B6

13. N-{4-Piperidinyl)(dihydrobenzofuran nebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidové deriváty podle některého z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 8, přičemž však R⁵ nepředstavuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁷ nepředstavuje hydroxyskupinu a jejich N-oxidové

14. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje karboxamidový derivát podle nároku 13.

io

15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin obecných vzorců uvedených v nároku 12 za vzniku sloučenin obecného vzorce I definovaných v nároku 13.