PL168686B1 - lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168686B1 PL168686B1 PL91308053A PL30805391A PL168686B1 PL 168686 B1 PL168686 B1 PL 168686B1 PL 91308053 A PL91308053 A PL 91308053A PL 30805391 A PL30805391 A PL 30805391A PL 168686 B1 PL168686 B1 PL 168686B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- optionally substituted
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- -1 C1-alkyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 13
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004294 cyclic thioethers Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000166 1,3-dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine Chemical compound O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OTOOLZPZIKKFLE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 OTOOLZPZIKKFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical class C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZISPFMRVBHTCH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyloxypropan-1-ol Chemical compound OCCCOC1CCCCC1 JZISPFMRVBHTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- BNOMILFMXFLECU-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F BNOMILFMXFLECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N barium peroxide Chemical compound [Ba+2].[O-][O-] ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N chembl233051 Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(N(CCN(C)C)C4=O)=O)=C5C4=CC=CC5=C3SC2=C1 SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N lidamidine Chemical compound CN=C(N)NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005045 lidamidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFUORPICHNGUJN-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-4-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C(O)=C1 RFUORPICHNGUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypiperidin-4-yl)benzamide Chemical class OC1CNCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo//dihy- drobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupe nr /a -1/ o wzorze -CH 2-CH 2, grupe nr /a-2/ o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2-, grupe nr /a-3/ o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-, w których tq grupach jeden lub dwa atomy wodoru m oga byc zastapione C 1 -6 alkilem; R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe je d n o -lu b dw u/ C 1 -6 alkilo/am inow a albo grupe C 1 -6 aiki- lokarbonyloamino wa, R3 oznacza atom wodoru lub C 1-6alkil; L oznacza grupe o wzorze -Alk-R7, w którym Alk oznacza C 1-6alkanodiyl i R7 oznacza grupe cyjanowa, aryl lub Het; kazdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, C 1-6alkil, C 1-6alkoksyl, grupe aminosulfonylowa, C 1 -6 alkilokarbonyl, grupe nitrowa, trójfluorometyl, grupe am inow a lub grupe aminokarbonylowa, a kazdy Het oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy 1, 2, 3 lub 4 heteroatom y wybrane z grupy obejmujacej atom tlenu, atom siarki 1 atom azotu, z tym, ze co najwyzej sa w ukladzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony piecio- lub szescioczlonowy pierscien jest ewentualnie skondensowany z piecio- lub szescioczlonowym pierscieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym rów niez zawierajacym 1 , 2 , 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmujacej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym, ze ten drugi pierscien zawiera co najwyzej 2 atomy tlenu i/lub siarki oraz ze, ogólna liczba heteroatom ów z dwucyklicznym ukladzie pierscieniowym jest mniejsza niz 6; przy czym gdy Het oznacza uklad pierscieniowy jednocykliczny moze on byc ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dw ucykliczny uklad pierscieniowy, moze on byc ewentualnie podstawiony przez 1 , 2 , 3 , 4 , 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki sa wybrane z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, grupe cyjanowa, trójfluorometyl, C 1 -6 alkil, aryloC1 -6 alkil, aryl, C 1-6alkoksyl, C 1-6alkoksy C 1 -6 alkil, hydroksyC1-6alkil, grupe C 1 -6 alkilotio, grupe merkapto, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe jedno- lub dwu/C1- galkilo/aminowa, grupe aryloC1-6alkiloaminowa, grupe aminokarbonylowa, grupe jedno- lub dw u/C1-6alkilo/ am inokarbonylowa, grupe C 1 -6 alkoksykar- bonylowa grupe arylo W zór 1 Wzór 3 Wzór 2 Wzór 1 Wzór 29 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP nr nr A-O 076 530, EP-A-O 299 566 i EP-A-O 309 043 opisano liczne podstawione pochodne /3-hydroksy-4-piperydynylo/benzamidy jako stymulatory czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP nr nr A-O 307 172, EP-A-O 124 783, EP-A-O 147 044, EP-A-O 234 872, niemieckim opisie patentowym DE nr 3 702 055 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US nr 4 772 459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą
168 686 alkiloaminową. jedno- lub dwupierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-84 03 281 opisano N-azabicykloalkilobenzamidy i anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśnieniowymi i znieczulającymi.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 01 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególnie przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.
Nowe pochodne N74-piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyżej wymienionych pod względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze -CH2-CH2-, grupę nr /a-2/ o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub grupę nr /a-3/ o wzorze -CH2-CH2-CH2CH2-, przy czym w grupach tychjeden lub dwa atomy węgla mogą być zastąpione przez C1 _6alkil, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jednolub dw^i/C1-(^^H^iil^/i^mii^(^^wą albo C1-6alkilokarbonyloaminową; R oznacza atom wodoru lub grupę C^6alkiiow¾ L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza C1-6aikanodiyl; R4 oznacza grupę cyjanową, aryl, albo Het, każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1_6aakil, C1-6^H^o^syl, aminosulfonyl, Cl-6alkiiokarbonyl, grupę nitrową trójfluorometyl, grupę aminową lub aminokabonylową a każdy Het oznacza pięcio- lub sześcioczłonowe układy pierścieniowe heterocykliczne zawierające 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, pod warunkiem, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, ponadto wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, siarki lub azotu, z tym, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki oraz, że ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentulanie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanowa, trójfluorometyl, C1-6^kil, arylo-Cl-6alkil, arylC1-6alkoksyl, ^^Π«^5γ1(Ζ1-68Πάί, hydroksyC1-6alkil, grupę Cl.6alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową grupę jedno- lub dwu/Cl-66lkiio/aninow¾ grupę arylo Cl-ΰalkiioominową grupę aminokabonylową grupę jedno- lub dwu/C^6alkilo/aminokarbonylową, grupę Cl-6alkoksykabonylową grupę aryłoCl-6alkoksykabonylową dwuwartościowy rodnik =O i =S, a także ich postaci N-tlenkowych soli i postaci stereochemicznych izomerów.
Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie C1-6akil oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp. “C3-6cykloalkil” oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; “Cs-ócykloalkanon” oznacza cyklopentanon i cykloheksanon; “C3-6alkenyl” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl itp., przy czym gdy C3-6alkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy C3-6alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; “C1-6alkanodiyl” oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający 1 do 6 atomów węgla,
168 686 taki jak np.: 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen i ich rozgałęzione izomery.
Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze 1 mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe tj. kwas solny, bromowodór itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp. lub kwasy organiczne, np.: kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas furamowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas
4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy /PAS/, itp. kwasy. Odwrotnie, sole te mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.
Związki o wzorze 1 zawierające protony kwasowe można również przekształcić w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli z metalami lub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.
Określenie “sól addycyjna” obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci sąnp. hydraty, alkoholany i tym podobne.
N-tlenki związków o wzorze 1 oznaczająte związki o wzorze 1, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynowej jest utleniony w pozycji N.
W związkach o wzorze 1, w których R4 oznacza Het, a wymieniony Het może być częściowo lub całkowicie nasycony lub nienasycony. Związki o wzorze 1, w którym Het jest częściowo nasycony lub nienasycony i jest podstawiony hydroksylen, grupac merkapto lub grupą aminową mogą również istnieć w formach tautomerycznych.
W szczególności Het może oznaczać:
i/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, pod warunkiem, że zawiera on co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki; lub ii/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia tylko atomy węgla; lub iii/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięciolub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu; przy czym gdy Het oznacza jednocykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony, co najwyżej 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony co najwyżej 6 podstawnikami, a wymienione podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Bardziej szczegółowo podgrupa Het obejmuje cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru zawierające jeden lub dwa atomy tlenu i/lub siarki, z tym że, gdy dwa atomy tlenu i/lub atomy siarki są obecne, nie znajdują się one w pierścieniu w pozycjach sąsiadujących. Te cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru są ewentualnie skondensowane z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniowym karbocyklicznym. Cykliczne układy pierścieni eterowych lub tioeterowych mogą również być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami, takimi jak C1-6alk.il, C1-6alkoksy, C^alkoksyC^alkil lub hydro ksyCMalkil. Te podgrupy z grupami Het oznaczone symbolem Het.
168 686
Typowymi cyklicznymi eterami lub tioeterami, odnoszącymi się do R4, będącego Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku mogą oznaczać grupy o następujących wzorach: grupa nr /c-1/ o wzorze 9, grupa nr /c-2/ o wzorze 10, grupa nr /c-3/ o wzorze 11, grupa nr /c-4/ o wzorze 12, grupa nr /c-5/ o wzorze 13, grupa nr /c-6/ o wzorze 14, grupa nr /c-7/ o wzorze 15; w których każdy X1 i X2 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki, m wynosi 1 lub 2, każdy R11 oznacza atom wodoru, C-alkil, CMalkoksyCMalkil lub hydroksyCMalkil i Ri2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CMalkil.
Dalszymi szczegółowymi eterami cyklicznymi są wybrane z grupy obejmującej 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony CMalkilen, 1,3-dioksanyl ewentualnie podstawiony Cm, tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony Cmalkilen, tetrahydropiranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynyl, i 2,3-dihydrobenz.o.furan i 3,4-dihydro-1/2H/-benzopiranyl, z których tetrahydrofuranyl jest preferowany.
Inne bardziej szczegółowe podgrupy z Het obejmują układy pierścieni heterocyklicznych, które są wybrane z grupy składającej się z pirolidynylu, piperydynylu, pirydylu, który ewentualnie jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową Ci-ealkil, trójfluorometyl, C^alkoksyl, aminokarbonyl, jedno- lub dwu/C1-6alkilo/aminokarbonyl, grupę aminową grupę jedno- lub dwu/C^aUdlo/aminową i Cnealkoksykarbonyl, pirymidynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę aminową i grupę jedno- lub dwu/C1-6alkilo/aminową pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem lub atomem chlorowca, pirazynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową C1-6alkil, Crealkoksyl, grupę aminową grupę jedno- lub dwuZC1-6alkil/amino'wą i C1-6alkoksykarbonyl; piryl ewentualnie podstawiony C16alkilem; pirazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; imidazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; triazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; chinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową CMalkil, C^alkoksyl, grupę aminową grupę jedno- lub/CMalkilo/aminową lub trój fluorometyl; izochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, grupę cyjan o wą CMalkil, C^alkoksyl, grupę aminową grupę jedno- lub dwu/C1-6alkil(^^;^imiKn^^aą trójfluorometyl; chinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej CMalkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i C^alkoksyl; chinozolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; benzimidazolil ewentualnie C1-6alkilem; indolil ewentualnie podstawiony Cj^alkilem; 5, 6, 7, 7-czterohydrochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupa cyjanowa, CMalkil, Cwgalkoksyl, grupa aminowa, grupa jedno- i dwu/CMalkilo/aminowa lub trójfluorometyl; 5, 6, 7, 8 -tetrahydrochinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C1 -6alkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanowai C^alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony i C^alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony Cb.6alkilem; oksazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; oksazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzoksazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzotiazolil ewentualnie podstawiony C1-6 alkilem. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbolem Het2.
Dalsze szczegółowe układy pierścieniowe heterocykliczne w obrębie tej podgrupy sąnp. piperydynyl, pirydyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CMalkil, grupę cyjanową atom chlorowca i trójfluorometyl; pirazynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową atomem chlorowca, C^alkoksykarbonylem lub CMalkilem; i pirydazynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Inne bardzej szczegółowe podgrupy Het obejmują ewentualnie podstawione pięcio- lub sześcioczłonowe cykliczne amidy zawierające jeden, dwa lub trzy atomy azotu, przy czym ten pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny jest ewentualnie skondensowany z
168 686 pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub dwa atomy azotu lub jeden atom siarki lub tlenu. Ta podgrupa z Het będzie oznaczona symbolem Het3.
Typowe jednopierścieniowe amidy odnoszące się do R4 stanowiące Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku, mogą oznaczać następujące grupy: grupę nr/d-1 / o wzorze 16, grupę nr /d-2/ o wzorze 17, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr /d-4/ o wzorze 19, w których XJ oznacza atom tlenu lub siarki; R13 oznacza atom wodoru, Ct-salkii, lub arylo-CMalkil; R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CMalkil lub aryl; G1 oznacza -CH2-CH2-,-CH=CH-, -N=N-, -C/=O/-CH2 lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez CMalkil; i g2 oznacza -CH2-CH2-,-CH2-N/r13/- lub -CH2-CH2-CH2, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez CMalkil.
Typowe dwucykliczne amidy, w których R4 stanowią Het mogą oznaczać następujące grupy: grupa nr /d-5/ o wzorze 20, grupa nr /d-6/ o wzorze 21, grupa /d-7/ o wzorze 22, grupa nr /d-8/ o wzorze 23, grupa /d-9/ o wzorze 24, grupa nr /d-10/ o wzorze 25, grupa nr /d-11/ o wzorze 26, grupa nr /d-12/ o wzorze 27, grupa nr /d-13/ o wzorze 28, w których każdy χ4 i X5 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; każdy R15 niezależnie oznacza atom wodoru, C1 -6alkil lub aryloC1-6alkih każdy R
C^alkoksyl; R niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CMalkil lub 18 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub aryl; i każdy R niezależnie oznacza atom wodoru, C1-6alkoksyl lub CMalkil, przy czym grupy o wzorach 20, 21, 22 i 23 mogą być odpowiednio połączone do Alk lub X przez zastąpienie któregokolwiek atomu wodoru lub grupy R15 i R^ przez wolne wiązanie; G3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CHCCH-, -CH=CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NHCH=CH-, -NH-N=CH-CH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; g4 oznacza -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CHN=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N-.
Dalsze szczególne układy pierścieniowe heterocykliczne należące do tej podgrupy są wybrane z grupy składającej się z 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; 2-keto-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 2,5dwuketo-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1, 2, 3-benzotriazyl-3, ewentualnie podstawiony 12 lub 3 grupami CMalkoksylowymi; 1 -keto-2/1H/-ftalazinyl; 2, 3- dihydro-5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,6-dihydro6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca; i 1, 2, 3,
4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl.
Interesującymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę CMalkiloaminową i/lub R3 oznacza atom wodoru.
Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; i/lub R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową. lub grupę CMalkiloaminową i/lub R3 oznacza CMalkil.
Bardziej interesującymi związkami są tamte związki, w których L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym R4 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het.
Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze -CH2-CH2 lub grupę nr /a-2/ o wzorze -CH2-CH2-CH2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CMalkilowymi.
Preferowanymi związkami są te z wyżej podanych jako najbardziej interesujące, w których L oznacza grupę o wzorze -AlkR4, w którym Alk oznacza CMalkanodiyl, r4 oznacza grupę cyjanową dwuarylometyl lub Het.
Bardziej preferowanymi związkami są te z powyższych związków, w których Het oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl, ewentualnie podstawiony CMalkilem lub grupą cyjanową: pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony
168 686
C1-6alkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony C^alkilem; lub Het oznacza grupę nr /c-1/ o wzorze 9, grupę nr /c-2/ o wzorze 10, lub grupę nr /c-4/ o wzorze 12; albo Het oznacza grupę nr /d-1/ o wzorze 16, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr /d-5/ o wzorze 20, grupę nr /d-8/ o wzorze 23, grupę nr /d-9/ o wzorze 24, grupę nr /d-12/ o wzorze 27, grupę nr /d-13/ o wzorze 28.
Szczególnie preferowanymi związkami są te, w których Het oznacza tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,3-dioksalanyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3, 4-dihydro--/2H/benzoplranyl; pirolidynyl; piperydynyl; pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzimidazolil; indolil; 2,3dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C-alkilem; 2^10-1-^.^zolidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami Cn-talkoksylowymi; 1-keto-2/1H/-ftalazynyl; 2, 3-dihydro-5-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentulanie podstawiony CMalkilem; 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirmidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem; l,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca; 12, 3,4-tetrahydro-2,4Cwuketo-3-chlnazolinyl.
Bardziej szczegółowo, preferowane są te związki, w których Ri oznacza atom wodoru lub chloru; i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę /1 -metyloetylo/aminową; i/lub r3 oznacza atom wodoru; i/lub L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metyΊo-5-keΐo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynylł6,3etylo-2,3-Cihydro-2-keto-1H-benzimidazołil, 1,6-dihydro-3-metylo-6-keto-1-pirydazynyl.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze 1, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę o wzorze 29 w dalszej części opisu oznaczono jak D.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R\ r2 i r3 oraz A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w któryrm r4 oznacza grupę cyjanową aryl lub Het, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 1 i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych albo ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczną sól, działając kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarzania się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków. Reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen , ttp, , alkmiol , np. mttmol , eamo,, propanol© , ttp, , keton, np. actton, itp., eter, np. tetrahydrofuran, itp., albo można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników. Reakcję ilustruje schemat 1.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Craalkiloaminową. r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C-alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupę cyjanową lub Het, który oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub grupa cyjanową pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, indolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, grupę nr /c-1/ o wzorze 9, grupę nr /c-2/ o wzorze 10 lub grupę nr /c-4/ o wzorze 12, w których to wzorach X1 i χ2 niezależnie oznaczają O lub S, R11 niezależnie oznacza C—ialkił, CMalkoksylCMalkil lub hydroksyCMalkil, a m oznacza 1 lub 2, względnie Het oznacza grupę nr /d-1/ o wzorze 16, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr /d-5/ o wzorze 20, grupę o wzorze nr /d-8/ o wzorze 23, grupę o wzorze /d-9/ o wzorze 24, grupę nr /d-12/ o wzorze 27 lub grupę nr /d-13/ o wzorze 28, w których to wzorach χ3 i χ4 oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, R13 i R15 oznaczają atom wodoru, C1-6alkil lub aryloC1-6alkil, RM i R17 oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub aryl, R16 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl, RIS oznacza niezależnie atom wodoru, C1-6alkoksyl lub C1-6alkil, G1 oznacza -CH2-CH2-,
168 686
-CH=CH-, -N=N-, -C/=O/-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione przez Crealkil, G3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CHCH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, CCl=CH=CH=CH-, -N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę C1-6 alkiloaminową r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci--alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza r4 oznacza Het, który oznacza tetrahydrofuranyl, ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem,
3,4-dihydro-1(2H)benzopiranyl, piperydynyl, pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową pirazynyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, benzimidazolil, indolil, 2,2-dihydro-2keto-lH-benzimidazolil ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 3,4-dihydro-4-keto-1,2, 3-benzotriazynyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami CMalkoksylowymi, 1-keto-2(1H)-fialazynyl, 2,3-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca i 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dwuketo3-chinazolinyl.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub (1-metyloetylo)aminową r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1 ^alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza grupę cyjanową tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5Htiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6, 3-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1H-benzoimidazolilo, 1,6-dihydro-3metylo-6-keto-1 -pirydazynyl.
Związki o wzorze 1 mogą być przekształcane znanymi procedurami przekształcenia grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich procedur będzie poniżej przedstawionych.
Związki o wzorze 1 zawierające funkcyjny hydroksyl można O-alkilować zgodnie ze znanymi procesorami O-alkilowania np. mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeżeli jest to pożądane w obecności zasady i rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 noszące zabezpieczający pierścień dioksolanowy można deacetalizować z wytworzeniem odpowiednich keto-związków. Deacetalizację tę można prowadzić szeroko znanymi metodami, takimi jak np. poddając reakcji materiały wyjściowe w wodnym środowisku kwaśnym.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę cyjanową można przekształcić w odpowiednie aminy mieszając, i jeżeli jest to pożądane ogrzewając, wyjściowe związki cyjanowe w środowisku zawierającym wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. platyba na węglu aktywnym, nikiel Raney’a i podobnych katalizatorów. Reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amina np. trójetyloamina i tym podobne; wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy itp. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład alkanole, np. metanol, etanol itp.; etery, np. czterohydrofuran itp. oraz można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę aminową również wytwarzać traktując karbaminian zasadą taka^ jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, metanol, propanol-2 itp.; etery np. czterohydrofuran itp.
168 686
Grupy aminowe można również zgodnie z następującymi procedurami jak N-alkilowanie, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody, jak wyżej opisane.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę estrową można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działając na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu.
Związki o wzorze 1, w którym' R1 oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki, w których Ri oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.
Związki o wzorze 1 można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji materiał wyjściowy o wzorze 1 z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieograniczone nadtlenki obejmują np. nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwas np. kwas nadbenzenosowy, lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloitp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp.; wodorotlenki alkilowe np. wodorotlenek Hi^^:^:z^(rt<^,wego butylu itp. N-utlenianie można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp.; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp.; keton, np.aceton, keton metyloetylowy, itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu, chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.
Wiele związków pośrednich, i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, podczas gdy inne są związkami nowymi. Można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków. Wiele z nich opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0389037. Szereg metod syntezy związków pośrednich, opisano w dalszej części bardziej szczegółowo.
Związki pośrednie o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiedniej piperydyny o wzorze 4 w reakcji z drugim reagentem o wzorze 5 albo jego funkcyjnej pochodnej, za pomocą reakcji amidowania i następnie usuwanie grupy zabezpieczającej P‘ , z tak orrzymneeoo związku pośredniego o wzorze 6. Reakcję tę można prowadzić następującymi znanymi metodami np. hydroliza w środowisku kwasowym lub alkalicznym, albo na drodze katalitycznej wodorolizy, w zależności od rodzaju grupy P1. Reakcję ilustruje schemat 2.
W reakcji związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 i w następnych reakcjach, symbol Pi oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą która jest zdolna do łatwego usunięcia na drodze wodorolizy lub hydrolizy. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są np. grupy ulegające wodorolizie, np. fenylometylowa i podobne, lub ulegające hydrolizie np. CMalkoksykarbonylowa, np. etoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa itp.
Związki pośrednie o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a więc związki stanowiące związki o wzorze 2-a, można alternatywnie wytwarzać na drodze następującej reakcji. Reakcja izocyjanianu o wzorze 7 ze związkiem pośrednim o wzorze 8 prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze 6, w którym r3 oznacza atom wodoru, a więc związku o wzorze 6-a. W związku o wzorze 8, symbol W5 oznacza metal alkaliczny, np. lit, sód lub podobne metale; albo halogenek magnezowy, np bromek magnezowy lub chlorek magnezowy. Reakcję można prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. tetrahydrofuran, eter etylenowy, eter etylowy glikolu etylenowego, itp.; węglowodór np, pentan, heksan itp. Reakcję można prowadzić zgodnie z procedurami opisanymi w Tetrahderon Letters, 27, 1971 /1986/ lub w J.Org.Chem., 32, 1279 /1967/. Reakcję ilustruje schemat 3.
168 686
Z tak otrzymanego związku o wzorze 6-a można usunąć grupę zabezpieczającą, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 2-a.
Wyżej opisane związki pośrednie można również przekształcać wzajemnie w siebie stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych jak to uprzednio opisano dla wytwarzania związków o wzorze 1.
Związki pośrednie o wzorze 2 i wzorze 6, w których R ’ R , R , A i P1 mają wyżej podane znaczenie uważane są za nowe.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można stereochemicznymi symbolami R i S. Jeżeli nie podano inaczej, nowe związki są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomery stereochemiczne, jak również ich mieszaniny wchodząoczywiście w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 1 zawierające resztę alkenylową mogą więc występować w postaci “E” i “Z”, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J. Org.Chem., 35, 2849-2868 /1970/.
Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków pośrednich i związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielając odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia recematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z czystych enancjome^cznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, powodujących, że następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Związki o wzorze 1 oraz formy N-tlenkowe, dopuszczalne farr^i^l^c^ol^^icznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ru<^^<^ową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczna z rezultatów opisanych poniżej w tekście “okrężnica występująca wzbudzona skurczami”.
Działanie stymulujące nowych związków o wzorze 1 i wzorze 2 na motorykę układu żołądkowo-jelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 /1983/ oraz w Drug Development Research 8, 243-250 /1986/. “Test 'Opróżnianie żołądka szczurów z ciekłego pokarmu, test “Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii”, test “Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą poprzezskórnego pobudzania jelita krętego świnki morskiej”, które wszystkie opisano w wyżej wymienionych artykułach, dodatkowo ujawniły, że reprezentatywna liczba nowych związków również znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.
Poza tym, nowe związki o wzorze 1 i wzorze 2, ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwe stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A niejest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5HT3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym-5HT1 serotonergicznym-5HT2 i ma niewielką lub nie ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagonistycznej.
Użyteczne właściwości stymulowania czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego, które wykazują związki wytworzone sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy, zostaną przedstawione w następującym teście.
Okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Doświadczenie przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Jornal of PharimK^ckogy and Experimental Therapeutics, 234 776-783 /1983/. Odcinek okrężnicy
168 686 o długości 4,5 cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem 2 g w 100 ml roztworu DeJalon’a [KCl-5,6 mM; CaCl-2H2O-0,54 mM; NaHCO3-5,9 mM; NaCl -154,1 mM; glukoza 2,8 mM] w temperaturze 3°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O2 i 5% CO2. Skurcze mierzono izotermicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 DCDT-1000, JSID.
Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut, dodano w przedziale czasu równym 15 minut metacholinę o stężeniu 3,4 10-6 M. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzono badany związek. Działanie związku wystąpiło po 10 minutach i wyrażono w stosunku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholinąo stężeniu 3,4 10-6 M.
Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększenia czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, można je formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od przeznaczenia.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie preparaty farmaceutyczne mają pożądaną postać dawek jednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, do sporządzenia preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie cukry, kaolin środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku, stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna wod^. co najmniej w większej części, chociaż mogąbyć stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina roztworu solanki i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparatach do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego na skórę działania. Powyższe dodatki mogą ułatwić podawanie do skóry i/lub mogąbyć pomocne w sporządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób np. jako poprzezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach. Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze 1 ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wodnych preparatów.
Specjalnie korzystne sąpowyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną fizycznie jednostkę, odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierająca określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych sątabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekscji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne , oaz; ich wielokrotaości.
Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
Stosowane w opisach tych preparatów określenie “substancja czynna” dotyczy nowego związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych faruiOkologicznie addycyjnych soli kwasowych lub stereochemicznych izomerów.
168 686
Preparat 1. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 41 wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowego i następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 12 g gliceryny i 3 l 70% sorbitolu. Następnie, 40 g sacharynianu sodowego rozpuszczono w 0,5 l wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia wodą do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce od herbaty (5 ml), którym wypełnia się odpowiednie pojemniki.
Preparat 2. Kapsułki
Zmieszano dokładnie 20 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej.
Preparat 3. Powlekane tabletki.
Sporządzanie rdzenia tabletki.
Mieszaninę 100 g substancji czynnej 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżano roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego z 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K90R) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (AvicelR) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (SterotexR). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60HG ) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cpsR) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stopino 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezzowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109R), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, a w szczególności ich zdolności do zwiększania czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego i jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zakłócenia motoryki, na przykład na zmniejszonaperystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub jelita grubego.
Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia, niewrzodowe zaburzenia trawienia, rzekoma obstrukcja, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyższy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu żołądkowojelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich formy stereoizomerycznea. Niektóre nowe związki sąwartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchllwości jelita grubego i zaburzenia wstecznego żołądkowoprzełykowego.
Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób gastrycznych mogą z łatwością określić na podstawie wyników poniższych testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądko wo-- elkowego.
Generalnie, przyjmuje się, że skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.
168 686
Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I-VI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, przykład VII dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1.
Wytwarzanie związków pośrednich.
Przykład I.
a) Do mieszaniny 310 części 4-/acetyloamino/-2-hydroksybenzenu metylu w 2820 częściach N,N-dwuimetylo:formamidu dodano 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnego (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części 3-chloro-3-metylo-1-butynu. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 10% roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą, 10% NaOH i znowu wodą a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2G2). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-/acetyloamino/-2-/1,1-dwumetylo-2-propyloksv/benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 1 i 188 części N,N-dwuimetyloacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a następnie przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 99:1/. Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23,7 części (66,2% wydajności) 5-(acetyloamino)-2,2-dwunetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 2).
c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniano przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10% palladu na węglu aktywnym, jak katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 21,2 części (88,9% wydajności) 5-(acetyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).
d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosuksinimidu i 158 części acetonitrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-(acetyloamino)-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni 4).
e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 36 części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono 69,9 częściami stężonego HCl. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu
5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).
Przykład II.
a) MiesMninę 58 czę ści 4-(ace-yloamlna)-2,3-d2vuhydro-y,2-dwumetylo-benzoeuranokarboksylan-7-metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w tamperatyrze 80°C, otrzymując 36 części (79,0% wydajności) kwasu 4-amino -2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylowego^ (związek pośredni 6).
168 686
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylaniu-7-metylu (związek pośredni nr 7).
c) Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropanu, 9,13 części trójetanoaminy i 72,1 części sześciometylofosforottójamid mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2O2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 10 części (54,2% wydajności) 2,3-dihydro-2,2-dwnunetylo-4-[(1-metyloetylo/amino]-benzofuranokarboksylanu-7 metylowego (związek pośredni 8).
Przykład III.
a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuranoaarbfksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0 389 037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetanoloaminy i 8,68 części chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór 14,5 części 4-amino-1-piperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2x) i wodą(2X) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem izopropylowym (3x) i wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9%) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części (4,1%) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71%) 4-{[/4-ammo-5-chlorO-2,3-dihydro-7-benzffuranylo/aarbonylo]amino}-1-piperydynylokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 158,6°C (związek pośredni nr 10).
b) Roztwór 18,4 części związku pośredniego nr 10 i 28,0 części wodorotlenku potasowego w 125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia.
Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozostałość zmieszano z 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej. Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2. Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83,5%) 4-ammo-5-chloro-2,3-dihydro-N-/4-piperydynylo/-benzofuranokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).
Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli 1 otrzymano w podobny sposób.
Tabela 1 Związek o wzorze 30
Związek pośredni | r1 | R2 | -O-A- | Temperatura topnienia |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
11 | Cl | NH2 | O-/CH2/2 | 190,3°C |
12 | Cl | NH2 | -O-/CH2/3 | 158,5°C |
168 686
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
13 | Cl | NH2 | -O-C-/CH3/2-CH2- | 137,5°C |
14 | Cl | NH2 | -O-C-/CH3/2-/CH2/2- | 170,8°C |
15 | Cl | H | -O-C-/CH3/2-CH2- | 173,6°C |
16 | Cl | H | -O-/CH2/2- | — |
17 | Cl | H | -O-C-/CH3/2-/CH2/2- | 126,3°C |
18 | H | NH-CH/CH3/2 | -O-C-/CH3/2-CH2- | — |
Przykład IV.
Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części /-/-/R/-tetrahydro-2furanometanolu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto 1n kwasem solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CH2O2/CH3OH 99,3:0,5. Eluent pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosulfonianu/-/-/R/-tetrahydro-2-furanometanolu; [α]20 = -15,78° (stężenie = 1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 19). W podobny sposób otrzymano: ester metanosulfonianu /+/-/S/-tetrahydro-2-furanometanolu; [α ]M = +16,17° (stężenie = 1 % w chlorku metylenu) (związek pośredni nr 20).
Przykład V.
Do roztworu 10 części 3-/cykloheksyloksy/-1-propanolu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części trójetylenoaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem NA2CO3 i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników ClTCT/Cl-bOH 99:1. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8,6 części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-(cykloheksyloksy)-1-propanolu (związek pośredni nr 21).
Przykład VI.
Roztwór 5,5 części 3,3-bis/4-fluorofenylo/-propanolu-1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem NA 2CO3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników (C2H5/2O/n-heksan 2:98. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,3 części (76,7%) ^^[3-chlon^^1-/4-fl^uorofenylo/propylo]-4-fluorobenzenu (związek pośredni nr 22). Wytwarzanie nowych związków.
Przykład VII.
Mieszaninę zawierającą 6 części związku pośredniego nr 14, 1,13 części propenylonitrylu i 78 części izopropanolu mieszano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w eterze izopropylowym. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Uzyskano 6,8 części (96,8%) 5-amino-6-chloro-N-[1-/2-cyjanoetylo-4-piperydynylo]-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylokarbonamid-8 (związek nr 1).
Przykład VIII.
Mieszaninę zawierającą 5 części związku nr 1 i 230 ml 3n HCl mieszano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość zmieszano z 5 częściami wody. Produkt odsączono, przemyto niewielką ilością wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C. Uzyskano 1,7 części (31,5%)jednowodzianujednochlorowo168 686 dorku kwasu 4- {[/5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranylo-8/karbonylo]amino} piperydynomasłowy-1, o temperaturze topnienia 204,5°C.
Wszystkie związki wymienione w tabeli 2 wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładzie VII. Numer przykładu, którego recepturę zastosowano podano w kolumnie “przykład nr ”,
Tabela 2. Związek o wzorze 31.
Związek nr | Przykład nr | L | R? | R2 | -O-A- | Temperatura topnienia |
1 | VII | NC-/CH2/2- | Cl | nh2 | -O-C/CH3/2-/CH2/2- | 155°C |
2 | VII | NC-/CH2/2- | Cl | nh2 | -O-C/CH3/2-/CH2- | — |
Związki wymienione w tabeli 3 wytworzono zgodnie z podobną procedurą.
Tabela 3.
Związek o wzorze 32
Związek nr | L | -O-A |
3 | wzór 33 | -O-/CH2/3- |
4 | wzór 34 | -O-/CH2/3- |
5 | wzór 35 | -O-/CH2/3- |
6 | wzór 36 | -O-/CH2/3- |
7 | wzór 37 | -O-/CH2/3- |
8 | wzór 38 | -O-/CH2/3- |
9 | wzór 39 | -O-C/CH3/2-CH2- |
10 | wzór 40 | -O-C/CH3/2-CH2- |
168 686
168 686
kenodiyi-(-, + H~D — Wzór 3 Wzór 2 —* R4 “ C2-6atkanodiyt — Wzór 1
Schemat 1
Wzór 5
168 686 ι—\ zwia/ek ρΜ^ν^η + owz-orze5> ρΜ
Wzór 4 usuwanie Β1 związek o wzorze z
Schemat 2 /R1
N=C=O +Wró ©R2
P-N
Wzór 6-a-—To^ioiWzór 2-a usuwamer
Wzór 7
Wzór 8
Schemat 3
168 686
Wzór 10 Wzór 11
Wzór 13
Wzór 15
X3 γΡ-νΆ,..
Wzór 16
o
Λ©N
R14
Wzór 17
Wzór 18
168 686
νΛ
Wzór 19
X‘
,.R15
R15
Wzór 20 'N^rI6
Wzór 21
i\rxRi6
Wzór 23
Wzór 24
N0
Wzór 25
O
PrSWzór 26
168 686
Wzór 32
168 686
Ο rAKcMΝ Cl
N-(CH2)2-
Wzór 34 /Nyci-ty
Η
Wzór 37 ο
ΗΝ N-fcH2)3r-Λ /Λ^Η2 \\ //
Wzór 40
Wzór 39
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych KW4-piperydynYlo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze -CH2-CH2, grupę nr /a-2/ o wzorze -CH2-CH2-CH2-, grupę nr /a-3/ o wzorze -CH2-CH2CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione Cj^alkilem; R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/ Ci-6alkilo/iarmnowąalbo grupę Ci-6alkilokarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkil; L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza Ci-6alkanodiyl i R4 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het; każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy wybrany jest z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C—alkIl, C^alkoksyl, grupę aminosulfonylową, C1-6alkilokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub grupę aminokarbonylową; a każdy Het oznacza pierścień heterocykliczny zawierający 12,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, z tym, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki oraz że, ogólna liczba heteroatomów z dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony 1,2,3, lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, C1-salkil, aryloCroalkil, aryl, C^alkoksyl, Cn^alkoksy C1-6alkil, hydroksy C1-6alkil, grupę C1-6alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub Cwu/Cl-6alkilo/aminow¾ grupę aryloC—salkiloaminową grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu/C^aUdlo/ aminokarbonylową, grupę Craalkoksykarbonylową, grupę arylo C1-6alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodniki i =S, oraz ich N-tlenków, soli i stereochemicznych postaci izomerycznych, znamienny tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R0 R2, r3 i A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku otrzymując związek o wzorze 1 i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych albo ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczna sól, działając kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków·'.
2. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym r1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Croalkiloaminową. r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1 -.alkilowymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupę cyjanową lub Het, który oznacza pirolidynyl, piperydyny^ pirydynyl ewentualnie podstawiony C—ątlkilem lub grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, indolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, grupę nr /c-1/ o wzorze 9, grupę nr /c-2/ o wzorze 10 lub grupę nr /c-4/ o wzorze 12, w których to wzorach
168 686
X1 i X2 niezależnie oznaczają O lub S, R11 niezależnie oznacza Ci-4alkil, Ci-4alkoksylCi-4alkil lub hydroksyCMalkil, a m oznacza 1 lub 2, względnie Het oznacza grupę nr /d-1/ o wzorze16, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr/d-5/ o wzorze 20, grupę o wzorze nr /d-8/ o wzorze 23, grupę o wzorze /d-9/ o wzorze 24, grupę nr /d-12/ o wzorze 27 lub grupę nr /d-13/ o wzorze 28, w których to wzorach X3 i X4 oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, R13 i R15 oznaczają atom wodoru, C^alkU lub aryloCMalkil, RM i R17 oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C16alkil lub aryl, R16 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, C1-salkil lub C^alkoksyl, R18 oznacza niezależnie atom wodoru, C^alkoksyl lub Ct^alkil, G1 oznacza -CH2-CH2, -CH=CH-, -N=N-, -C/=O/-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione przez C^alkU, g3 oznacza -CH=CH-CH=CH-,-/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH=CH-, -NHN=CH=CH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; g4 oznacza-CH=CH-CH=CH-, CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N=CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-,
-N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę amin<^-wą lub grupę C1-6alkiloaminową, R3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4 alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza Het, który oznacza tetrahydrofuranyl, ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony C1-4 alkilem, 3,4-dihydro1(2H)benzopiranyl, piperydynyl, pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony Cb-talkilem, benzimidazolil, indolil, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazynyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami CMalkoksylowymi, 1-keto-2(1H)-ftaaazynyl, 2,3-dihydro-5H-tiazolo[3,2a]pirymidvnyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca i 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub (1-metyloetylo)aminową, r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CMalkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5Htiazolo [3,2-a]pitymidynyl-6, 3-etylo-2,3 -dihydro-2-keto-1 H-benzoimidtzolillo , 1,6-dihydro-3 metylo-6-keto-1 -pirydazynyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909005014A GB9005014D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL168686B1 true PL168686B1 (pl) | 1996-03-29 |
Family
ID=10672103
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91308052A PL168384B1 (en) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides |
PL91308053A PL168686B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
PL91308055A PL168356B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
PL91309550A PL169238B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL |
PL91289323A PL168811B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
PL91308054A PL168693B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91308052A PL168384B1 (en) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91308055A PL168356B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
PL91309550A PL169238B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL |
PL91289323A PL168811B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
PL91308054A PL168693B1 (pl) | 1990-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5185335A (pl) |
EP (1) | EP0445862B1 (pl) |
JP (1) | JP2601566B2 (pl) |
KR (1) | KR0177521B1 (pl) |
CN (1) | CN1038936C (pl) |
AT (1) | ATE191912T1 (pl) |
AU (1) | AU636012B2 (pl) |
BG (1) | BG60381B1 (pl) |
CA (1) | CA2037575C (pl) |
CY (1) | CY2235B1 (pl) |
CZ (1) | CZ286617B6 (pl) |
DE (1) | DE69132119T2 (pl) |
DK (1) | DK0445862T3 (pl) |
ES (1) | ES2147175T3 (pl) |
FI (1) | FI101622B1 (pl) |
GB (1) | GB9005014D0 (pl) |
GR (1) | GR3033461T3 (pl) |
HK (1) | HK1010727A1 (pl) |
HR (1) | HRP930483B1 (pl) |
HU (2) | HU221627B1 (pl) |
IE (1) | IE910710A1 (pl) |
IL (1) | IL97018A (pl) |
LT (1) | LT3708B (pl) |
LV (1) | LV10085B (pl) |
MA (1) | MA22076A1 (pl) |
MY (1) | MY108831A (pl) |
NO (1) | NO177424C (pl) |
NZ (1) | NZ237189A (pl) |
PL (6) | PL168384B1 (pl) |
PT (1) | PT96937B (pl) |
RU (1) | RU2070884C1 (pl) |
SG (1) | SG47482A1 (pl) |
SI (1) | SI9110396B (pl) |
SK (2) | SK282406B6 (pl) |
TN (1) | TNSN91010A1 (pl) |
UA (1) | UA25969A1 (pl) |
YU (1) | YU48854B (pl) |
ZA (1) | ZA911611B (pl) |
ZW (1) | ZW2391A1 (pl) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2674849B1 (fr) * | 1991-04-02 | 1994-12-23 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. |
DE69229674T2 (de) * | 1991-09-12 | 2000-04-06 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-ht4 rezeptor antagonisten |
EP0625149A1 (en) * | 1992-02-06 | 1994-11-23 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
GB9219163D0 (en) * | 1992-09-10 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
JPH08502273A (ja) * | 1992-10-13 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5−ht▲下4▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド |
MX9306311A (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
TW294595B (pl) * | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
JPH0820586A (ja) | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 1−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
JPH0873463A (ja) | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
BR9509036A (pt) * | 1994-09-27 | 1997-10-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída |
KR100388255B1 (ko) * | 1994-09-27 | 2003-10-04 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체 |
TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
TW360653B (en) * | 1995-03-01 | 1999-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition |
GB9507882D0 (en) * | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
TW402591B (en) * | 1997-07-11 | 2000-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
PT1076055E (pt) | 1998-04-28 | 2005-02-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | Derivados de 1-[ (1-substituido-4-piperidinil)-metil]-4-piperidina, processo para a sua preparacao, composicoes medicinais que os contem e intermediarios destes compostos |
EP1077973A2 (en) * | 1998-05-14 | 2001-02-28 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
EP1112270B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
AU770580B2 (en) * | 1998-11-23 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia |
JO2181B1 (en) * | 1999-04-29 | 2003-04-23 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Procalopride solution is taken by mouth |
SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
CN1288730A (zh) * | 1999-09-07 | 2001-03-28 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 轻泻组合物 |
GB0011838D0 (en) * | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0104050D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0103818D0 (sv) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ATE295845T1 (de) * | 2002-01-16 | 2005-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucaloprid-n-oxid |
AR040336A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto |
SE0301369D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
GB0525661D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CA2869945C (en) * | 2006-04-07 | 2018-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
CN102477002B (zh) * | 2010-11-26 | 2015-04-15 | 苏州凯达生物医药技术有限公司 | 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法 |
IN2013MN01519A (pl) | 2011-02-25 | 2015-06-12 | Yuhan Corp | |
GB201103397D0 (pl) | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Shire Movetis N V | |
KR101256908B1 (ko) | 2011-04-28 | 2013-04-23 | (주)에이치비메디컬스 | 주름제거용 충전체 |
CN102295594B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-20 | 上海医药工业研究院 | 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用 |
EP2744493A1 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Shire AG | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy |
KR101657616B1 (ko) | 2013-05-24 | 2016-09-19 | 주식회사유한양행 | 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2017137910A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates |
CN110963999B (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
EP0069481A1 (en) * | 1981-06-17 | 1983-01-12 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0068700A1 (en) * | 1981-06-29 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
CA1223873A (en) * | 1982-04-14 | 1987-07-07 | Francis D. King | Pharmaceutically active compounds |
EP0108986A1 (en) * | 1982-11-02 | 1984-05-23 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | N-substituted flavone-8-carboxamides |
EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
US4888353A (en) * | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
GB8519707D0 (en) * | 1985-08-06 | 1985-09-11 | Fordonal Sa | Chemical compounds |
GB8527052D0 (en) * | 1985-11-02 | 1985-12-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1988-12-09 | Ile De France | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
NZ225152A (en) * | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
US4906643A (en) * | 1987-07-17 | 1990-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents |
US5130312A (en) * | 1987-07-17 | 1992-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
GB8718346D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | Substituted benzamides |
ZA886585B (en) * | 1987-09-08 | 1990-05-30 | Lilly Co Eli | Specific 5-ht,antagonists |
US4975439A (en) * | 1987-09-25 | 1990-12-04 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
US5041454A (en) * | 1987-09-25 | 1991-08-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
US4863921A (en) * | 1988-04-27 | 1989-09-05 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods |
US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
-
1990
- 1990-03-06 GB GB909005014A patent/GB9005014D0/en active Pending
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,328 patent/US5185335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 NZ NZ237189A patent/NZ237189A/xx unknown
- 1991-02-22 DK DK91200382T patent/DK0445862T3/da active
- 1991-02-22 SK SK460-91A patent/SK282406B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 ES ES91200382T patent/ES2147175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 AT AT91200382T patent/ATE191912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 DE DE69132119T patent/DE69132119T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 SK SK1623-98A patent/SK282407B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 CZ CS1991460A patent/CZ286617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 EP EP91200382A patent/EP0445862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 SG SG1996002170A patent/SG47482A1/en unknown
- 1991-02-28 JP JP3058048A patent/JP2601566B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-02 KR KR1019910003440A patent/KR0177521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 AU AU72079/91A patent/AU636012B2/en not_active Expired
- 1991-03-04 MY MYPI91000336A patent/MY108831A/en unknown
- 1991-03-04 IE IE071091A patent/IE910710A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 CA CA002037575A patent/CA2037575C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 FI FI911096A patent/FI101622B1/fi active
- 1991-03-05 RU SU914894778A patent/RU2070884C1/ru active
- 1991-03-05 BG BG93979A patent/BG60381B1/bg unknown
- 1991-03-05 UA UA4894778A patent/UA25969A1/uk unknown
- 1991-03-05 PT PT96937A patent/PT96937B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 HU HU9100706A patent/HU221627B1/hu unknown
- 1991-03-05 ZW ZW23/91A patent/ZW2391A1/xx unknown
- 1991-03-05 NO NO910863A patent/NO177424C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 ZA ZA911611A patent/ZA911611B/xx unknown
- 1991-03-06 PL PL91308052A patent/PL168384B1/pl unknown
- 1991-03-06 YU YU39691A patent/YU48854B/sh unknown
- 1991-03-06 PL PL91308053A patent/PL168686B1/pl unknown
- 1991-03-06 PL PL91308055A patent/PL168356B1/pl unknown
- 1991-03-06 CN CN91101360A patent/CN1038936C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 PL PL91309550A patent/PL169238B1/pl unknown
- 1991-03-06 TN TNTNSN91010A patent/TNSN91010A1/fr unknown
- 1991-03-06 PL PL91289323A patent/PL168811B1/pl unknown
- 1991-03-06 MA MA22349A patent/MA22076A1/fr unknown
- 1991-03-06 PL PL91308054A patent/PL168693B1/pl unknown
- 1991-03-06 SI SI9110396A patent/SI9110396B/sl unknown
- 1991-10-24 IL IL9701891A patent/IL97018A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-17 US US07/977,314 patent/US5262418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-27 LV LVP-92-232A patent/LV10085B/en unknown
-
1993
- 1993-03-23 HR HR930483A patent/HRP930483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 LT LTIP846A patent/LT3708B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00241P patent/HU211350A9/hu unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111558A patent/HK1010727A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401151T patent/GR3033461T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CY CY0000025A patent/CY2235B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL168686B1 (pl) | lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL | |
DE3906920A1 (de) | Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff | |
US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
PL190960B1 (pl) | Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu | |
PT88577B (pt) | Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas | |
FR2797874A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
EP0309544B1 (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
US5708174A (en) | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists | |
AU699152B2 (en) | N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives | |
DE68910451T2 (de) | 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
CA2131381A1 (en) | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals | |
AU630085B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro isothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives | |
JPS60132962A (ja) | N−置換イソキノリン誘導体 | |
US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
US4851533A (en) | 1,4-diazine derivatives | |
KR20100046256A (ko) | 치료 조성물 | |
US4640924A (en) | Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists | |
EP0223124B1 (en) | Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
AU2008286818B2 (en) | Adrenergic compounds | |
JPS6133172A (ja) | 1,3−置換−2−イミダゾリジノン誘導体,胃腸運動亢進剤及びその製造方法 | |
KR100917041B1 (ko) | 5-ht7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
KR100388253B1 (ko) | N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체 | |
MXPA97002363A (es) | Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos |