PL168686B1 - lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL168686B1
PL168686B1 PL91308053A PL30805391A PL168686B1 PL 168686 B1 PL168686 B1 PL 168686B1 PL 91308053 A PL91308053 A PL 91308053A PL 30805391 A PL30805391 A PL 30805391A PL 168686 B1 PL168686 B1 PL 168686B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
optionally substituted
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PL91308053A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Henri Paul Van Daele
Jean-Paul Rene Marie Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL168686B1 publication Critical patent/PL168686B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo//dihy- drobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupe nr /a -1/ o wzorze -CH 2-CH 2, grupe nr /a-2/ o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2-, grupe nr /a-3/ o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-, w których tq grupach jeden lub dwa atomy wodoru m oga byc zastapione C 1 -6 alkilem; R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe je d n o -lu b dw u/ C 1 -6 alkilo/am inow a albo grupe C 1 -6 aiki- lokarbonyloamino wa, R3 oznacza atom wodoru lub C 1-6alkil; L oznacza grupe o wzorze -Alk-R7, w którym Alk oznacza C 1-6alkanodiyl i R7 oznacza grupe cyjanowa, aryl lub Het; kazdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, C 1-6alkil, C 1-6alkoksyl, grupe aminosulfonylowa, C 1 -6 alkilokarbonyl, grupe nitrowa, trójfluorometyl, grupe am inow a lub grupe aminokarbonylowa, a kazdy Het oznacza pierscien heterocykliczny zawierajacy 1, 2, 3 lub 4 heteroatom y wybrane z grupy obejmujacej atom tlenu, atom siarki 1 atom azotu, z tym, ze co najwyzej sa w ukladzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony piecio- lub szescioczlonowy pierscien jest ewentualnie skondensowany z piecio- lub szescioczlonowym pierscieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym rów niez zawierajacym 1 , 2 , 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmujacej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym, ze ten drugi pierscien zawiera co najwyzej 2 atomy tlenu i/lub siarki oraz ze, ogólna liczba heteroatom ów z dwucyklicznym ukladzie pierscieniowym jest mniejsza niz 6; przy czym gdy Het oznacza uklad pierscieniowy jednocykliczny moze on byc ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dw ucykliczny uklad pierscieniowy, moze on byc ewentualnie podstawiony przez 1 , 2 , 3 , 4 , 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki sa wybrane z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, grupe cyjanowa, trójfluorometyl, C 1 -6 alkil, aryloC1 -6 alkil, aryl, C 1-6alkoksyl, C 1-6alkoksy C 1 -6 alkil, hydroksyC1-6alkil, grupe C 1 -6 alkilotio, grupe merkapto, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe jedno- lub dwu/C1- galkilo/aminowa, grupe aryloC1-6alkiloaminowa, grupe aminokarbonylowa, grupe jedno- lub dw u/C1-6alkilo/ am inokarbonylowa, grupe C 1 -6 alkoksykar- bonylowa grupe arylo W zór 1 Wzór 3 Wzór 2 Wzór 1 Wzór 29 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP nr nr A-O 076 530, EP-A-O 299 566 i EP-A-O 309 043 opisano liczne podstawione pochodne /3-hydroksy-4-piperydynylo/benzamidy jako stymulatory czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach patentowych EP nr nr A-O 307 172, EP-A-O 124 783, EP-A-O 147 044, EP-A-O 234 872, niemieckim opisie patentowym DE nr 3 702 055 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US nr 4 772 459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą
168 686 alkiloaminową. jedno- lub dwupierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-84 03 281 opisano N-azabicykloalkilobenzamidy i anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśnieniowymi i znieczulającymi.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 01 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególnie przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.
Nowe pochodne N74-piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyżej wymienionych pod względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze -CH2-CH2-, grupę nr /a-2/ o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub grupę nr /a-3/ o wzorze -CH2-CH2-CH2CH2-, przy czym w grupach tychjeden lub dwa atomy węgla mogą być zastąpione przez C1 _6alkil, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jednolub dw^i/C1-(^^H^iil^/i^mii^(^^wą albo C1-6alkilokarbonyloaminową; R oznacza atom wodoru lub grupę C^6alkiiow¾ L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza C1-6aikanodiyl; R4 oznacza grupę cyjanową, aryl, albo Het, każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1_6aakil, C1-6^H^o^syl, aminosulfonyl, Cl-6alkiiokarbonyl, grupę nitrową trójfluorometyl, grupę aminową lub aminokabonylową a każdy Het oznacza pięcio- lub sześcioczłonowe układy pierścieniowe heterocykliczne zawierające 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, pod warunkiem, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, ponadto wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, siarki lub azotu, z tym, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki oraz, że ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentulanie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanowa, trójfluorometyl, C1-6^kil, arylo-Cl-6alkil, arylC1-6alkoksyl, ^^Π«^5γ1(Ζ1-68Πάί, hydroksyC1-6alkil, grupę Cl.6alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową grupę jedno- lub dwu/Cl-66lkiio/aninow¾ grupę arylo Cl-ΰalkiioominową grupę aminokabonylową grupę jedno- lub dwu/C^6alkilo/aminokarbonylową, grupę Cl-6alkoksykabonylową grupę aryłoCl-6alkoksykabonylową dwuwartościowy rodnik =O i =S, a także ich postaci N-tlenkowych soli i postaci stereochemicznych izomerów.
Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie C1-6akil oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp. “C3-6cykloalkil” oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; “Cs-ócykloalkanon” oznacza cyklopentanon i cykloheksanon; “C3-6alkenyl” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl itp., przy czym gdy C3-6alkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy C3-6alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; “C1-6alkanodiyl” oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający 1 do 6 atomów węgla,
168 686 taki jak np.: 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen i ich rozgałęzione izomery.
Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze 1 mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe tj. kwas solny, bromowodór itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp. lub kwasy organiczne, np.: kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas furamowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas
4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy /PAS/, itp. kwasy. Odwrotnie, sole te mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.
Związki o wzorze 1 zawierające protony kwasowe można również przekształcić w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli z metalami lub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.
Określenie “sól addycyjna” obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci sąnp. hydraty, alkoholany i tym podobne.
N-tlenki związków o wzorze 1 oznaczająte związki o wzorze 1, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynowej jest utleniony w pozycji N.
W związkach o wzorze 1, w których R4 oznacza Het, a wymieniony Het może być częściowo lub całkowicie nasycony lub nienasycony. Związki o wzorze 1, w którym Het jest częściowo nasycony lub nienasycony i jest podstawiony hydroksylen, grupac merkapto lub grupą aminową mogą również istnieć w formach tautomerycznych.
W szczególności Het może oznaczać:
i/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, pod warunkiem, że zawiera on co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki; lub ii/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia tylko atomy węgla; lub iii/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięciolub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu; przy czym gdy Het oznacza jednocykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony, co najwyżej 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony co najwyżej 6 podstawnikami, a wymienione podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Bardziej szczegółowo podgrupa Het obejmuje cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru zawierające jeden lub dwa atomy tlenu i/lub siarki, z tym że, gdy dwa atomy tlenu i/lub atomy siarki są obecne, nie znajdują się one w pierścieniu w pozycjach sąsiadujących. Te cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru są ewentualnie skondensowane z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniowym karbocyklicznym. Cykliczne układy pierścieni eterowych lub tioeterowych mogą również być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami, takimi jak C1-6alk.il, C1-6alkoksy, C^alkoksyC^alkil lub hydro ksyCMalkil. Te podgrupy z grupami Het oznaczone symbolem Het.
168 686
Typowymi cyklicznymi eterami lub tioeterami, odnoszącymi się do R4, będącego Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku mogą oznaczać grupy o następujących wzorach: grupa nr /c-1/ o wzorze 9, grupa nr /c-2/ o wzorze 10, grupa nr /c-3/ o wzorze 11, grupa nr /c-4/ o wzorze 12, grupa nr /c-5/ o wzorze 13, grupa nr /c-6/ o wzorze 14, grupa nr /c-7/ o wzorze 15; w których każdy X1 i X2 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki, m wynosi 1 lub 2, każdy R11 oznacza atom wodoru, C-alkil, CMalkoksyCMalkil lub hydroksyCMalkil i Ri2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CMalkil.
Dalszymi szczegółowymi eterami cyklicznymi są wybrane z grupy obejmującej 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony CMalkilen, 1,3-dioksanyl ewentualnie podstawiony Cm, tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony Cmalkilen, tetrahydropiranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynyl, i 2,3-dihydrobenz.o.furan i 3,4-dihydro-1/2H/-benzopiranyl, z których tetrahydrofuranyl jest preferowany.
Inne bardziej szczegółowe podgrupy z Het obejmują układy pierścieni heterocyklicznych, które są wybrane z grupy składającej się z pirolidynylu, piperydynylu, pirydylu, który ewentualnie jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową Ci-ealkil, trójfluorometyl, C^alkoksyl, aminokarbonyl, jedno- lub dwu/C1-6alkilo/aminokarbonyl, grupę aminową grupę jedno- lub dwu/C^aUdlo/aminową i Cnealkoksykarbonyl, pirymidynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę aminową i grupę jedno- lub dwu/C1-6alkilo/aminową pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem lub atomem chlorowca, pirazynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową C1-6alkil, Crealkoksyl, grupę aminową grupę jedno- lub dwuZC1-6alkil/amino'wą i C1-6alkoksykarbonyl; piryl ewentualnie podstawiony C16alkilem; pirazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; imidazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; triazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; chinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową CMalkil, C^alkoksyl, grupę aminową grupę jedno- lub/CMalkilo/aminową lub trój fluorometyl; izochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, grupę cyjan o wą CMalkil, C^alkoksyl, grupę aminową grupę jedno- lub dwu/C1-6alkil(^^;^imiKn^^aą trójfluorometyl; chinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej CMalkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i C^alkoksyl; chinozolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; benzimidazolil ewentualnie C1-6alkilem; indolil ewentualnie podstawiony Cj^alkilem; 5, 6, 7, 7-czterohydrochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupa cyjanowa, CMalkil, Cwgalkoksyl, grupa aminowa, grupa jedno- i dwu/CMalkilo/aminowa lub trójfluorometyl; 5, 6, 7, 8 -tetrahydrochinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C1 -6alkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanowai C^alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony i C^alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony Cb.6alkilem; oksazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; oksazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzoksazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzotiazolil ewentualnie podstawiony C1-6 alkilem. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbolem Het2.
Dalsze szczegółowe układy pierścieniowe heterocykliczne w obrębie tej podgrupy sąnp. piperydynyl, pirydyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CMalkil, grupę cyjanową atom chlorowca i trójfluorometyl; pirazynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową atomem chlorowca, C^alkoksykarbonylem lub CMalkilem; i pirydazynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Inne bardzej szczegółowe podgrupy Het obejmują ewentualnie podstawione pięcio- lub sześcioczłonowe cykliczne amidy zawierające jeden, dwa lub trzy atomy azotu, przy czym ten pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny jest ewentualnie skondensowany z
168 686 pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub dwa atomy azotu lub jeden atom siarki lub tlenu. Ta podgrupa z Het będzie oznaczona symbolem Het3.
Typowe jednopierścieniowe amidy odnoszące się do R4 stanowiące Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku, mogą oznaczać następujące grupy: grupę nr/d-1 / o wzorze 16, grupę nr /d-2/ o wzorze 17, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr /d-4/ o wzorze 19, w których XJ oznacza atom tlenu lub siarki; R13 oznacza atom wodoru, Ct-salkii, lub arylo-CMalkil; R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CMalkil lub aryl; G1 oznacza -CH2-CH2-,-CH=CH-, -N=N-, -C/=O/-CH2 lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez CMalkil; i g2 oznacza -CH2-CH2-,-CH2-N/r13/- lub -CH2-CH2-CH2, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez CMalkil.
Typowe dwucykliczne amidy, w których R4 stanowią Het mogą oznaczać następujące grupy: grupa nr /d-5/ o wzorze 20, grupa nr /d-6/ o wzorze 21, grupa /d-7/ o wzorze 22, grupa nr /d-8/ o wzorze 23, grupa /d-9/ o wzorze 24, grupa nr /d-10/ o wzorze 25, grupa nr /d-11/ o wzorze 26, grupa nr /d-12/ o wzorze 27, grupa nr /d-13/ o wzorze 28, w których każdy χ4 i X5 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; każdy R15 niezależnie oznacza atom wodoru, C1 -6alkil lub aryloC1-6alkih każdy R
C^alkoksyl; R niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CMalkil lub 18 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub aryl; i każdy R niezależnie oznacza atom wodoru, C1-6alkoksyl lub CMalkil, przy czym grupy o wzorach 20, 21, 22 i 23 mogą być odpowiednio połączone do Alk lub X przez zastąpienie któregokolwiek atomu wodoru lub grupy R15 i R^ przez wolne wiązanie; G3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CHCCH-, -CH=CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NHCH=CH-, -NH-N=CH-CH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; g4 oznacza -CH=CH-CH=CH-,
-CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CHN=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N-.
Dalsze szczególne układy pierścieniowe heterocykliczne należące do tej podgrupy są wybrane z grupy składającej się z 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; 2-keto-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 2,5dwuketo-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1, 2, 3-benzotriazyl-3, ewentualnie podstawiony 12 lub 3 grupami CMalkoksylowymi; 1 -keto-2/1H/-ftalazinyl; 2, 3- dihydro-5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,6-dihydro6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca; i 1, 2, 3,
4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl.
Interesującymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę CMalkiloaminową i/lub R3 oznacza atom wodoru.
Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; i/lub R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową. lub grupę CMalkiloaminową i/lub R3 oznacza CMalkil.
Bardziej interesującymi związkami są tamte związki, w których L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym R4 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het.
Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze -CH2-CH2 lub grupę nr /a-2/ o wzorze -CH2-CH2-CH2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CMalkilowymi.
Preferowanymi związkami są te z wyżej podanych jako najbardziej interesujące, w których L oznacza grupę o wzorze -AlkR4, w którym Alk oznacza CMalkanodiyl, r4 oznacza grupę cyjanową dwuarylometyl lub Het.
Bardziej preferowanymi związkami są te z powyższych związków, w których Het oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl, ewentualnie podstawiony CMalkilem lub grupą cyjanową: pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony
168 686
C1-6alkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony C^alkilem; lub Het oznacza grupę nr /c-1/ o wzorze 9, grupę nr /c-2/ o wzorze 10, lub grupę nr /c-4/ o wzorze 12; albo Het oznacza grupę nr /d-1/ o wzorze 16, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr /d-5/ o wzorze 20, grupę nr /d-8/ o wzorze 23, grupę nr /d-9/ o wzorze 24, grupę nr /d-12/ o wzorze 27, grupę nr /d-13/ o wzorze 28.
Szczególnie preferowanymi związkami są te, w których Het oznacza tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,3-dioksalanyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3, 4-dihydro--/2H/benzoplranyl; pirolidynyl; piperydynyl; pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; benzimidazolil; indolil; 2,3dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C-alkilem; 2^10-1-^.^zolidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami Cn-talkoksylowymi; 1-keto-2/1H/-ftalazynyl; 2, 3-dihydro-5-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentulanie podstawiony CMalkilem; 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirmidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem; l,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca; 12, 3,4-tetrahydro-2,4Cwuketo-3-chlnazolinyl.
Bardziej szczegółowo, preferowane są te związki, w których Ri oznacza atom wodoru lub chloru; i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę /1 -metyloetylo/aminową; i/lub r3 oznacza atom wodoru; i/lub L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metyΊo-5-keΐo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynylł6,3etylo-2,3-Cihydro-2-keto-1H-benzimidazołil, 1,6-dihydro-3-metylo-6-keto-1-pirydazynyl.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze 1, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę o wzorze 29 w dalszej części opisu oznaczono jak D.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R\ r2 i r3 oraz A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w któryrm r4 oznacza grupę cyjanową aryl lub Het, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 1 i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych albo ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczną sól, działając kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarzania się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków. Reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen , ttp, , alkmiol , np. mttmol , eamo,, propanol© , ttp, , keton, np. actton, itp., eter, np. tetrahydrofuran, itp., albo można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników. Reakcję ilustruje schemat 1.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Craalkiloaminową. r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C-alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupę cyjanową lub Het, który oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub grupa cyjanową pirazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, indolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, grupę nr /c-1/ o wzorze 9, grupę nr /c-2/ o wzorze 10 lub grupę nr /c-4/ o wzorze 12, w których to wzorach X1 i χ2 niezależnie oznaczają O lub S, R11 niezależnie oznacza C—ialkił, CMalkoksylCMalkil lub hydroksyCMalkil, a m oznacza 1 lub 2, względnie Het oznacza grupę nr /d-1/ o wzorze 16, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr /d-5/ o wzorze 20, grupę o wzorze nr /d-8/ o wzorze 23, grupę o wzorze /d-9/ o wzorze 24, grupę nr /d-12/ o wzorze 27 lub grupę nr /d-13/ o wzorze 28, w których to wzorach χ3 i χ4 oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, R13 i R15 oznaczają atom wodoru, C1-6alkil lub aryloC1-6alkil, RM i R17 oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub aryl, R16 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl, RIS oznacza niezależnie atom wodoru, C1-6alkoksyl lub C1-6alkil, G1 oznacza -CH2-CH2-,
168 686
-CH=CH-, -N=N-, -C/=O/-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione przez Crealkil, G3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CHCH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, CCl=CH=CH=CH-, -N=CH-CH=CH-,-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę C1-6 alkiloaminową r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci--alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza r4 oznacza Het, który oznacza tetrahydrofuranyl, ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem,
3,4-dihydro-1(2H)benzopiranyl, piperydynyl, pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową pirazynyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, benzimidazolil, indolil, 2,2-dihydro-2keto-lH-benzimidazolil ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 3,4-dihydro-4-keto-1,2, 3-benzotriazynyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami CMalkoksylowymi, 1-keto-2(1H)-fialazynyl, 2,3-dihydro-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca i 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dwuketo3-chinazolinyl.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub (1-metyloetylo)aminową r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1 ^alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza grupę cyjanową tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5Htiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6, 3-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1H-benzoimidazolilo, 1,6-dihydro-3metylo-6-keto-1 -pirydazynyl.
Związki o wzorze 1 mogą być przekształcane znanymi procedurami przekształcenia grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich procedur będzie poniżej przedstawionych.
Związki o wzorze 1 zawierające funkcyjny hydroksyl można O-alkilować zgodnie ze znanymi procesorami O-alkilowania np. mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeżeli jest to pożądane w obecności zasady i rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 noszące zabezpieczający pierścień dioksolanowy można deacetalizować z wytworzeniem odpowiednich keto-związków. Deacetalizację tę można prowadzić szeroko znanymi metodami, takimi jak np. poddając reakcji materiały wyjściowe w wodnym środowisku kwaśnym.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę cyjanową można przekształcić w odpowiednie aminy mieszając, i jeżeli jest to pożądane ogrzewając, wyjściowe związki cyjanowe w środowisku zawierającym wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. platyba na węglu aktywnym, nikiel Raney’a i podobnych katalizatorów. Reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amina np. trójetyloamina i tym podobne; wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy itp. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład alkanole, np. metanol, etanol itp.; etery, np. czterohydrofuran itp. oraz można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę aminową również wytwarzać traktując karbaminian zasadą taka^ jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, metanol, propanol-2 itp.; etery np. czterohydrofuran itp.
168 686
Grupy aminowe można również zgodnie z następującymi procedurami jak N-alkilowanie, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody, jak wyżej opisane.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę estrową można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działając na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu.
Związki o wzorze 1, w którym' R1 oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki, w których Ri oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.
Związki o wzorze 1 można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji materiał wyjściowy o wzorze 1 z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieograniczone nadtlenki obejmują np. nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwas np. kwas nadbenzenosowy, lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloitp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp.; wodorotlenki alkilowe np. wodorotlenek Hi^^:^:z^(rt<^,wego butylu itp. N-utlenianie można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp.; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp.; keton, np.aceton, keton metyloetylowy, itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu, chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.
Wiele związków pośrednich, i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, podczas gdy inne są związkami nowymi. Można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków. Wiele z nich opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0389037. Szereg metod syntezy związków pośrednich, opisano w dalszej części bardziej szczegółowo.
Związki pośrednie o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiedniej piperydyny o wzorze 4 w reakcji z drugim reagentem o wzorze 5 albo jego funkcyjnej pochodnej, za pomocą reakcji amidowania i następnie usuwanie grupy zabezpieczającej P‘ , z tak orrzymneeoo związku pośredniego o wzorze 6. Reakcję tę można prowadzić następującymi znanymi metodami np. hydroliza w środowisku kwasowym lub alkalicznym, albo na drodze katalitycznej wodorolizy, w zależności od rodzaju grupy P1. Reakcję ilustruje schemat 2.
W reakcji związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 i w następnych reakcjach, symbol Pi oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą która jest zdolna do łatwego usunięcia na drodze wodorolizy lub hydrolizy. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są np. grupy ulegające wodorolizie, np. fenylometylowa i podobne, lub ulegające hydrolizie np. CMalkoksykarbonylowa, np. etoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa itp.
Związki pośrednie o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a więc związki stanowiące związki o wzorze 2-a, można alternatywnie wytwarzać na drodze następującej reakcji. Reakcja izocyjanianu o wzorze 7 ze związkiem pośrednim o wzorze 8 prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze 6, w którym r3 oznacza atom wodoru, a więc związku o wzorze 6-a. W związku o wzorze 8, symbol W5 oznacza metal alkaliczny, np. lit, sód lub podobne metale; albo halogenek magnezowy, np bromek magnezowy lub chlorek magnezowy. Reakcję można prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. tetrahydrofuran, eter etylenowy, eter etylowy glikolu etylenowego, itp.; węglowodór np, pentan, heksan itp. Reakcję można prowadzić zgodnie z procedurami opisanymi w Tetrahderon Letters, 27, 1971 /1986/ lub w J.Org.Chem., 32, 1279 /1967/. Reakcję ilustruje schemat 3.
168 686
Z tak otrzymanego związku o wzorze 6-a można usunąć grupę zabezpieczającą, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 2-a.
Wyżej opisane związki pośrednie można również przekształcać wzajemnie w siebie stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych jak to uprzednio opisano dla wytwarzania związków o wzorze 1.
Związki pośrednie o wzorze 2 i wzorze 6, w których R ’ R , R , A i P1 mają wyżej podane znaczenie uważane są za nowe.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można stereochemicznymi symbolami R i S. Jeżeli nie podano inaczej, nowe związki są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomery stereochemiczne, jak również ich mieszaniny wchodząoczywiście w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 1 zawierające resztę alkenylową mogą więc występować w postaci “E” i “Z”, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J. Org.Chem., 35, 2849-2868 /1970/.
Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków pośrednich i związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielając odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia recematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z czystych enancjome^cznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, powodujących, że następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Związki o wzorze 1 oraz formy N-tlenkowe, dopuszczalne farr^i^l^c^ol^^icznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ru<^^<^ową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczna z rezultatów opisanych poniżej w tekście “okrężnica występująca wzbudzona skurczami”.
Działanie stymulujące nowych związków o wzorze 1 i wzorze 2 na motorykę układu żołądkowo-jelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 /1983/ oraz w Drug Development Research 8, 243-250 /1986/. “Test 'Opróżnianie żołądka szczurów z ciekłego pokarmu, test “Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii”, test “Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą poprzezskórnego pobudzania jelita krętego świnki morskiej”, które wszystkie opisano w wyżej wymienionych artykułach, dodatkowo ujawniły, że reprezentatywna liczba nowych związków również znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.
Poza tym, nowe związki o wzorze 1 i wzorze 2, ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwe stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A niejest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5HT3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym-5HT1 serotonergicznym-5HT2 i ma niewielką lub nie ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagonistycznej.
Użyteczne właściwości stymulowania czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego, które wykazują związki wytworzone sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy, zostaną przedstawione w następującym teście.
Okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Doświadczenie przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Jornal of PharimK^ckogy and Experimental Therapeutics, 234 776-783 /1983/. Odcinek okrężnicy
168 686 o długości 4,5 cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem 2 g w 100 ml roztworu DeJalon’a [KCl-5,6 mM; CaCl-2H2O-0,54 mM; NaHCO3-5,9 mM; NaCl -154,1 mM; glukoza 2,8 mM] w temperaturze 3°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O2 i 5% CO2. Skurcze mierzono izotermicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 DCDT-1000, JSID.
Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut, dodano w przedziale czasu równym 15 minut metacholinę o stężeniu 3,4 10-6 M. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzono badany związek. Działanie związku wystąpiło po 10 minutach i wyrażono w stosunku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholinąo stężeniu 3,4 10-6 M.
Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększenia czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, można je formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od przeznaczenia.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie preparaty farmaceutyczne mają pożądaną postać dawek jednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, do sporządzenia preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie cukry, kaolin środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku, stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna wod^. co najmniej w większej części, chociaż mogąbyć stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina roztworu solanki i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparatach do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego na skórę działania. Powyższe dodatki mogą ułatwić podawanie do skóry i/lub mogąbyć pomocne w sporządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób np. jako poprzezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach. Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze 1 ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wodnych preparatów.
Specjalnie korzystne sąpowyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną fizycznie jednostkę, odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierająca określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych sątabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekscji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne , oaz; ich wielokrotaości.
Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
Stosowane w opisach tych preparatów określenie “substancja czynna” dotyczy nowego związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych faruiOkologicznie addycyjnych soli kwasowych lub stereochemicznych izomerów.
168 686
Preparat 1. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 41 wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowego i następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 12 g gliceryny i 3 l 70% sorbitolu. Następnie, 40 g sacharynianu sodowego rozpuszczono w 0,5 l wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia wodą do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce od herbaty (5 ml), którym wypełnia się odpowiednie pojemniki.
Preparat 2. Kapsułki
Zmieszano dokładnie 20 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej.
Preparat 3. Powlekane tabletki.
Sporządzanie rdzenia tabletki.
Mieszaninę 100 g substancji czynnej 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżano roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego z 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K90R) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (AvicelR) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (SterotexR). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60HG ) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cpsR) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stopino 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezzowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109R), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, a w szczególności ich zdolności do zwiększania czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego i jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zakłócenia motoryki, na przykład na zmniejszonaperystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub jelita grubego.
Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia, niewrzodowe zaburzenia trawienia, rzekoma obstrukcja, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyższy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu żołądkowojelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich formy stereoizomerycznea. Niektóre nowe związki sąwartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchllwości jelita grubego i zaburzenia wstecznego żołądkowoprzełykowego.
Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób gastrycznych mogą z łatwością określić na podstawie wyników poniższych testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądko wo-- elkowego.
Generalnie, przyjmuje się, że skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.
168 686
Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I-VI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, przykład VII dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1.
Wytwarzanie związków pośrednich.
Przykład I.
a) Do mieszaniny 310 części 4-/acetyloamino/-2-hydroksybenzenu metylu w 2820 częściach N,N-dwuimetylo:formamidu dodano 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnego (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części 3-chloro-3-metylo-1-butynu. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 10% roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą, 10% NaOH i znowu wodą a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2G2). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-/acetyloamino/-2-/1,1-dwumetylo-2-propyloksv/benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 1 i 188 części N,N-dwuimetyloacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a następnie przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 99:1/. Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23,7 części (66,2% wydajności) 5-(acetyloamino)-2,2-dwunetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 2).
c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniano przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10% palladu na węglu aktywnym, jak katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 21,2 części (88,9% wydajności) 5-(acetyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).
d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosuksinimidu i 158 części acetonitrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-(acetyloamino)-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni 4).
e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 36 części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono 69,9 częściami stężonego HCl. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu
5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).
Przykład II.
a) MiesMninę 58 czę ści 4-(ace-yloamlna)-2,3-d2vuhydro-y,2-dwumetylo-benzoeuranokarboksylan-7-metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w tamperatyrze 80°C, otrzymując 36 części (79,0% wydajności) kwasu 4-amino -2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylowego^ (związek pośredni 6).
168 686
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylaniu-7-metylu (związek pośredni nr 7).
c) Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropanu, 9,13 części trójetanoaminy i 72,1 części sześciometylofosforottójamid mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2O2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 10 części (54,2% wydajności) 2,3-dihydro-2,2-dwnunetylo-4-[(1-metyloetylo/amino]-benzofuranokarboksylanu-7 metylowego (związek pośredni 8).
Przykład III.
a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuranoaarbfksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0 389 037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetanoloaminy i 8,68 części chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór 14,5 części 4-amino-1-piperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2x) i wodą(2X) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem izopropylowym (3x) i wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9%) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części (4,1%) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71%) 4-{[/4-ammo-5-chlorO-2,3-dihydro-7-benzffuranylo/aarbonylo]amino}-1-piperydynylokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 158,6°C (związek pośredni nr 10).
b) Roztwór 18,4 części związku pośredniego nr 10 i 28,0 części wodorotlenku potasowego w 125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia.
Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozostałość zmieszano z 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej. Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2. Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83,5%) 4-ammo-5-chloro-2,3-dihydro-N-/4-piperydynylo/-benzofuranokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).
Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli 1 otrzymano w podobny sposób.
Tabela 1 Związek o wzorze 30
Związek pośredni r1 R2 -O-A- Temperatura topnienia
1 2 3 4 5
11 Cl NH2 O-/CH2/2 190,3°C
12 Cl NH2 -O-/CH2/3 158,5°C
168 686
1 2 3 4 5
13 Cl NH2 -O-C-/CH3/2-CH2- 137,5°C
14 Cl NH2 -O-C-/CH3/2-/CH2/2- 170,8°C
15 Cl H -O-C-/CH3/2-CH2- 173,6°C
16 Cl H -O-/CH2/2- —
17 Cl H -O-C-/CH3/2-/CH2/2- 126,3°C
18 H NH-CH/CH3/2 -O-C-/CH3/2-CH2- —
Przykład IV.
Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części /-/-/R/-tetrahydro-2furanometanolu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto 1n kwasem solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CH2O2/CH3OH 99,3:0,5. Eluent pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosulfonianu/-/-/R/-tetrahydro-2-furanometanolu; [α]20 = -15,78° (stężenie = 1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 19). W podobny sposób otrzymano: ester metanosulfonianu /+/-/S/-tetrahydro-2-furanometanolu; [α ]M = +16,17° (stężenie = 1 % w chlorku metylenu) (związek pośredni nr 20).
Przykład V.
Do roztworu 10 części 3-/cykloheksyloksy/-1-propanolu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części trójetylenoaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem NA2CO3 i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników ClTCT/Cl-bOH 99:1. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8,6 części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-(cykloheksyloksy)-1-propanolu (związek pośredni nr 21).
Przykład VI.
Roztwór 5,5 części 3,3-bis/4-fluorofenylo/-propanolu-1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem NA 2CO3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników (C2H5/2O/n-heksan 2:98. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,3 części (76,7%) ^^[3-chlon^^1-/4-fl^uorofenylo/propylo]-4-fluorobenzenu (związek pośredni nr 22). Wytwarzanie nowych związków.
Przykład VII.
Mieszaninę zawierającą 6 części związku pośredniego nr 14, 1,13 części propenylonitrylu i 78 części izopropanolu mieszano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w eterze izopropylowym. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Uzyskano 6,8 części (96,8%) 5-amino-6-chloro-N-[1-/2-cyjanoetylo-4-piperydynylo]-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylokarbonamid-8 (związek nr 1).
Przykład VIII.
Mieszaninę zawierającą 5 części związku nr 1 i 230 ml 3n HCl mieszano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość zmieszano z 5 częściami wody. Produkt odsączono, przemyto niewielką ilością wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C. Uzyskano 1,7 części (31,5%)jednowodzianujednochlorowo168 686 dorku kwasu 4- {[/5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranylo-8/karbonylo]amino} piperydynomasłowy-1, o temperaturze topnienia 204,5°C.
Wszystkie związki wymienione w tabeli 2 wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładzie VII. Numer przykładu, którego recepturę zastosowano podano w kolumnie “przykład nr ”,
Tabela 2. Związek o wzorze 31.
Związek nr Przykład nr L R? R2 -O-A- Temperatura topnienia
1 VII NC-/CH2/2- Cl nh2 -O-C/CH3/2-/CH2/2- 155°C
2 VII NC-/CH2/2- Cl nh2 -O-C/CH3/2-/CH2- —
Związki wymienione w tabeli 3 wytworzono zgodnie z podobną procedurą.
Tabela 3.
Związek o wzorze 32
Związek nr L -O-A
3 wzór 33 -O-/CH2/3-
4 wzór 34 -O-/CH2/3-
5 wzór 35 -O-/CH2/3-
6 wzór 36 -O-/CH2/3-
7 wzór 37 -O-/CH2/3-
8 wzór 38 -O-/CH2/3-
9 wzór 39 -O-C/CH3/2-CH2-
10 wzór 40 -O-C/CH3/2-CH2-
168 686
168 686
kenodiyi-(-, + H~D — Wzór 3 Wzór 2 —* R4 “ C2-6atkanodiyt — Wzór 1
Schemat 1
Wzór 5
168 686 ι—\ zwia/ek ρΜ^ν^η + owz-orze5> ρΜ
Wzór 4 usuwanie Β1 związek o wzorze z
Schemat 2 /R1
N=C=O +Wró ©R2
P-N
Wzór 6-a-—To^ioiWzór 2-a usuwamer
Wzór 7
Wzór 8
Schemat 3
168 686
Wzór 10 Wzór 11
Wzór 13
Wzór 15
X3 γΡ-νΆ,..
Wzór 16
o
Λ©N
R14
Wzór 17
Wzór 18
168 686
νΛ
Wzór 19
X‘
,.R15
R15
Wzór 20 'N^rI6
Wzór 21
i\rxRi6
Wzór 23
Wzór 24
N0
Wzór 25
O
PrSWzór 26
168 686
Wzór 32
168 686
Ο rAKcMΝ Cl
N-(CH2)2-
Wzór 34 /Nyci-ty
Η
Wzór 37 ο
ΗΝ N-fcH2)3r-Λ /Λ^Η2 \\ //
Wzór 40
Wzór 39
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych KW4-piperydynYlo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr /a-1/ o wzorze -CH2-CH2, grupę nr /a-2/ o wzorze -CH2-CH2-CH2-, grupę nr /a-3/ o wzorze -CH2-CH2CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione Cj^alkilem; R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/ Ci-6alkilo/iarmnowąalbo grupę Ci-6alkilokarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkil; L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza Ci-6alkanodiyl i R4 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het; każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy wybrany jest z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C—alkIl, C^alkoksyl, grupę aminosulfonylową, C1-6alkilokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub grupę aminokarbonylową; a każdy Het oznacza pierścień heterocykliczny zawierający 12,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, z tym, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki oraz że, ogólna liczba heteroatomów z dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony 1,2,3, lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, C1-salkil, aryloCroalkil, aryl, C^alkoksyl, Cn^alkoksy C1-6alkil, hydroksy C1-6alkil, grupę C1-6alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub Cwu/Cl-6alkilo/aminow¾ grupę aryloC—salkiloaminową grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu/C^aUdlo/ aminokarbonylową, grupę Craalkoksykarbonylową, grupę arylo C1-6alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodniki i =S, oraz ich N-tlenków, soli i stereochemicznych postaci izomerycznych, znamienny tym, że piperydynę o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R0 R2, r3 i A mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, aryl lub Het, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku otrzymując związek o wzorze 1 i ewentualnie związki o wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych albo ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczna sól, działając kwasem lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków·'.
2. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym r1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, r2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Croalkiloaminową. r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1 -.alkilowymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupę cyjanową lub Het, który oznacza pirolidynyl, piperydyny^ pirydynyl ewentualnie podstawiony C—ątlkilem lub grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, indolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, grupę nr /c-1/ o wzorze 9, grupę nr /c-2/ o wzorze 10 lub grupę nr /c-4/ o wzorze 12, w których to wzorach
168 686
X1 i X2 niezależnie oznaczają O lub S, R11 niezależnie oznacza Ci-4alkil, Ci-4alkoksylCi-4alkil lub hydroksyCMalkil, a m oznacza 1 lub 2, względnie Het oznacza grupę nr /d-1/ o wzorze16, grupę nr /d-3/ o wzorze 18, grupę nr/d-5/ o wzorze 20, grupę o wzorze nr /d-8/ o wzorze 23, grupę o wzorze /d-9/ o wzorze 24, grupę nr /d-12/ o wzorze 27 lub grupę nr /d-13/ o wzorze 28, w których to wzorach X3 i X4 oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, R13 i R15 oznaczają atom wodoru, C^alkU lub aryloCMalkil, RM i R17 oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C16alkil lub aryl, R16 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, C1-salkil lub C^alkoksyl, R18 oznacza niezależnie atom wodoru, C^alkoksyl lub Ct^alkil, G1 oznacza -CH2-CH2, -CH=CH-, -N=N-, -C/=O/-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie zastąpione przez C^alkU, g3 oznacza -CH=CH-CH=CH-,-/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH=CH-, -NHN=CH=CH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; g4 oznacza-CH=CH-CH=CH-, CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N=CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-,
-N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę amin<^-wą lub grupę C1-6alkiloaminową, R3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4 alkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza Het, który oznacza tetrahydrofuranyl, ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony C1-4 alkilem, 3,4-dihydro1(2H)benzopiranyl, piperydynyl, pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony Cb-talkilem, benzimidazolil, indolil, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony CMalkilem, 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem, 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazynyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami CMalkoksylowymi, 1-keto-2(1H)-ftaaazynyl, 2,3-dihydro-5H-tiazolo[3,2a]pirymidvnyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem, 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca i 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym D oznacza grupę o wzorze 29, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub (1-metyloetylo)aminową, r3 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupę nr /a-1/ lub /a-2/, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CMalkilowymi poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5Htiazolo [3,2-a]pitymidynyl-6, 3-etylo-2,3 -dihydro-2-keto-1 H-benzoimidtzolillo , 1,6-dihydro-3 metylo-6-keto-1 -pirydazynyl.
PL91308053A 1990-03-06 1991-03-06 lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL168686B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005014A GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-03-06 N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168686B1 true PL168686B1 (pl) 1996-03-29

Family

ID=10672103

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91308052A PL168384B1 (en) 1990-03-06 1991-03-06 Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides
PL91308053A PL168686B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308055A PL168356B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91309550A PL169238B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91289323A PL168811B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308054A PL168693B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91308052A PL168384B1 (en) 1990-03-06 1991-03-06 Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91308055A PL168356B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91309550A PL169238B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91289323A PL168811B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308054A PL168693B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5185335A (pl)
EP (1) EP0445862B1 (pl)
JP (1) JP2601566B2 (pl)
KR (1) KR0177521B1 (pl)
CN (1) CN1038936C (pl)
AT (1) ATE191912T1 (pl)
AU (1) AU636012B2 (pl)
BG (1) BG60381B1 (pl)
CA (1) CA2037575C (pl)
CY (1) CY2235B1 (pl)
CZ (1) CZ286617B6 (pl)
DE (1) DE69132119T2 (pl)
DK (1) DK0445862T3 (pl)
ES (1) ES2147175T3 (pl)
FI (1) FI101622B1 (pl)
GB (1) GB9005014D0 (pl)
GR (1) GR3033461T3 (pl)
HK (1) HK1010727A1 (pl)
HR (1) HRP930483B1 (pl)
HU (2) HU221627B1 (pl)
IE (1) IE910710A1 (pl)
IL (1) IL97018A (pl)
LT (1) LT3708B (pl)
LV (1) LV10085B (pl)
MA (1) MA22076A1 (pl)
MY (1) MY108831A (pl)
NO (1) NO177424C (pl)
NZ (1) NZ237189A (pl)
PL (6) PL168384B1 (pl)
PT (1) PT96937B (pl)
RU (1) RU2070884C1 (pl)
SG (1) SG47482A1 (pl)
SI (1) SI9110396B (pl)
SK (2) SK282406B6 (pl)
TN (1) TNSN91010A1 (pl)
UA (1) UA25969A1 (pl)
YU (1) YU48854B (pl)
ZA (1) ZA911611B (pl)
ZW (1) ZW2391A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
DE69229674T2 (de) * 1991-09-12 2000-04-06 Smithkline Beecham P.L.C. 5-ht4 rezeptor antagonisten
EP0625149A1 (en) * 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH08502273A (ja) * 1992-10-13 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
TW294595B (pl) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
JPH0820586A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
BR9509036A (pt) * 1994-09-27 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída
KR100388255B1 (ko) * 1994-09-27 2003-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
PT1076055E (pt) 1998-04-28 2005-02-28 Dainippon Pharmaceutical Co Derivados de 1-[ (1-substituido-4-piperidinil)-metil]-4-piperidina, processo para a sua preparacao, composicoes medicinais que os contem e intermediarios destes compostos
EP1077973A2 (en) * 1998-05-14 2001-02-28 Egis Gyogyszergyar Rt. Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
AU770580B2 (en) * 1998-11-23 2004-02-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia
JO2181B1 (en) * 1999-04-29 2003-04-23 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Procalopride solution is taken by mouth
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE295845T1 (de) * 2002-01-16 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Prucaloprid-n-oxid
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2869945C (en) * 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CN102477002B (zh) * 2010-11-26 2015-04-15 苏州凯达生物医药技术有限公司 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法
IN2013MN01519A (pl) 2011-02-25 2015-06-12 Yuhan Corp
GB201103397D0 (pl) 2011-02-28 2011-04-13 Shire Movetis N V
KR101256908B1 (ko) 2011-04-28 2013-04-23 (주)에이치비메디컬스 주름제거용 충전체
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
EP2744493A1 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Shire AG Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
WO2017137910A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates
CN110963999B (zh) * 2019-11-27 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1223873A (en) * 1982-04-14 1987-07-07 Francis D. King Pharmaceutically active compounds
EP0108986A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd N-substituted flavone-8-carboxamides
EP0135545A1 (en) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO910863D0 (no) 1991-03-05
ZA911611B (en) 1992-11-25
US5185335A (en) 1993-02-09
LV10085B (en) 1995-02-20
YU39691A (sh) 1994-06-10
NZ237189A (en) 1992-11-25
TNSN91010A1 (fr) 1992-10-25
PL168384B1 (en) 1996-02-29
MA22076A1 (fr) 1991-10-01
DE69132119T2 (de) 2000-12-21
LT3708B (en) 1996-02-26
HU211350A9 (en) 1995-11-28
NO177424C (no) 1995-09-13
GB9005014D0 (en) 1990-05-02
FI101622B (fi) 1998-07-31
KR0177521B1 (ko) 1999-03-20
PL168693B1 (pl) 1996-03-29
HRP930483B1 (en) 2001-04-30
BG93979A (bg) 1993-12-24
NO177424B (no) 1995-06-06
YU48854B (sh) 2002-06-19
PL169238B1 (pl) 1996-06-28
PL168356B1 (pl) 1996-02-29
ES2147175T3 (es) 2000-09-01
IE910710A1 (en) 1991-09-11
FI911096A (fi) 1991-09-07
HU221627B1 (hu) 2002-12-28
HUT60733A (en) 1992-10-28
CS46091A3 (en) 1991-10-15
CY2235B1 (en) 2003-07-04
CN1038936C (zh) 1998-07-01
ZW2391A1 (en) 1992-09-07
CA2037575C (en) 2003-09-16
JP2601566B2 (ja) 1997-04-16
GR3033461T3 (en) 2000-09-29
HK1010727A1 (en) 1999-06-25
US5262418A (en) 1993-11-16
DK0445862T3 (da) 2000-09-04
RU2070884C1 (ru) 1996-12-27
EP0445862A3 (en) 1992-05-20
SK282406B6 (sk) 2002-01-07
LTIP846A (en) 1995-02-27
EP0445862A2 (en) 1991-09-11
CZ286617B6 (cs) 2000-05-17
LV10085A (lv) 1994-05-10
FI101622B1 (fi) 1998-07-31
BG60381B1 (bg) 1995-01-31
SI9110396A (en) 1997-12-31
PT96937B (pt) 1998-07-31
AU636012B2 (en) 1993-04-08
SK282407B6 (sk) 2002-01-07
UA25969A1 (uk) 1999-02-26
PL289323A1 (en) 1992-03-09
FI911096A0 (fi) 1991-03-05
EP0445862B1 (en) 2000-04-19
HU910706D0 (en) 1991-09-30
NO910863L (no) 1991-09-09
IL97018A (en) 1995-11-27
ATE191912T1 (de) 2000-05-15
PL168811B1 (pl) 1996-04-30
CN1054598A (zh) 1991-09-18
DE69132119D1 (de) 2000-05-25
SG47482A1 (en) 1998-04-17
HRP930483A2 (en) 1995-12-31
CA2037575A1 (en) 1991-09-07
MY108831A (en) 1996-11-30
IL97018A0 (en) 1992-03-29
PT96937A (pt) 1991-10-31
SI9110396B (sl) 2000-06-30
JPH04211685A (ja) 1992-08-03
KR910016744A (ko) 1991-11-05
AU7207991A (en) 1991-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168686B1 (pl) lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
DE3906920A1 (de) Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
US4349549A (en) Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s
PL190960B1 (pl) Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu
PT88577B (pt) Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas
FR2797874A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
EP0309544B1 (en) Psychotropic bicyclic imides
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
AU699152B2 (en) N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
DE68910451T2 (de) 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
CA2131381A1 (en) Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
AU630085B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydro isothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US4851533A (en) 1,4-diazine derivatives
KR20100046256A (ko) 치료 조성물
US4640924A (en) Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists
EP0223124B1 (en) Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
AU2008286818B2 (en) Adrenergic compounds
JPS6133172A (ja) １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체
MXPA97002363A (es) Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos