PL168693B1

PL168693B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL168693B1
Application number: PL91308054A
Authority: PL
Inventors: Daele Georges H P Van; Jean-Paul R M A Bosmans; Cleyn Michel A J De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1991-03-06
Publication date: 1996-03-29
Also published as: YU39691A; FI911096A7; DK0445862T3; PT96937A; SK282407B6; GB9005014D0; EP0445862A3; KR0177521B1; HRP930483A2; ZW2391A1; LTIP846A; DE69132119T2; KR910016744A; CZ286617B6; PL169238B1; ZA911611B; HUT60733A; SK282406B6; UA25969A1; LT3708B

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4- piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H- benzopirano/karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupe nr (a-1 ) o wzorze -CH2-CH2, grupe nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, grupe nr (a-3) o wzorze -CH2-CH 2-CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione C1 -6alkilem, R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe jedno- lub dwu/- C1 -6alkilo/aminowa lub grupe C1 -6alkilokarbonylo- aminowa; R3 oznacza atom wodoru lub C1 -6alkil, L oznacza grupe o wzorze -Alk-X-R5, w którym Alk ozna- cza C1 -6alkanodiyl, R5 oznacza aryl lub Het; X oznacza O, S, SO2 lub NR6, przy czym R6 oznacza atom wodoru, C1 -6alkil lub aryl, przy czym aryl oznacza fenyl ewentu- lanie podstawiony 1,2 lub 3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, C1 -6-alkil, C1 -6alkoksyl, grupe aminosulfony- lowa, C1 -6 alkilokarbonyl, grupe nitrowa, trójfluorome- tyl, grupe aminowa lub grupe aminokarbonylowa, a Het oznacza piecio- lub szescioczlonowy pierscien heterocy- kliczny zawierajacy 1,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmujacej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, z tym, ze w ukladzie obecne sa co najwyzej dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony piecio- lub szescioczlo- nowy pierscien jest ewentualnie skondensowany z piecio- lub szescioczlonowym pierscieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym..........znamienny tym, ze zwiazek o wzorze R5 -W1 lub zwiazek o wzorze R5 -X-H ... Wzór 1 Wzór 19 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo//dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.

W europejskich opisach patentowych EP nr nr A-O 076 530, EP-A-0 299 566 i EP-A-0 309 043 opisano liczne podstawione ochodne /3-hydroksy-4-piperydynylo/benzamidy jako stymulatory czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego.

W europejskich opisach patentowych EP nr nr A-0 307 172, EP-A-0 124 783 i EP-A-0 147 044, A-0 234 872, niemieckim opisie patentowym DE nr 3702055 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4772459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą alkiloaminową, jedno- lub dwupierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.

W opisie patentowym PCT nr WO-A-8403 281 opisano N-azabicykloalkilobenzamidy i anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśnieniowymi i znieczulającymi.

W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 01 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególnie przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.

Nowe pochodne N/4-piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopiranoA karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyżej wymienionych pod względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.

168 693

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH 2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH 2-CH2- lub grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH2-CH2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy węgla mogą być zastąpione przez C1 -ealkil; R oznacza atom wodoru lub chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/C1-ealkilo/aminową albo C1-ealkilokarbonyloaminową; R³ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ealkilową; L oznacza grupę o wzorze -Alk-X-R⁵, w którym Alk oznacza Ci -6alkanodiyl; R5 oznacza aryl lub Het; Y oznacza atom tlenu, siarki, -SO2 lub -NR⁶; przy czym R⁶ oznacza atom wodoru, Ci-ealkil lub aryl; przy czym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1,2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Ci-6alkil, Ci-6alkoksyl, aminosulfonyl, Ci-6alkilokarbonyl, grupę nitrowę, trójfluorometyl, grupę aminową, lub aminokarbonylową, a Het oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy układ pierścieniowy heterocykliczny zawierający 1,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z gupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym, że w układzie obecne są co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, siarki lub azotu, z tym, że ten drugi pierścień zawiera co najmniej dwa atomy tlenu i/lub siarki oraz że, ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony 1,2,3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez 1,2,3,4,5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, C1-6alkil, arylo-C1-6alkil, aryl, C1-6alkoksyl, C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, grupę C1-6 alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/C1-6alkilo/aminową, grupę aryloC1-6alkiloaminową, grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu/C1-6alkil o/aminokarbonylową, grupę C1-6alkoksykarbonylową, grupę aryloC1-6alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodnik = O i = S; z tym, że gdy R5 oznacza Het, to Het jest połączony z X na atomie węgla; a także ich postaci N-tlenkowych soli i postaci stereochemicznych izomerów.

Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie „C1-6alkil“ oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o 1-6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; „C3-6 cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, „C5-6cykloalkanon“ oznacza cyklopentanon i cykloheksanon; „C3-6alkenyl“ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl itp., przy czym gdy C3-6 alkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy Ce-6alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; “C1-6alkanodiyl“ oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający 1 do 6 atomów węgla, taki jak np.: 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, i ich rozgałęzione izomery.

Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze 1 mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe tj. kwas solny, bromowodór itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; lub kwasy organiczne, np.: kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas

2-hydroksypropionowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy (PAS), itp. kwasy. Odwrotnie, sole te mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.

Związki o wzorze 1 zawierające protony kwasowe można również przekształcać w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne sole z metalami lub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.

168 693

Określenie „sól addycyjna obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.

N-tlenki związków o wzorze 1 oznaczają te związki o wzorze 1, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynowej jest utleniony w pozycji N.

W związkach o wzorze 1, w których R⁵ oznacza Het, wymieniony Het może być częściowo lub całkowicie nasycony lub nienasycony. Związki o wzorze 1, w którym Het jest częściowo nasycony lub nienasycony i jest podstawiony hydroksylem, grupą merkapto lub grupą aminową mogą również istnieć w postaciach tautomerycznych.

W szczególności Het może oznaczać:

i/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, z tym, ze zawiera on co najwyżej 2 atomy tlenku i/lub siarki; lub ii^ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia tylko atomy węgla; lub iii/ ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu; przy czym gdy Het oznacza jednocykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony co najwyżej 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony co najwyżej 6 podstawnikami, a wymienione podstawniki mają wyżej podane znaczenie.

Bardziej szczegółowo podgrupa Het obejmuje cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru zawierające jeden lub dwa atomy tlenu i/lub siarki, z tym że, gdy dwa atomy tlenu i/lub atomy siarki są obecne, nie znajdują się one w pierścieniu w pozycjach sąsiadujących. Te cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru są ewentualnie skondensowane z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym. Cykliczne układy pierścieni eterowych lub tioeterowych mogą również być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami, takimi jak C1-6alkil, C1- 6alkoksy, C1- 6alkoksyC1-6alkil lub hydroksyl- 6alkil. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbolem He?.

Inne bardziej szczegółowe podgrupy z Het obejmują układy pierścieni heterocyklicznych, które są wybrane z grupy składającej się z pirolidynylu, piperydynylu, pirydylu, który ewentualnie jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C1-6alkil, trójfluorometyl, C1- 6alkoksyl, aminokarbonyl, jedno- lub dwu/C1- 6alkilo/aminokarbonyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/C1-6alkilo/aminową i C1- 6alkoksykarbonyl, pirymidynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C1- 6alkil, C1- 6alkoksyl, grupę aminową i grupę jedno- lub dwu/G- 6alkilo/aminową, pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1- 6alkilem lub atomem chlorowca, pirazynyl ewentualnie podsta wiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu,/

-C1 - 6alkilo/aminową i C1 - 6alkoksykarbonyl; piryl ewentualnie podstawiony C1 -6alkilem; pirazolil ewentualnie podstawiony alkilem; imidazolil ewentualnie podstawiony C1- 6alkilem; triazolil ewentualnie podstawiony C1- 6alkilem; chinolil ewentualnie podstawiony 1 lub podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, C1 - 6alkil, C1 - 6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno lub dwu,/ C1 - 6alkilo/aminową lub trójfluorometyl; izochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca hydroksyl, grupę cyjanową, C1- 6alkil, C1 - 6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/C 1 -6alkilo/ammową, lub tróf fluorometyl;

168 693 chinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i C1-6alkoksyl; chinozolinyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, indolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; 5,6,7,7-czterohydrochinolil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupa cyjanowa, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupa aminowa, grupa jedno- i dwu/C1-6alkilo/aminowa lub trójfluorometyl; 5,6,7,8-czterohydrochinoksalil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C-1-6alkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i C1-6 alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, oksazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; heksoksazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; benzotiazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem. Te podgrupy z grupami Het bedą oznaczone symbolem Het².

Dalsze szczegółowe układy pierścieniowe heterocykliczne w obrębie tej podgrupy są np. piperydynyl, pirydyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1- 4 alkil, grupę cyjanową, atom chlorowca i trójfluorometyl, pirazynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, atomem chlorowca, C1- 4 alkoksykarbonylem lub C1-4alkilem; i pirydazynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.

Inne bardziej szczegółowe podgrupy Het obejmują ewentualnie podstawione pięcio- lub sześcioczłonowe cykliczne amidy zawierające jeden, dwa lub trzy atomy azotu, przy czym ten pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny jest ewentualnie skondensowany z pięcio-lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub dwa atomy azotu lub jeden atom siarki lub tlenu. Ta podgrupa z Het będzie oznaczona symbolem Het³.

Typowe jednopierścieniowe amidy odnoszące się do R⁵ stanowiące Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku, mogą oznaczać następujące grupy: grupę nr (d-1) o wzorze 6, grupę nr (d-2) o wzorze 7, grupę nr (d-3) o wzorze 8, grupę nr (d-4) o wzorze 9, w których X³oznacza atom tlenu lub siarki: R¹3 oznacza atom wodoru, C1 - 6alkil lub aryloC-ι -ealkil; R1⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1- 6alkil lub aryl; G¹ oznacza -CH 2-CH 2-, -CH = CH-, -N = N-, -C/ = O/-CH 2- lub -CH 2-CH 2-CH 2-, lub -CH2-CH2-CH 2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez C1 - 6alkil; i G² oznacza -CH 2-CH 2-, -CH 2-N/R.1³/lub -CH 2-CH 2-CH 2, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez C1- 6alkil.

Typowe dwucykliczne amidy oznaczone R5 stanowiące Het mogą oznaczać następujące grupy: grupa nr (d-5) o wzorze 10, grupa nr (d-6) o wzorze 11, grupa nr (d-7) o wzorze 12, grupa nr (d-8) o wzorze 13, grupa nr (d-9) o wzorze 14, grupa nr (d-10) o wzorze 15, grupa nr (d-11) o wzorze 16, grupa nr (d-12) o wzorze 17, grupa nr (d-13) o wzorze 18, w których każdy X4 i X5 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; każdy R¹⁵ niezależnie oznacza atom wodoru, C1-ealkil lub aryloC1- ealkil; każdy R1⁶ niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1- ealkil lub C1- ealkoksyl; R1⁷ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-ealkil lub aryl; i każdy R^w niezależnie oznacza atom wodoru, C1-ealkoksyl lub C1- ealkil, przy czym grupy o wzorach 10,11,12 i 13 mogą być odpowiednio połączone do Alk lub X przez zastąpienie któregokolwiek atomu wodoru lub grupy R¹5 i R^w przez wolne wiązanie; G3 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CH = CH-, -CH = CH-O-, -NH-/CH2/2-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH = CH-, -NHN = CH-CH2, -NH-CH = N- lub -NH-N = CH-; G 4 oznacza -CH = CH-CH = CH-, -CH = CClCH = CH-, -CCl = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH-, lub -CH = N-CH = N.

Dalsze szczególne układy pierścieniowe heterocykliczne należące do tej podgrupy są wybrane z grupy składającej się z 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C^alkilem; 2-keto-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 2,5-dwuketo-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony Cv-4alkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-nezotriazyl-3, ewentualnie podstawiony 1,2 lub 3 grupami C1-4alkoksylowymi; 1-keto-2/1H/-ftalazinyl; 2,3-dihydro-5-keto-5Htiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony Cv-4alkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl ewentualnie podstawiony C1 -4alkilem; 1 T-dihydro-e-keto -1 -pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem lub atomem chlorowca; i 1,2,3,4-tetra.hydro-2,4-dwuketo-3-chinazoliyl.

168 693

Interesującymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R² oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę C1-ealkiloaminową i/lub R³ oznacza atom wodoru.

Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca; i/lub R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową lub grupę C1- 6alkiloaminową i/lub R3 oznacza C-i-4alkil.

Bardziej interesującymi związkami są tamte związki, w których L oznacza grupę o wzorze -Alk-X-R⁵, w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub NH i R⁵ oznacza aryl, lub Het.

Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH 2 lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1- 4alkilowymi.

Preferowanymi związkami są te z wyżej podanych jako najbardziej interesujące, w których L oznacza grupę o wzorze -Alk-X-R5, w którym Alk oznacza C1-4alkanodiyl, X oznacza atom tlenu lub NH, a R5 oznacza aryl lub Het.

Bardziej preferowanymi związkami są te z powyższych związków, w których Het oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydynyl, ewentualnie podstawiony C1- 6alkilem lub grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony C1- 6alkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony C1- 6alkilem; lub Het oznacza grupę nr (d-1) o wzorze 6, grupę nr (d-3) o wzorze 8, grupę nr (d-5) o wzorze 10, grupę nr (d-8) o wzorze 13, grupę nr (d-9) o wzorze 14, grupę nr (d-12) o wzorze 17, grupę nr (d-13) o wzorze 18.

Szczególnie preferowanymi związkami są te, w których Het oznacza tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 1,3-dioksalanyl ewentualnie podstawiony Cv-4alkilem; 3,4dihydro-1/2H/benzopiranyl; pirolidynyl; piperydynyl; pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony C-i-4alkilem; benzimidazolil; indolil; 2,3-dihydro-2keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazyl-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami C1-4alkoksylowymi; 1-keto-2/1H/-ftalazynyl; 2,3-dihydro-5-keto-5Htiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6, ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl-6 ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; l, 6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem lub atomem chlorowca; i 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dwuketo3-chinazolinyl.

Bardziej szczegółowe, preferowane związki są te związki, w których R1 oznacza atom wodoru lub chloru; i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę /1-metyloetylo/aminową; i/lub R 3 oznacza atom wodoru; i/lub L oznacza grupę o wzorze -Alk-X-R⁵, w którym X oznacza atom tlenu lub NH i R 5 oznacza 4-fłuorofenyl.

Najbardziej preferowanymi związkami są: 5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-N-{1-[/tetrahydro2-furanylo/metylo]-4-piperydynylo}-2H-1 -benzopirano-8 -karbonamid;

/-/-/R/-5-amino-6-chloro-3,4-dihydro~N-{1-[/tetrahydro-2-furanylo/metylo]-4-piperydynylo}-2Hl-benzopirano-8-karbonamid;

4- amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-{1-[/tetrahydro-2-furanylo/metylo]-4-piperydynylo}-7benzofuranokarbonamid;

/-/-/R/^-amino^-chloro-^B-dihydro-N-fH/tetrahydro^-furanylo/metylo^piperydynylo}©benzofuranokarbonamid;

/ + /-/S/-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-{1-[/tetrahydro-2-furanylo/metyło]-4-piperydynyło}-7-benzofuranokarbonamid;

{2-[4-[/5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylo-8/karbonylo]amino]-1-piperydynylo]etylo}-karbaminian etylu;

5- amino-6-chłoro-N-{1-[4-/3-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil-1/butyło]-4-piperydynylo }-3,4-dihydro-2H-1 -benzopirano-8-karbonamid;

4- {[/5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzopiranylo-8/karbonylo]amino}-1-piperydynomaślan etylu;

5- amino-6-chloro-3,4-dihydro-N-[1-/4-ketopentylo/-4-piperydynylo]-2H-1-benzopirano-8-karbonamid;

i 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-N-[1-/4-ketopentylo/-4-piperydynylo]-7benzofuranokarbonamid oraz ich stereoizomery i ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.

168 693

W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze i, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę o wzorze i9 w dalszej części opisu oznaczono symbolem D.

Sposób wytwarzania związków o wzorze i, w którym Ri, R2, R³, A i L mają wyżej podane znaczenie polega według wynalazku na tym, ze związek o wzorze R⁵-Wi (związek o wzorze 2), w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, a W i oznacza grupę odszczepiającą się poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HX-Alk-D (związek o wzorze 4), w którym Alk, X i D mają wyżej podane znaczenie, względnie związek R5-X-H (związek o wzorze 3) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze W ²-Alk-D (związek o wzorze 5), w którym Alk i D mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę odszczepiającą z wytworzeniem związku o wzorze R5-X-Alk-D (związek o wzorze i).

Jak wspomniano we wzorze 2 i 5 symbole W i i W² oznaczają odpowiednie grupy odszczepiające się, takie jak atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, albo Ci-6alkoksyl, Ci-6alkilotio, np. metoksyl lub metylotio. W2 może również oznaczać grupę sulfonyloksylową lub grupę pirydyniową.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze R 5-W1 lub wzorze R5-X-H, w których R⁵, X i W¹ mają znaczenie podane w zastrz. i poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W 2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R² oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci- 6alkiloaminową, R³ oznacza atom wodoru, a A, Alk, X i W2 mają znaczenie podane w zastrz. i.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze R5-W1 lub wzorze R^s-X-H, w których R⁵, X i W1 mają znaczenie podane w zastrz. i, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W 2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym A oznacza grupę nr (a-i) o wzorze -CH 2-CH 2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2, w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-4alkilowymi, a Ri, r2, R³, X, Alk i W² mają znaczenie podane w zastrz. i.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze R5-W1 lub wzorze R5-X-H, w których R 5 oznacza aryl lub Het, a X oznacza O lub NH, a W1 ma znaczenie podane w zastrz. i, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym A, Ri, R² i R3 mają znaczenie podane w zastrz. i, Alk oznacza Ci-4alkanodiyl, X ma wyżej podane znaczenie, a W 2 ma znaczenie podane w zastrz. i.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W ²-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym A, Ri, R² i R3 mają znaczenie podane w zastrz. i i X, W² i Alk mają znaczenie podane w zastrz. i, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R 5-W 1 lub wzorze R 5-X-H, w których W1 i X mają znaczenie podane w zastrz. i, a R 5 oznacza grupę Het nr (d-i) o wzorze 6, grupę nr (d-3) o wzorze 8, grupę nr (d-5) o wzorze i0, grupę nr (d-8) o wzorze i3, grupę nr (d-9) o wzorze i4, grupę nr (d-i2) o wzorze i7 lub grupę nr (d-i3) o wzorze i8, w których to wzorach X 3 i X⁴ oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, R13 i R1⁵oznaczają atom wodoru, Ci- ealkil lub aryloCi-ealkil, R14 i R1⁷ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-6alkil lub aryl, R16 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, Ci- 6alkil lub Ci-6alkoksyl, R18 oznacza niezależnie atom wodoru, Ci-6alkoksyl lub Ci-6alkil, G1 oznacza -CH2-CH2-, -CH = CH, -N = N-, -C/ = O/-CH2 lub -CH2-CH2-CH2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez Ci - ealkil, G 3 oznacza -CH = CH-CH = CH-/CH2/4-, -S-/CH2/2-, -S-/CH_z/₃-, -S-CH = CH-, -CH = CH-O-, -NH-/CH2/2/-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH = CH-, -NH-N = CH-CH2, -NH-CH = N- lub -NH-N = CH-; G 4 oznacza -CH = CHCH = CH-, -CH = CCl-CH = CH-, -CCl = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH-, lub -CH = N-CH = N.

Reakcję alkilowania związku o wzorze 2 związkiem o wzorze 4 i związku o wzorze 3 związkiem o wzorze 5 można prowadzić zgodnie ze znanymi procedurami np. mieszając reagenty bez rozpuszczalnika albo w organicznym, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, ksylen itp.; niższy alkanol, np. metanol, etanol i butanol-1 itp.; keton, np. aceton, keton metylowoizobutylowy itp.; eter np. i.4-dioksan, eter etylowy, tetrahydrofuran i podobne; polarny rozpuszczalnik aprotyczny np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, nitrobenzen, i-metylo-2-pirolidynon i podobne; albo można stosować mieszaninę dwóch lub

168 693 więcej takich rozpuszczalników. W celu związania kwasu powstającego podczas reakcji można dodawać odpowiednią zasadę, taką jak np. węglan, wodorowęglan, wodorotlenek, alkoholan, wodorek, amid lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, wodorek sodowy, amidek sodowy, węglan wapniowy, wodorotlenek wapniowy, tlenek wapnia i tym podobne; lub można dodawać zasadę organiczną, taką jak amina trzeciorzędowa np. trójetyloamina, N-/1-metnloetnlo/-2-propnloamiea, 4-ztnlomorfoliea i podobne. W niektórych przypadkach może być korzystny dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego lub eteru koronowego np. 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekaeu.

Produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby dalej oczyszczać stosując ogólnie znane sposoby, np. ekstrakcję, destylację, krystalizację, ucieranie i chromatografię.

Związki o wzorze i, mogą być przetwarzane w inne znanymi procedurami przekształcania grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich procedur będzie poniżej przedstawionych.

Związki o wzorze i zawierające funkcyjny hydroksyl można O-alkilować zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania np. mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeżeli jest to pożądane w obecności zasady i rozpuszczalnika.

Związki o wzorze i noszące zabezpieczający pierścień dioksolanowy można dzacztalizować z wytworzeniem odpowiednich keto-związków. Deacetalizację tę można prowadzić szeroko znanymi metodami, takimi jak np. poddając reakcji materiały wyjściowe w wodnym środowisku kwaśnym.

Związki o wzorze i zawierające grupę cyjanową można przekształcać w odpowiednie aminy mieszając, i jeżeli jest to pożądane ogrzewając, wyjściowe związki cyjanowe w środowisku zawierającym wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. platyna na węglu aktywnym, nikiel Raney'a i podobnych katalizatorów. Reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amina np. trójztnloamiea i tym podobne; wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy itp. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład alkanole, np. metanol, etanol itp.; etery, np. czterohydrofuran itp. oraz można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.

Związki o wzorze i zawierające grupę aminową można również wytwarzać traktując karbamieiae zasadą, taką jak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, np. metanol, propanol-2 itp.; etery np. tetrahydrofuran itp.

Grupy aminowe można również alkilować zgodnie z następującymi procedurami jak Nalkilowaeiz, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody, jak wyżej opisane.

Związki o wzorze i zawierające grupę estrową można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działając na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu.

Związki o wzorze i, w którym R¹ oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki, w których R1 oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, ewentualnie ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad węglanu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.

Związki o wzorze i można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji materiał wyjściowy o wzorze i z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwas np. kwas nadbeezozsowy, lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbeezozsowy itp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp,; wodoronadtlenki alkilowe np. wodoronadtlenek ΙΙΙ-rzędowego butylu itp. N-utlenianie można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp.; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp.; keton, np. aceton, keton metyloetylowy, itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu,

168 693 chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.

Wiele związków pośrednich i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, podczas gdy inne są związkami nowymi. Można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków. Wiele z nich opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0 389 037.

Związki o wzorze 1 zawierające resztę alkenylową mogą więc występować w postaci „E“ i „Z“, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J.Org.Chem., 35, 2849-2868 (1970).

Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa, i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielając odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia racematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z czystych enancjomerycznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, powodujących, że następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.

Związki o wzorze 1 oraz formy N-tlenkowe, dopuszczalne farmakologicznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczna z rezultatów opisanych poniżej w teście „okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami¹¹.

Działanie stymulujące nowych związków o wzorze 1 na motorykę układu żołądkowojelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1983) oraz w Drug Development Research 8, 243-250 (1986).

Test „Opróżnianie żołądka szczurów z ciekłego pokarmu, test „Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii, test „Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą poprzezskórnego pobudzania jelita krętnego świnki morskiej, które wszystkie opisano w wyżej wymienionych artykułach, dodatkowo ujawniły, że reprezentatywna liczba nowych związków również znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.

Poza tym, nowe związki o wzorze 1, ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwe stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A nie jest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5 HT 3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym-5HT-i i serotonergicznym-5HT2 i ma niewielką lub nie ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagomstycznej.

Użyteczne właściwości stymulowania czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego, które wykazują związki wytworzone sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy, zostaną przedstawione w następującym teście.

Test farmakologiczny. Okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.

Doświadczenie przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234,776-783 (1985). Odcinek okrężnicy odługości 4,5 cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem 2 g w 100 ml roztworu DeJalon'a [KCl-5,6mM; CaCl2 · 2H2O-0,54mM; NaHCO3-5,9mM; NaCl-154,1 mM; glukoza-2,8 mM] w temperaturze 37,5°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O 2 i 5% CO 2. Skurcze mierzono izotonicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 DCDT-1000, JSID.

Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut, dodano w przedziale czasu równym 15 minut metacholinę o stężeniu 3,4 X 10^_6M. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzono badany związek. Działanie związku wystąpiło po 10 minutach i wyrażono w stosunku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholiną o stężeniu 3,4 X 10⁶M.

168 693

Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększenia czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, można je formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od przeznaczenia.

W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie preparaty farmaceutyczne mają pożądaną postać dawek jednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej.

Przykładowo, do sporządzenia preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku, stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna woda, co najmniej w większej części, chociaż mogą być stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina roztworu solanki i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparatach do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego na skórę działania. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sprządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w różny sposób np. jako poprzezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach.

Addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wodnych preparatów.

Specjalnie korzystne są powyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną fizycznie jednostkę odpowiednią do oddzielnego podawania, zawiera określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznie nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne dawki oraz ich wielokrotności.

Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.

Stosowane w opisach preparatów określenie „substancja czynna dotyczy nowego związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych farmakologicznie addycyjnych soli z kwasami lub stereoizomerycznych izomerów.

Preparat 1. Roztwory doustne. 9g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 41 wrzącej, oczyszczonej wody. W 31 tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowego i następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 121 gliceryny i 31 70% sorbitolu. Następnie, 40 g sacharynianu sodowego rozpuszcza się z 0,51 wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia się do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce do herbaty (5 ml), którym wypełnia się odpowiednie pojemniki.

168 693

Preparat 2. Kapsułki. Zmieszane dokładnie 20g substancji czynnej, 6g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezowego. Otrzymaną mieszaninę napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg subsntacji czynnej.

Preparat 3. Powlekane tabletki. Mieszaninę 100g substancji czynnej, 570g laktozy i 200g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel ®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.

Powlekanie. Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5g etylocelulozy (Ethocel 32 cps®) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezowej kwasu oktadekanowego, 5g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwinka (Opraspray K-1-2109®), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.

Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, a w szczególności ich zdolności do zwiększania czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego lub jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zakłócenia motoryki, na przykład na zmniejszoną perystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub jelita grubego.

Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia niewrzodowe, zaburzenia trawienia, rzekoma obstrukcja, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyższy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwitym skuteczniej w stymulowaniu motoryki układu żołądkowo-jelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich postaci stereoizomerycznej. Niektóre nowe związki są wartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchliwości jelita grubego i wstecznemu zarzucaniu żołądkowo-przełykowemu.

Specjaliści w dziedzinie leczenia chorów gastrycznych mogą z łatwością określić na podstawie testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądkowo-jelitowego.

Generalnie przyjmuje się, że skuteczna ilość powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od około 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.

Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I-VI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, a przykłady VII-VIII dotyczą sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1.

Wytwarzanie związków pośrednich.

Przykład I.a) Do mieszaniny 310 części 4-(acet.yloamino)-2-hydroksybenzoesanu metylu w 2820 częściach N,N-dwumetyloformamidu dodano porcjami 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnego (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części 3-chloro-3-metylo-1butynu. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 10%o roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto wodą, 10% NaOH i znowu wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH 2O2). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-/acetyl<^^imin(^/^l^-/1,1-dwumet:ylo^^--^i^<^]^^^loksy/^/benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1).

b) Mieszaninę 36 częś ci ęwiązku pośredniego nrl ί 188 częś ci N,N-dwumetyloacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a

168 693 następnie przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH 2Ch/CH 3O H 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując

23,7 części (66,2% wydajności) 5-/acetyloamino/-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu8 metylu (związek pośredni nr 2).

c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniano przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10% palladu na węglu aktywnym, jako katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 21,2 części (88,9% wydajności) 5-/acetyloamino/3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).

d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosuksinimidu i 158 części acetonitrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy; CH2Cl^^CHaOH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-/acetyloamino/-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni 4).

e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 36 części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono 69,9 częściami stężonego HCl. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu 5-amino-6chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylowego -8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).

Przykład II. a) Mieszaninę 58 części 4-/acetyloamino/-2,3-dwuhydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylan-7-metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, otrzymując 36 części (79,0 wydajności kwasu 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylowego-7 (związek pośredni 6).

b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylanu-7metylu (związek pośredni nr 7).

c) Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropanu, 9,13 części trójetanoaminy i 72,1 części sześciometylofosforotrójamid mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 10 części (54,2% wydajności) 2,3-dihydro-2,2-dwumetyto-4-[/1-metyloetylo/ammo]-benzofuranokarboksylanu-7 metylowego (związek pośredni nr 8).

Przykład III.a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amino-5-chIoro-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patento wym EP-A0,389,037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetanoloaminy i 8,68 części chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej '5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór 14,5 części 4-amino-1-piperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2x) i wodą (2x) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem

168 693 izopropylowym (3x) i wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9%) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części (4,1%) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71 %) 4-{[/4-amino-5-cłUoro-2,3-cdhy<±-o-7-bemofuranylo/karbonylo]amino}-1-piperydynokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 158,6°C związek pośredni nr 10).

b) Roztwór 18,4 części związku pośredniego nr 10 i 28,0 części wodorotlenku potasowego w 125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozostałość zmieszano z 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej. Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2. Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83,5%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-/4-piperydynylo/eenzoUuranokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).

Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli 1 otrzymano w podobny sposób.

Tabela 1 Związek o wzorze 20

Związek pośredni	Ri	R²	-O-A-	Tempera- tura topnie- nia
11	Cl	NH 2	-O-/CH 2/2-	190,3°C
12	Cl	NH2	-O-/CH2/3-	158,5°C
13	Cl	NH2	-O-C/CH 3/ 2-CH2-	137,5°C
14	Cl	NH2	-O-C/CH 3/ 2-/CH 2/2-	170,8’C
15	Cl	H	-O-C/CH 3/2-CH2-	173,6°C
16	Cl	H	-O-/CH 2/2-	-
17	Cl	H	-O-C/CH 3/2-/CH 2/2-	126,3°C
18	H	NH-CH/CH3/2	-O-/CH 3/2-CH2-	-

Przykład IV. Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części /-/-R/czterohydro-2-Uuranometanolu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto 1n kwasem solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CH2O2/CH3OH 99,5 :0,5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosrlfonianr/-/-/R/-tetrahydao-2Uuaanfmetanolu;

[α]ο²⁰ = -15,78° (stężenie =1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 19). W podobny sposób otrzymano: ester metanosulfonian / + /-/SZ-tetrahydro^-furanometanolu;

[σ]ο²⁰ = +16,17° (stężenie =1% w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 20).

PrzykładV. Do roztworu 10 części 3-/cykloheksyloksy/-1-propanolu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części trójetyloenoaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CO3 i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników C^CE/CHaOH 99:1. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8^ części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-/cyklfheksyloksy/-1-propanolu (związek pośredni nr 21).

Przykład VI. Roztwór 5,5 części 3,3-bίs/4-Uuoroffnylo/-propanolu~1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C.

168 693

Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem Na2CO3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników /C2Hs/2O/n-heksan 2:98. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,5 części (76,7%) 1-[3-chloro-1-/4-fluorofenylo/propylo]-4-fluorobenzenu (związek pośredni nr 22).

Wytwarzanie nowych związków.

Przykład VII. Mieszaninę zawierającą 3,67 części 5-amino-N-[1-/2-aminoetylo/4-piperydynylo]-6-chloro-3,4-dihyyro-2H-benzopiianokarbonamidu, 1,85 części 2-chloro-1H-benzimidazolu, 4,7 trójetyloaminy, katalitycznej ilości jodku potasowego i 2,10 części węglanu sodowego mieszano przez 3 godziny w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w wodzie. Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem (2x), a ekstrakty połączono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH 2O2/CH 3O H/NH 3/ w stosunku 95 : 5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość przekształcono w sól szczawianową (1:2) w etanolu. Produkt odsączono i wysuszono. Uzyskano 0,56 części (8,3%) półwodzianu szczawianu (1:2) 4-amino-N-{1-[2-/1H-benzimidazolilr-2ammo/etylo]-4-piperydynylo}-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-d^wπneeylobenzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 211,7°C. (Związek nr 4).

Przykład VIII. Mieszaninę zawierającą 3,1 części 2-chloro-3-metylopirazyny, 4,4 części

5-amino-N-[1-/2-aminoetylo/-4-piperydynylo]-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiΓanrkarbonamidu i 0,79 części tlenku wapniowego mieszano przez 24 godziny w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozdzielono między dwuchlorometan i rozcieńczony NH 4OH. Warstwę wodną oddzielono i ponownie wyekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono,przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH 2CWCH 3O H/NH 3/ w proporcji 98:2. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość utarto z eterem izopropylowym. Produkt odsączono i wysuszono. Uzyskano 3,3 części (59,9%) 4-amino-5-chloro-2,3dihydrr-2,2-dwumetylo-N-{1[2-[/3-metylo-2-pirazynylo/-aminr]etylo]-4piperydyno}benzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 163,2°C (związek nr 2).

Wszystkie związki wymienione w tabeli 2 wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach VII-VIII. Numer przykładu, którego recepturę zastosowano podano w kolumnie „przykład nr“.

Tabela 2 Związek o wzorze 21

Związek nr	Przykład nr	L	R1 R2	-O-A-	Temperatura topnienia
1	VIII	Wzór 22	Cl NH2	-O-/CH2/3-	178,8°C
2	VIII	Wzór 22	Cl NH2	-O-C/CH 3/2-CH2-	163,2°C
3	VIII	Wzór 22	Cl NH2	-O-/CH2/2-	152,5°C/ 1/ 2H ₂O
4	VII	Wzór 23	Cl NH2	-O-C/CH 3/2-CH2-	211,7°C/ 2/COOH/2 1/2H2O

Związki wymienione w tabeli 3 wytworzono zgodnie z podobnymi procedurami opisanymi w którymkolwiek z przykładów VII-VIII.

Tabela 3 Związek o wzorze 25

Związek nr	L	-O-A-
5	wzór 26	-O-/CH 2/3-
6	wzór 27	-O-/CH2/3-
7	wzór 28	-O-/C^H^2/₃-

R⁵- W* + ΗΧ-Alk-Ds

Wzór 2 Wzór 4

R⁵-X-H + W-Alk-D Wzór 3 Wzór 5

Schemat

R⁵-X-Alk-D

Wzór 1

X³ o rMAj- _gĄ_ G^,y S/

O

Wzór 6

Wzór 7

Wzór 8

Ο

Wzór 9

Ν

Ν+^ρ16

Wzór 13

Wzór 14

Wzór 16 ο

Wzór 15

H/l

N-yCH₃ n^nh(ch₂/

Wzór 22 ζι

γΝΗ- (CH₂V /Ν^ΝΗ- (CH2) 2

CN

Wzór 26

CN

Wzór 27

COOC2H 5 \\ /®N-(CH₂)f

Wzór 28

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena i,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo//dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano/karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH 2, grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, grupę nr (a-3) o wzorze -CH 2-CH 2-CH 2CH 2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Ci-ealkilem, Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/Ci-6alkilo/aminową lub grupę Ci-6alkilokarbonyloaminową; R³ oznacza atom wodoru lub Ci -6alkil, L oznacza grupę o wzorze -Alk-X-R⁵, w którym Alk oznacza Ci-6alkanodiyl, R⁵ oznacza aryl lub Het; X oznacza O, S, SO2 lub NR6, przy czym Re oznacza atom wodoru, Ci -6alkil lub aryl, przy czym aryl oznacza fenyl ewentulanie podstawiony i ,2 lub 3 podstawnikami, z których każdy wybrany jest z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Ci-6-alkil, Ci-6alkoksyl, grupę aminosulfonylową, C1-6 alkilokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub grupę aminokarbonylową, a Het oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający i,2,3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, z tym, że w układzie obecne są co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym i,2,3 łub 4 heteroatomy wybrane z grapy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, z tym że, ten drugi pierścień zawiera co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki oraz że, ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny, może on być ewentualnie podstawiony i,2,3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez i,2,3,4,5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, Ci-6alkil, aryloCi ^alkil, aryl, Ci-6alkoksyl, Ci-6alkoksyCi-6alkil, hydroksyCi-ealkil, grupę Ci-6alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu/Ci-6alkiło/aminową, grupę aryloCi-6alkiloaminową, grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu/Ci-6alkilo/aminokarbonylową, grupę Ci-6alkoksykarbonylową, grupę aryloCi-6alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodnik = O i = S, z tym że, gdy R5 oznacza Het, to Het jest połączony z X na atomie węgla oraz ich N-tlenków, soli i stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze R5-Wi lub związek o wzorze R5-X-H, w których R5 oznacza aryl lub Het poddaje się reakcji z piperydyną o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W²-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym Ri, R², R³ i A mają wyżej podane znaczenie, Alk i X mają wyżej podane znaczenie, a Wi i W2 oznaczają reaktywne grupy odszczepiające się, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie związki o wzorze i przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze i przekształca się w czynną terapeutycznie, nietoksyczną sól, działając odpowiednim kwasem, lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady i/lub wytwarza się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków.

2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że związek o wzorze R⁵-Wi lub wzorze R5-X-H, w których R⁵, X i Wi mają znaczenie, podane w zastrz. i poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze -HX-Alk-D lub wzorze W2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-6alkiloaminową, R³ oznacza atom wodoru, a A, Alk, X i W2 mają znaczenie, podane w zastrz. i.

3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że związek o wzorze R⁵-Wi lub wzorze R⁵-X-H, w których R⁵, X i Wi mają znaczenie, podane w zastrz. i, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze i9, w którym A oznacza

168 693 grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2, w których atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C-i-4alkilowymi, a R¹, R², R³, X, Alk i W 2 mają znaczenie, podane w zastrz. 1.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze R ⁵-W¹ lub wzorze R ⁵-X-H, w których R5 oznacza aryl lub Het, X oznacza O lub NH, a W¹ ma znaczenie, podane w zastrz. 1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W 2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze 19, w którym A, R\ R2 i R³ mają znaczenie, podane w zastrz. 1, Alk oznacza C1-4alkanodiyl, X ma wyżej podane znaczenie, a W² ma znaczenie podane w zastrz. 1.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze HX-Alk-D lub wzorze W 2-Alk-D, w których D oznacza grupę o wzorze 19, w którym A, R\ r2 i r3 mają znaczenie, podane w zastrz. 1 i X, W 2 i Alk mają znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R 5-W 1 lub wzorze R5-X-H, w których W1 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R 5 oznacza grupę Het nr (d-1) o wzorze 6, grupę nr (d-3) o wzorze 8, grupę nr (d-5) o wzorze 10, grupę nr (d-8) o wzorze 13, grupę nr (d-9) o wzorze 14, grupę nr (d-12) o wzorze 17 lub grupę nr (d-13) o wzorze 18, w których to wzorach X 3 i X 4 oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, R13 i R15 oznaczają atom wodoru, C1- ealkil lub aryloC1-6alkil, R14 i R¹⁷ oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1- 6alkil lub aryl, R16 oznacza niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl, R¹⁸ oznacza niezależnie atom wodoru, C1-6alkoksyl lub C1-6alkil, G¹ oznacza -CH 2-CH 2-, -CH = CH-, -N = N-/ -C/ = O/-CH 2- lub -CH 2-CH 2-CH 2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez C1- 6alkil, G 3 oznacza -CH = CH-CH = CH-(CH 2)4-, -S-/CH 2/2-, -S-/CH2/3-, -S-CH = CH-, -CH = CH-O-, -NH-/CH 2/2-, -NH-/CH2/3-, -NH-CH = CH-, -NH-N = CH-CH2, -NH-CH = N- lub -NH-N = CH-; G 4 oznacza CH = CHCH = CH-, -CH = CCl-CH = CH-, -CCl = CH-CH = CH-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N = CH-N = CH-, lub -CH = N-CH = N.