SK282407B6 - N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty - Google Patents

N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK282407B6
SK282407B6 SK1623-98A SK162398A SK282407B6 SK 282407 B6 SK282407 B6 SK 282407B6 SK 162398 A SK162398 A SK 162398A SK 282407 B6 SK282407 B6 SK 282407B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
parts
hydrogen
acid
Prior art date
Application number
SK1623-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Jean-Paul Ren� Marie Andr� Bosmans
Cleyn Michel Anna Jozef De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK282407B6 publication Critical patent/SK282407B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Sú opísané N-(4-piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán)karboxamidové deriváty všeobecného vzorca (II) a ich N-oxidové formy, soli a stereochemické izomérne formy, kde A je -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-, kde jeden alebo dva atómy vodíka v týchto zvyškoch môžu byť nahradené alkylmi s 1 až 6 C; R1 je H alebo halogén; R2 je H, amino, mono- alebo dialkylaminoskupina 1 až 6 C v každom alkyle alebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 C v alkyle; a R3 je H alebo alkyl s 1 až 6 C.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzoíurán alebo dihydro-2H-benzopyrán)karboxamidových derivátov. Tieto deriváty sú cennými medziproduktmi na výrobu ďalších zlúčenín. Tak zlúčeniny podľa vynálezu, ako aj ďalšie zlúčeniny pripravené z nich prejavujú priaznivé stimulačné vlastnosti na gastrointestinálnu motilitu.
Doterajší stav techniky
Je známy rad substituovaných (3-hydroxy-4-piperidinylj-benzamidových derivátov, ktoré boli opísané ako stimulátory gastrointestinálneho systému (EP-A-0 076 530; EP-A-0 299 566 a EP-A-0 309 043).
V EP-A-0 307 172; EP-A-0 124 783; DE-3 702 005; EP-A-0 147 044; EP-A-0 234 872 a US-4 772 459 sú opísané benzofúrán-, benzopyrán- alebo benzoxepínkarboxamidové deriváty, ktoré sú substituované na dusíku alkylaminoskupinou alebo mono- alebo bicyklickým heterokruhom a prípadne alkylovým reťazcom. Tieto zlúčeniny sú údajne antiemetickými, antipsychotickými alebo neuroleptickými činidlami.
WO-A-8403 281 opisuje N-azabicykloalkylbenza-midy a anilidy, ktoré sú užitočné ako dopamín antagonisty, antihypertenzíva a analgetické potenciátory.
WO-A-88 01 866 opisuje N-heterocyklylbenzoheterocyklické amidy, ktoré sú užitočné ako antiemetické činidlá vhodné najmä na podávanie s chemoterapeutikami proti rakovine.
N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofúrán alebo dihydro-2H-benzopyrán)karboxamidové deriváty podľa vynálezu sa štruktúrne odlišujú od týchto látok.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán)karboxamidové deriváty všeobecného vzorca (II)
(ii) a ich N-oxidové formy, soli a stereochemicky izoméme formy,
A predstavuje zvyšok vzorca -CH2-CH2- (a-l),
-CH2-CH2-CH2- (a-2) alebo
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), kde jeden alebo dva atómy vodíka vo zvyškoch (a-l) až (a-3) môžu byť nahradené alkylskupínami s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 - predstavuje vodík alebo halogén,
R2 - predstavuje vodík, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
V uvedenom opise sa používa termín halogén ako generický termín pre fluór, chlór, bróm a jód. Pod pojmom alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je na príklad metyl, etyl, propyl, butyl, hexyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a pod.
Uvedené soli zahŕňajú netoxické adičné soli, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (II) tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získavať tak, že sa na zásadu pôsobí príslušnou kyselinou, ako je anorganická kyselina, napríklad kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod. alebo organická kyselina, napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod. Naopak je možné zlúčeninu vo forme solí premieňať pôsobením alkálie na voľnú zásadu.
Termín adičné soli zahŕňa hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoriť. Ako príklady takých foriem je možné uviesť napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých je jeden alebo viac atómov dusíka oxidovaných na N-oxidovú formu, najmä také N-oxidy, v ktorých je oxidovaný piperidínový atóm dusíka.
Ako zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu je možné označiť tie zlúčeniny, v ktorých R1 predstavuje vodík alebo halogén a/alebo R2 predstavuje vodík, aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle a/alebo R3 predstavuje atóm vodíka.
Inými zaujímavými zlúčeninami, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu a/alebo R2 predstavuje atóm vodíka, aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a/alebo R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zo zaujímavých zlúčenín sú zaujímavejšie tie zlúčeniny, v ktorých A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a-1) alebo (a-2), kde atóm uhlíka susediaci s atómom kyslíka je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma alkylovými substituentmi s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zo zlúčenín charakterizovaných v predchádzajúcom odseku sa ešte väčšia prednosť dáva zlúčeninám, v ktorých R1 predstavuje vodík alebo chlór a/alebo R2 predstavuje vodík, aminoskupinu alebo (l-metyletyl)amino-skupinu a/alebo R3 predstavuje vodík.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu sú cennými medziproduktmi na výrobu N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán)karboxamidových derivátov všeobecného vzorca (I)
a ich N-oxidových foriem, solí a stereochemicky izomérnych foriem, kde
A predstavuje zvyšok vzorca
-CH2-CH2- (a-l),
-CH2-CH2-CH2- (a-2) alebo
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), kde jeden alebo dva atómy vodíka vo zvyškoch (a-l) až (a-3) môžu byť nahradené alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 predstavuje vodík alebo halogén,
R2 predstavuje vodík, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylskupine alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle,
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
L predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkanónovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlika, prípadne substituovanú arylskupinou, alebo L predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
-Alk-R4 (b-1),
-Alk-X-R5 (b- 2),
-Alk-Y-C (=0) -R7 (b-3) alebo
-Alk-Y-C (=0) -NR’R10 (b-4), kde Alk predstavuje vždy alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R4 predstavuje vodík, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovovm zvyšku, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkanónovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, diarylmetylskupinu alebo Het,
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo Het,
X predstavuje kyslík, síru, skupinu S02 alebo skupinu vzorca NR6, kde R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika alebo arylskupinu,
R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylskupine, diarylmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu,
Y predstavuje skupinu vzorca NR8 s 1 až 6 alebo priamu väzbu, pričom R8 znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu,
R’ a R10 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, alebo R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, predstavujú pyrolidylový alebo piperidylový kruh, ktoré obidva sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou alebo mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle alebo R5 a R10 spolu s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoria piperazinylový alebo 4-morfolínový zvyšok, ktoré obidva sú pripadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
arylovým zvyškom je vždy nesusbtituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 susbtituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, hydroxyskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu alebo aminokarbonylskupinu a zvyškom Het je vždy päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka, za toho predpokladu, že nie je prítomných viac ako dva atómy kyslíka a/alebo síry, pričom päť- alebo šesťčlenný kruh je pripadne kondenzovaný s päť- alebo šasťčlenným karbocyklickým alebo heterocyklickým kruhom, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry a dusíka s tou podmienkou, že tento kruh neobsahuje viac ako 2 atómy kyslíka a/alebo síry a že celkový počet heteroatómov v bicyklickom kruhovom systéme je nižší ako 6; ak Het predstavuje monocyklický kruhový systém, môže byť prípadne substituovaný až 4 substituentmi, pokiaľ Het predstavuje bicyklický kruhový systém, môže byť prípadne substituovaný až 6 substituentmi; pričom tieto substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlika, aralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, aryl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom aj v alkylovom zvyšku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, aminokarbonyl, mono- a dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atómami uhlika v alkyle, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, aralkoxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, dvojväzbový zvyšok =0 a =S; s tou podmienkou, že ak R5 znamená Het, zvyšok Het je naviazaný na X na atóme uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné pripravovať amidačnou reakciou z amínu všeobecného vzorca (XVII)
pomocou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (V)
(V) alebo jej ftinkčného derivátu, ako je halogenid, symetrický alebo zmiešaný anhydrid, alebo ester, prednostne reaktívny ester. Tento funkčný derivát sa môže vytvoriť „in situ“ alebo, ak je to žiaduce, môže sa pred reakciou s aminom všeobecného vzorca (IV) izolovať a ďalej prečistiť. Funkčné deriváty je možné pripravovať pomocou postupov známych v tomto odbore, napríklad reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (V) s tionylchloridom, chloridom fosforitým, fosforylchloridom a pod., alebo reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (V) s acylhalogenidom, napríklad acetylchloridom, etylkarbonochloridátom a pod. Alebo sa môžu medziprodukty všeobecných vzorcov (IV) a (V) kopulovať v prítomnosti vhodného reakčného činidla schopného vytvárať amidy, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu, 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu apod.
Tieto amidačné reakcie sa môžu účelne uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod., aromatické uhlovodíky, napríklad metylbenzén a pod., étery, napríklad l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán a pod., dipoláme aprotónové rozpúšťadlá, napríklad N,Ndimetyl-formamid, Ν,Ν-dimctylacetamid a pod. Účelné môže byť pridávanie vhodnej zásady, najmä terciámeho aminu, ako Ν,Ν-dietyletánamín. Vodu, alkohol alebo kyse3 linu, ktorá sa uvoľní v priebehu reakcie, je možné z reakčnej zmesi odstraňovať osebe známymi spôsobmi, ako napríklad azeotropickou destiláciou, premenením na komplex alebo vytvorením soli. Ďalej môže byť potrebné chrániť v priebehu reakcie aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, aby sa zabránilo vedľajším reakciám. Ako vhodné chrániace skupiny je možné uviesť skupiny, ktoré sa ľahko odštiepujú, ako je napríklad alkylkarbonylskupina s 1 až 6 atómami uhlika v alkyle, alkoxykarbonylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, arylmetyl, terciámy butyl a podobné chrániace skupiny.
Po opísanej amidácii substituovaných piperidínov všeobecného vzorca (XVII) reakciou s reakčným činidlom všeobecného vzorca (V) alebo jeho funkčným derivátom sa uskutoční odštiepenie chrániacej skupiny P1 v takto získaných medziproduktoch všeobecného vzorca (XVIII) spôsobmi známymi v tomto odbore, napríklad hydrolýzou v kyslom alebo alkalickom prostredí alebo katalytickou hydrogenáciou v závislosti od druhu P1.
V reakčnej schéme, ktorá znázorňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) a (V) a v nasledujúcich reakčných schémach predstavuje P1 vhodnú chrániacu skupinu, ktorú je možné ľahko odštiepiť hydrogenáciou alebo hydrolýzou. Prednostnými chrániacimi skupinami môžu byť napríklad hydrogenolyzovateľné skupiny, napríklad fenylmetyl a pod., alebo hydrolyzovateľné skupiny, ako napríklad alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhíka v alkylovom zvyšku, napríklad etoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R3 znamená vodík, pričom tieto medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (Il-a), je možné alternatívne pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme. Reakcia izokyanátu všeobecného vzorca (XIX) s medziproduktom všeobecného vzorca (XX) vedie k vzniku medziproduktu vzorca (XVIII), kde R3 znamená vodík, pričom tento medziprodukt je reprezentovaný všeobecným vzorcom (XVIII-a). Vo všeobecnom vzorci (XX) predstavuje W5 alkalický kov, napríklad lítium, sodík a pod., alebo halogenid horečnatý, napríklad bromid horečnatý alebo chlorid horečnatý. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako napríklad éter, napríklad tetrahydrofiirán, l,ľ-oxybisetán, 1,2-dimetoxyetán a pod., uhľovodík, napríklad pentán, hexán a pod. Reakciu je možné uskutočňovať aj postupmi opísanými v Tetrahedron Letters, 27, 1971 (1 986) alebo v J. Órg. Chem., 32,1 273 (1967).
(XVm-ι) —► (H-a) oäŠti«penť*pl
Takto získané medziprodukty všeobecného vzorca (XVIII-a) je možné zbaviť chrániacej skupiny uvedeným spôsobom za vzniku medziproduktov všeobecného vzorca (II-a).
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (V) je možné pripravovať z medziproduktov všeobecného vzorca (ΧΧΙΠ) pôsobením alkyllítia, napríklad n-butyllitia, metyl lítia a pod., alkalického kovu, napríklad lítia, sodíka a pod., prechodného kovu, napríklad horčíka, zinku, kadmia a pod. alebo amidu, napríklad nátriumamidu a pod., a potom sa na výsledný produkt pôsobí oxidom uhličitým alebo reakčným činidlom všeobecného vzorca Ľ-C (=0) -L1 . Ľ predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako napríklad alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén a pod. Vo všeobecnom vzorci (XXIII) predstavuje W6 vodík alebo vhodnú reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód.
(xxnn M
Reakciu je možné účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako je napríklad alifatický uhľovodík, napríklad pentán, hexán, cyklohexán a pod., aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, chlórbenzén a pod., éter, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod., alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel a prípadne v prítomnosti amínu, napríklad etánamínu, Ν,Ν-dietylamínu, N, Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu a pod.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXIII), kde W6 predstavuje reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, pričom tento substituent je reprezentovaný symbolom W6’a a tieto medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (XXIII-a), je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (XXIV) osebe známymi postupmi halogenácie, po ktorých sa prípadne uskutočni oddelenie od nežiaducich izomérov.
í®™3 (XXnti)
Napríklad medziprodukt všeobecného vzorca (XXIV) sa môže halogenovať dihalogenidom, napríklad chlórom, brómom a pod., prípadne za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Lewisova kyselina, napríklad chlorid železitý, bromid železitý, chlorid hlinitý a pod. Medziprodukt všeobecného vzorca (XXIV) je možné aj halogenovať N-halogénamidmi, napríklad N-chlórsukcínimidom, N-brómsukcínimidom a pod. V niektorých prípadoch sa reakcia môže katalyzovať prídavkom kyselín, napríklad kyseliny octovej, kyseliny chlorovodíkovej a pod. Tieto halogenačné reakcie sa môžu účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako je napríklad voda, alifatický uhľovodík, napríklad pentán, hexán, cyklohexán a pod., aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén a pod., halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, tetrachlórmetán a pod., éter, napríklad 1,1-oxybisetán, tetrahydrofurán alebo dipoláme aprotónové rozpúšťadlo, napríklad acetonitril a pod.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXIV), kde R1 má iný význam ako vodík, pričom symbol R1 je reprezentovaný symbolom Rl a a medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (XXIV-a), je možné pripravovať halogenáciou medziproduktov všeobecného vzorca (XXV).
0°™) (XXIV-i)
Halogenačná reakcia sa môže uskutočňovať halogenačnými postupmi opísanými pre halogenáciu zlúčenín všeobecného vzorca (XXIV).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV) je možné získať cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (XXVI) v prítomnosti bromidu boritého alebo kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej a pod. alebo zmesi týchto kyselín s kyselinou octovou.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXVIII) je možné pripravovať reakciou aldehydu všeobecného vzorca (XXIX) s vhodným ylidom, ako je napríklad fosforylid (napríklad R20 a R21 znamená aryl alebo alkyl: Wittigova reakcia) alebo ylid pripravený z fosfonátu (napríklad R20 znamená alkoxy a R21 znamená O: Homerova-Emmonsova
oocvi) reakcia).
QH (XXO)
RÄ—P-CH-fCHiU-OP2 Á11
*CH «xvns 'OP1
R19 v medziprodukte všeobecného vzorca (XXVI) a v nasledujúcom opise a reakčných schémach predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXVI) je možné pripravovať odštiepením chrániacej skupiny z fúnkcionalizovaného alkoholového medziproduktu všeobecného vzorca (XXVII).
odštiepenú t · chránítej skupiny (XXVII)
‘OH (XXVI)
Tento ylid sa môže získať tak, že sa na fosfóniovú soľ alebo fosfonát pôsobí vhodnou zásadou, ako napríklad terc-butoxidom, n-butyllítiom, nátriumamidom, nátriumhydridom a podobnými zásadami pod inertnou atmosférou a v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXIX) je možné účelne získať z derivátu alkoxybenzénu všeobecného vzorca (XXX) všeobecne známymi formylačnými postupmi, po ktorých sa uskutoční prípadná separácia nežiaducich izomérov.
Vo všeobecnom vzorci (XXVII) predstavuje P2 chrániacu skupinu, napríklad tetrahydropyranyl, terciámy butyl, fenylmetyl a pod. Tieto chrániace skupiny je možné ľahko odstraňovať hydrolýzou, napríklad s použitím kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny octovej a pod., alebo katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a vhodného katalyzátora. Keď R2 znamená aminoskupinu, môže byť žiaduce chráni ť túto skupinu v priebehu uvedenej reakcie a nasledujúcich reakcií, aby sa zabránilo nežiaducim vedľajším reakciám. Ako vhodné chrániace skupiny je možné uviesť napríklad alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu a arylmetylskupinu. Odstraňovanie chrániacich skupín sa zvyčajne uskutočňuje ich odštiepením, napríklad alkylkarbonylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle sa môže odštiepiť vhodnou kyselinou alebo zásadou v bezvodom alebo vodnom organickom rozpúšťadle alebo vo vode, alebo katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a vhodného katalyzátora v závislosti od druhu chrániacej skupiny.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXVII) sa môžu získať redukciou medziproduktu všeobecného vzorca (XXVIII).
Q'0 (XXX) formylacie
Napríklad derivát alkoxybenzénu všeobecného vzorca (XXX) sa môže formylovať reakciou s vhodnou zásadou, ako je napríklad alkyllítium, napríklad metyllítium, n-butyllítium a pod., a potom sa takto získaný metalovaný derivát alkoxybenzénu nechá reagovať s formamidom, napríklad Ν,Ν-dimetylformamidom, N-metyl-N-fenylformamidom a pod. Formylácia sa môže uskutočňovať aj za podmienok Vilsmeierovej-Haackovej reakcie (fosforylchlorid, formamid) alebo Gattermannovej reakcie (kyanid zinočnatý, kyselina chlorovodíková) v kyslom prostredí.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV), kde A predstavuje skupinu vzorca -CH2-CH2-, kde 1 alebo 2 atómy vodíka môžu byť nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom tieto medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (XXV-a-1), je možné alternatívne získať cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (XXVI-a-1) v kyslom prostredí postupmi opísanými v J. Het. Chem. 17,1333 (1980).
''ch povni) redukcia
(XXVH)
Vo všeobecnom vzorci (XXVIII) a v nasledujúcich vzorcoch je možné 1 alebo 2 atómy vodíka uhlíkového reťazca nahradiť alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka a n môže znamenať číslo 0, 1 alebo 2. Dvojitú väzbu v zlúčenine všeobecného vzorca (XXVIII) je možné redukovať katalytickou hydrogenáciou vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole a pod., v prítomnosti vodíka a vhodného katalyzátora, napríklad platiny na uhlí, paládia na uhlí, Raneyho niklu a pod., prípadne za zvýšenej teploty a/alebo zvýšeného tlaku.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (XXVI a-1) a (XXV-a-1) môžu byť 1 alebo 2 atómy vodíka etylového alebo tetrahydroftiránového zvyšku nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka.
Žiadané medziprodukty všeobecného vzorca (XXV-a-1) je možné získať z derivátov alkoxybenzénu všeobecného vzorca (XXX) reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XXX) s derivátom etylénoxidu v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako je napríklad éter, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod., v prítomnosti zásady. Ako vhodné zásady je možné uviesť alkyllítium, napríklad metyllítium, n-butyllítium a pod.
SK 282407 Β6
Medziprodukty všeobecného vzorca (V) je možné pripravovať aj hydrolýzou esteru všeobecného vzorca (XXXI) za zásaditých alebo kyslých podmienok vo vhodnom prostredí.
Vo všeobecnom vzorci (XXXI) a v celom nasledujúcom opise a v nasledujúcich reakčných schémach predstavuje R22 alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Uvedené estery všeobecného vzorca (XXXI) je možné získať halogenáciou madziproduktov všeobecného vzorca (XXXII) postupmi opísanými na prípravu medziproduktov všeobecného vzorca (XXIII-a) zo zlúčenín všeobecného vzorca (XXIV).
0OOO)
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXXII), v ktorých A predstavuje skupinu vzorca -C(CH3)2-CH2-, pričom tieto medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (XXXII-a-1), je možné získať cyklizáciou fenylalylmedzipraduktu všeobecného vzorca (XXXIII) za prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny mravčej, kyseliny octovej, bromovodíka a pod. alebo zmesi týchto kyselín.
ľ/-\_ O-alkylócle ? /—\ R °~c~\ / RÍ * CHj-c-CHí-w ------>- r”o-c-( \-r! ho t/-Z
P0“7) (XXXVI) CHi-c'’™1
Vo všeobecnom vzorci (XXXVI) je symbol W definovaný rovnakým spôsobom ako v uvedenom medziprodukte všeobecného vzorca (III). O-alkylačná reakcia sa môže účelne uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky zmiešajú, prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako napríklad voda, aromatický uhľovodík, napríklad benzén a pod., alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad etanol a pod., ketón, napríklad 2-propanón a pod., éter, napríklad tetrahydrofurán a pod., alebo dipoláme aprotónové rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a pod.. Na zachytávanie kyseliny, ktorá sa uvoľnila v priebehu reakcie je možné použiť prídavok vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, hydroxid sodný a/alebo hydrid sodný.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXXI), kde A predstavuje skupinu vzorca -Ch2-CH2-CH2-, kde 1 alebo 2 atómy vodíka môžu byť nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom tieto medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (XXXI-a-2), je možné získať redukciou 2H-benzopyránu všeobecného vzorca (XXXVII) redukčnými postupmi opísanými na prípravu medziproduktov všeobecného vzorca (XXVII).
<°™I) (XXM-A2)
cyklizácie (ΧΧΧΙΠ)
CHj CHj (XXXH-»-l)
Uvedené fenylalylmedziprodukty všeobecného vzorca (XXXIII) je možné pripraviť Claisenovým prešmykom fenylalyléteru všeobecného vzorca (XXXIV).
Vo všeobecnom vzorci (XXXI-a-2) a v nasledujúcich vzorcoch (XXXVII) a (XXXVIII) môže byť 1 alebo 2 atómy uhlíka pyránového zvyšku alebo uhlíkový reťazec nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXXVII) sa môžu pripravovať Claisenovým prešmykom fenyléteru všeobecného vzorca (XXXVIII), po ktorom sa uskutoční cyklizácia.
o
R”-O-C
O /¾
CHj-C xCHj pooav)
POGUU)
Túto reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, pri trochu zvýšenej teplote, najmä pri teplote spätného toku reakčnej zmesí. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť napríklad aromatické uhľovodíky, napríklad metylbenzén, fenylbenzén a pod., halogénované uhľovodíky, napríklad chlórbenzén a pod., alkoholy, napríklad cyklohexanol a pod., étery, napríklad l,ľ-oxybisetán, 1,1'- oxybisbenzén a pod., amíny, napríklad Ν,Ν-dimetylanilín a pod., dipoláme aprotónové rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, l-metyl-2-pyrolidón a pod.
Fenylalyléter všeobecného vzorca (XXXIV) je možné pripraviť O-alkylačnou reakciou z fenolového medziproduktu všeobecného vzorca (XXXV) pôsobením alkylačného činidla všeobecného vzorca (XXXVI) všeobecne známymi O-alkylačnými postupmi.
(xxxvno (xxxvn)
Táto reakcia sa môže uskutočňovať reakčnými postupmi opísanými v Elderfield, Heterocykclic Compounds, zv. 2, str. 393 až 418. Prešmyk sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, pri teplote nad 100 °C. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť napríklad uhľovodíky, napríklad fenylbenzén, difenylmetán, naftalén, dekahydronaftalén a pod., halogénované uhľovodíky, napríklad chlórbenzén a pod., alkoholy, napríklad cyklohexanol a pod., étery, napríklad 1,1-oxybisbenzén a pod., alebo dipoláme aprotónové rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformaid a pod.
Uvedené medziprodukty je možné aj vzájomne premieňať medzi sebou všeobecne známymi postupmi transformácie funkčných skupín.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XVIII), kde R1, R2, R3, A a P 1 majú uvedený význam, sa považujú za nové.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) môžu vo svojej štruktúre obsahovať asymetrické atómy uhlíka. Absolútna konfigurácia týchto centier môže byť opísaná stereoche6 mickými deskriptormi R a S. Ak nie je uvedené inak, rozumie sa pod chemickým názvom zlúčeniny zmes všetkých jej možných stereochemicky izomémych foriem, pričom táto zmes obsahuje všetky diastereoméry a enentioméry základnej molekulovej štruktúry. Stereochemicky izoméme formy, ako aj ich zmesi samozrejme tiež patria do rozsahu tohto vynálezu.
Stereochemicky izoméme formy medziproduktov opísaných v predchádzajúcich reakčných schémach a zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné získať s použitím postupov, ktoré sú v tomto odbore známe. Napríklad je možné diastereoméry oddeľovať fyzikálnymi separačnými postupmi, ako je destilácia, selektívna kryštalizácia, chromatografické techniky, napríklad protiprúdna distribúcia, kvapalinová chromatografia a pod. Čisté enantioméry je možné získavať delením príslušných racemátov napríklad selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi štiepiacimi činidlami, chromatografiou diastereomémych derivátov, chromatografiou racemátov na chirálnej stacionárnej fázy a podobnými technikami. Alternatívne sa môžu enantiomericky čisté formy získavať z enantiomericky čistých izomémych foriem príslušných východiskových látok za predpokladu, že nasledujúce reakcie prebiehajú stereošpecificky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ich N-oxidové formy, farmaceutický vhodné soli a možné stereoizoméme formy prejavujú priaznivé stimulačné vlastnosti na gastrointestinálnu motilitu. Zlúčeniny podľa vynálezu prejavujú najmä významný účinok na motilitu kolonu. Táto vlastnosť je jasne dokumentovaná výsledkami získanými skúškou „kontrakcií ascendens kolonu“, ktorá je opísaná.
Stimulačný účinok zlúčenín všeobecného vzorca (II) na motilitu gastrointestinálneho systému môže byť ďalej dokumentovaný napríklad rôznymi modelovými testami opísanými v The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) a v Drug Development Research 8, 243-250 (1986). Skúšky vyprázdňovania tekutej potravy zo žalúdka potkanov (Gastric emptying of liquid meat in rats), vyprázdňovanie akalorickej potravy zo žalúdka psa pri vedomí po podaní lidamidinu (Gastric emptying of an acaloric meat in conscious dog after administration of lidamidine) a skúšky amplifikácie kontrakcii spôsobených transdermálnou stimuláciou ilea morčaťa (Amplification of contractions induced by transdermal stimulation of Guinea pig ileum), ktoré sú opísané v uvedených článkoch, ďalej potvrdzujú, že reprezentatívny počet týchto zlúčenín taktiež podstatne urýchľuje vyprázdňovanie žalúdka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ich N-oxidové formy, farmaceutický vhodné soli a možné stereoizoméme formy prejavujú okrem toho zvláštny profil väzby receptorov. Niektoré skupiny zlúčenín podľa vynálezu, najmä tie, v ktorých zvyšok A nie je substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nemajú dobrý 5HT3 antagonistický účinok. Väčšina zlúčenín podľa vynálezu neprejavuje žiadnu zvlášť výraznú afinitu pre väzbu receptorov v prípade sérotonergického 5HTi a sérotonergického 5HT2 receptora a majú len malý alebo nemajú vôbec žiadny dopamínenergický antagonistický účinok.
V dôsledku užitočných vlastností povzbudzujúcich gastrointestinálnu motilitu sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu spracovávať na rôzne liečivá.
Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu sa účinné množstvo zlúčeniny vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli (účinná zložka) dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom, pričom tento nosič môže nadobúdať rôzne formy v závislosti od druhu prí pravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prípravky majú účelne formu jednotkových dávkovacích foriem, najmä na orálne, rektálne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri príprave prípravkov na orálne podávanie sa môžu používať zvyčajné farmaceutické médiá, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade kvapalných prípravkov na orálne podávanie, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo tuhé nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vzhľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú tuhé farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič zvyčajne zahŕňať sterilnú vodu, aspoň ako hlavnú súčasť napriek tomu, že je možné pridávať aj ďalšie prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti. Injekčné roztoky je možné pripravovať napríklad s použitím soľného roztoku, roztoku glukózy alebo zmesi roztoku soli a roztoku glukózy ako nosiča. Taktiež sa môžu pripravovať injekčné suspenzie, v týchto prípadoch sa používajú vhodné kvapalné nosiče suspenzných činidiel a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek iných vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo môžu uľahčovať prípravu týchto prípravkov. Prípravky tohto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako mazivo. Vzhľadom na vyššiu rozpustnosť vo vode sú na výrobu vodných prípravkov vhodné skôr adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako príslušné voľné zásady.
Uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne spracovávajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy vopred určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa s ním mohol dosiahnuť žiadaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotková dávkovacia forma aj farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a obalených tabliet), kapsuly, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky a suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich násobky.
Vzhľadom na svoju schopnosť stimulovať motilitu gastrointestinálneho systému a najmä vzhľadom na ich schopnosť stimulovať motilitu kolonu sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné na normalizáciu a zlepšovanie gastrického a intestinálneho vyprázdňovania subjektov s narušenou motilitou, napríklad so zníženou peristaltikou žalúdka a/alebo tenkého čreva a/alcbo hrubého čreva.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať na liečenie teplokrvných zvierat, ktoré trpia poruchami motility gastrointestinálneho systému, ako je napríklad gastroparéza, flatulentná dyspepsia, nevredová dyspepsia, pseudoobštrukcia a najmä zhoršený prechod hrubým črevom. Niektoré konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu sú terapeuticky cenné aj pri liečení porúch motility tenkého čreva a porúch gastroezofageálnej motility.
Odborníci v tomto odbore môžu ľahko stanoviť účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu na stimuláciu motility na základe skúšobných výsledkov uvedených ďalej. Obvykle piati, že účinné množstvo je v rozmedzí od 0,001 do
SK 282407 Β6 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od 0,01 do 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálezu. Príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Ak nie je uvedené inak, rozumejú sa pod dielmi vždy diely hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
a) K roztoku 310 dielov metyl-4-(acetylamino)-2-hydroxybenzoátu v 2 820 dieloch N,N-dimetylformamidu sa po častiach pridá 71 dielov disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (50 %), zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa k nej pridá jeden kryštál jodidu draselného a 172 dielov 3-chlór-3-metyl-l-butínu pod atmosférou dusíka. Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri 90 °C a potom sa vleje do 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa najprv mieša v petroléteri a potom sa rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, 10 % roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší sa, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán). Zo žiadanej frakcie sa odparí elučné činidlo. Získajú sa dve frakcie, 41 dielov (10,1 %) metyl-4-(acetylamino)-2-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzoátu (medziprodukt 1).
b) Zmes 36 dielov medziproduktu 1 a 188 dielov N,N-dimetylacetamidu sa 24 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa premyje vodou, 5 % hydroxidom sodným, vodou a potom sa vysuší a prefíltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán-metanol, 99 : 1). Zo získanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 23,7 dielu (66,2 %) metyl-5-(acetylamino)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-8-karboxylátu (medziprodukt 2).
c) Zmes 23,7 dielu medziproduktu 2 a 198 dielov metanolu sa hydrogenuje cez noc za normálneho tlaku pri izbovej teplote v prítomnosti dvoch dielov paládia na uhlí (10 %) ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 21,2 dielu (88,9 %) metyl-5-(acetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-8-karboxylátu (medziprodukt 3).
d) Zmes 21,2 dielu medziproduktu 3, 10,3 dielu N-chlórsukcínimidu a 158 dielov acetonitrilu sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán-metanol, 99 : 1). Zo žiadanej frakcie sa odparí elučné činidlo. Získa sa 23 dielov (95,8 %) metyl-5-(acetylamino)-6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-8-karboxylátu (medziprodukt 4).
e) Zmes 20 dielov medziproduktu 4, 36 dielov hydroxidu draselného a 250 dielov vody sa 16 hodín mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa rozpúšťadlo dekantuje a zvyšok sa premyje dichlórmetánom (2x). Vodná vrstva sa okyslí 69,9 dielu chlorovodíka (koncentrovaného). Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a za vákua vysuší pri 70 °C. Získa sa 13 dielov (79,4 %) kyseliny 5
-amíno-6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-8-karboxylovej s teplotou topenia 165 DC (medziprodukt 5).
Príklad 2
a) Zmes 58 dielov metyl-4-(acetylamino)-2,3,-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzoíuránkarboxylátu, 123 dielov hydroxidu draselného a 1100 dielov vody sa 3 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes okyslí chlorovodíkom na pH 1. Zrazenina sa odfiltruje a za vákua vysuší pri 80 °C. Získa sa 36 dielov (79,0 %) kyseliny 4-ammo-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofuránkarboxylovej (medziprodukt 6).
b) Zmes 36 dielov medziproduktu 6, 66,2 dielu kyseliny sírovej a 142 dielov metanolu sa pol hodiny mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes zalkalizuje metanolom nasýteným amoniakom a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu pri 0 °C. Produkt sa odfiltruje a za vákua vysuš! pri 40 °C. Získa sa 20 dielov (53,2 %) metyl-4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofuránkarboxylátu (medziprodukt 7).
c) Zmes 15,3 dielu medziproduktu 7, 20,3 dielu 2-jódpropánu, 9,13 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu a 72,1 dielu hexametylfosfortriamidu sa 28 hodín mieša pri 130 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán-metanol, 99 ; 1). Zo žiadanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z 2,2'-oxybispropánu pri 0 °C. Produkt sa odfiltruje a vysuší za vákua pri 40 °C. Získa sa 10 dielov (54,2 %) metyl-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-[(l-metyletyl)amíno]-7-bezoíuránkarboxylátu (medziprodukt 8).
d) Zmes 9 dielov medziproduktu 8, 30,2 dielu hydroxidu sodného a 60 dielov vody sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes okyslí koncentrovaným chlorovodíkom na pH 6. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a za vákua vysuší pri 60 °C. Získa sa
7.2 dielu (76,0 %) kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-[(l-metyletyl)amino]-7-bezofuránkarboxylovej (medziprodukt 9).
Príklad 3
a) K suspenzii 17,0 dielu kyseliny 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej (pripravenej spôsobom opísaným v EP-A 0,389,037) v 435 dieloch trichlórmetánu sa postupne pridá 9,13 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu a 8,68 dielu etylchlorformiátu, pričom teplota sa udržiava pod 5 °C. Zmes sa 2 hodiny mieša za chladenia ľadom a potom sa pri teplote nižšej ako 5 °C pridá k roztoku 14,5 dielu etyl-4-amino-l-piperidínkarboxylátu v 218 dieloch trichlórmetánu. V miešaní sa pokračuje cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje 5 % roztokom hydroxidu sodného (2x) a vodou (2x), potom sa vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa trituruje s 2,2'-oxybispropánom (3x) a nechá sa vykryštalizovať z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, premyje acetonitrilom a vysuší. Získa sa 19,7 dielu (66,9 %) produktu. Ďalšie množstvo
1.2 dielu (4,1 %) sa získa zo spojených 2,2'-
-oxybispropánových vrstiev. Celý výťažok je 20,9 dielu (71 %) etyl-4-{[(4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-7-benzoíuranyl)karbonyl]-amino)-l-piperidínkarboxylátu s teplotou topenia 158,6 °C (medziprodukt 10).
B. Príprava produktov
Príklad 4
Roztok 18,4 dielu medziproduktu 10 a 28,0 dielu hydroxidu draselného v 125 dieloch 2-propanolu sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odparí a nahradí 100 dielmi vody. Zmes sa znovu odparí, zvyšok sa mieša 15 minút v 100 dieloch vody pri zohrievaní na vodnom kúpeli. Po ochladení sa tuhá látka odfiltruje, premyje vodou a rozpusti vo vriacom 2-propanole. K roztoku sa pridá 400 dielov vody. Produkt vykryštalizuje po ochladení. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa 12,35 dielu (83,5 %) 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-(4-piperidinyl)-7-benzofuránkarboxamidu s teplotou topenia 190,3 °C (produkt Pil).
Všetky produkty uvedené v tabuľke 1 sa pripravia podobným postupom.
Produkt 2. R1 R2 -Ο-Α- Fyzikálne údaje tep.top.
pil α νη2 O-(CH2)2- 190,3’C
P12 α νη2 -O-(CH2)3- 158,5C
P13 α νη2 -O-C(CH3)2.CH2· 137,5°C
P14 α νη2 -O-C(CH3)7-(CH2)2- 170,8’0
?15 α Η -O-C(CH3>2-CH2· 173,6°C
P16 α Η -0-(012)2- -
P17 α Η -O.C(CH3)2-(CH2)2. IM,3’C
P18 Η NH-CH(CH3)2 -O-C(CH3)2-CH2- -
C. Farmakologické príklady
Užitočné vlastnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri stimulácii gastrointestinálnej motility a najmä ich schopnosť povzbudzovať kontraktilitu kolonu je možné demonštrovať nasledujúcim testom.
Príklad 5
Indukované kontrakcie ascendens kolonu
Pokus sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985). Segmenty kolonu 4,5 cm dlhé sa vertikálne suspendujú s preloadom 2 g v 100 ml De Jalonovho roztoku (KC1 5,6 mM; CaCl2.2H2O 0,54 mM; NaHCOj 5,9 mM; NaCl 154, 1 mM; glukóza 2,8 mM) pri 37,5 °C a zaplyni sa zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Kontrakcie sa merajú izotonicky pomocou zariadenia HP 7 DCDT-1000, JSID Displacement Transducer Control Unit.
Po stabilizačnom období asi 20 minút sa v intervale 15 minút podá 3,4 x 10'6 M metacholínu. Keď sa dosiahnu reprodukovateľné kontrakcie podá sa do kúpeľa skúšaná zlúčenina. Účinok zlúčeniny sa sleduje 10 minút a vyjadrí sa vzhľadom na maximálne kontrakcie indukované 3,4 x ÍO’6 M metacholínu.
D. Príklady prípravkov
Nasledujúce prípravky sú uvedené ako typické príklady farmaceutických prípravkov v jednotkovej dávkovacej forme, ktoré sú vhodné na systematické alebo topikálne podávanie teplokrvným zvieratám.
Pod pojmom účinná zložka sa v týchto príkladoch rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (II), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.
Príklad 6
Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 1 vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej a potom 20 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml ríbezľovej esencie. Výsledný roztok sa zmieša s prvým roztokom a pridá sa voda do objemu 20 1. Získa sa orálny roztok obsahujúci 5 mg účinnej zložky v čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 7 Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a
1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny, z ktorých každá obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 8 Obalené tablety
Príprava jadier tabliet
Zmes 100 mg účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa spolu dobre premiesi a potom zvlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon - K 90(R)) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková zmes sa preoseje, vysuší a znovu preoseje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy Avicel'** a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (Sterotex(R)). Výsledná zmes sa dobre premiesi a lisovaním sa spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Obaľovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HG(R*) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cps(R*) v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Druhý roztok sa pridá k prvému a potom sa k zmesi pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbivovej suspenzie (Opasspray K-l-2109(R*) a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa v obaľovacom zariadení obalia vzniknutou zmesou.

Claims (1)

  1. PATENTOVÝ NÁROK
    N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán)karboxamidové deriváty všeobecného vzorca (II)
    SK 282407 Β6 a ich N-oxidové formy, soli a stereochemicky izoméme formy, kde
    A predstavuje zvyšok vzorca -CH2-CH2- (a-1),
    -CH2-CH2-CH2- (a-2) alebo
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), kde jeden alebo dva atómy vodíka vo zvyškoch (a-1) až (a-3) môžu byť nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka. R1 predstavuje vodík alebo halogén, R2 predstavuje vodík, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov alebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
SK1623-98A 1990-03-06 1991-02-22 N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty SK282407B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005014A GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-03-06 N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK282407B6 true SK282407B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=10672103

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1623-98A SK282407B6 (sk) 1990-03-06 1991-02-22 N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty
SK460-91A SK282406B6 (sk) 1990-03-06 1991-02-22 N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prípravky na ich báze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK460-91A SK282406B6 (sk) 1990-03-06 1991-02-22 N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prípravky na ich báze

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5185335A (sk)
EP (1) EP0445862B1 (sk)
JP (1) JP2601566B2 (sk)
KR (1) KR0177521B1 (sk)
CN (1) CN1038936C (sk)
AT (1) ATE191912T1 (sk)
AU (1) AU636012B2 (sk)
BG (1) BG60381B1 (sk)
CA (1) CA2037575C (sk)
CY (1) CY2235B1 (sk)
CZ (1) CZ286617B6 (sk)
DE (1) DE69132119T2 (sk)
DK (1) DK0445862T3 (sk)
ES (1) ES2147175T3 (sk)
FI (1) FI101622B1 (sk)
GB (1) GB9005014D0 (sk)
GR (1) GR3033461T3 (sk)
HK (1) HK1010727A1 (sk)
HR (1) HRP930483B1 (sk)
HU (2) HU221627B1 (sk)
IE (1) IE910710A1 (sk)
IL (1) IL97018A (sk)
LT (1) LT3708B (sk)
LV (1) LV10085B (sk)
MA (1) MA22076A1 (sk)
MY (1) MY108831A (sk)
NO (1) NO177424C (sk)
NZ (1) NZ237189A (sk)
PL (6) PL168356B1 (sk)
PT (1) PT96937B (sk)
RU (1) RU2070884C1 (sk)
SG (1) SG47482A1 (sk)
SI (1) SI9110396B (sk)
SK (2) SK282407B6 (sk)
TN (1) TNSN91010A1 (sk)
UA (1) UA25969A1 (sk)
YU (1) YU48854B (sk)
ZA (1) ZA911611B (sk)
ZW (1) ZW2391A1 (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
CA2118812C (en) * 1991-09-12 2006-01-17 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
EP0625149A1 (en) * 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU5150393A (en) * 1992-10-13 1994-05-09 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists
TW294595B (sk) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
AU702846B2 (en) * 1994-09-27 1999-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives
WO1996010027A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
US6294555B1 (en) 1998-04-28 2001-09-25 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
SK17212000A3 (sk) * 1998-05-14 2001-05-10 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. Benzofuránové deriváty, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy aktívnej zložky
EP1112270B1 (en) 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
NZ511117A (en) * 1998-11-23 2002-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia
TW592709B (en) * 1999-04-29 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Prucalopride oral solution
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2301806C2 (ru) * 2002-01-16 2007-06-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Прукалоприд-n-оксид
TW200409637A (en) * 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI3091011T1 (en) * 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP conveyor belt conveyors
CN102477002B (zh) * 2010-11-26 2015-04-15 苏州凯达生物医药技术有限公司 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法
JP5980236B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-31 ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法
GB201103397D0 (sk) 2011-02-28 2011-04-13 Shire Movetis N V
KR101256908B1 (ko) * 2011-04-28 2013-04-23 (주)에이치비메디컬스 주름제거용 충전체
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
CA2845039A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Shire Ag Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
EP3413891B1 (en) * 2016-02-11 2024-01-03 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate
CN110963999B (zh) * 2019-11-27 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
NZ203861A (en) * 1982-04-14 1986-07-11 Beecham Group Plc Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing such
US4525356A (en) * 1982-11-02 1985-06-25 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted flavone-8-carboxamides
EP0135545A1 (en) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU221627B1 (hu) 2002-12-28
EP0445862A3 (en) 1992-05-20
GB9005014D0 (en) 1990-05-02
FI101622B (fi) 1998-07-31
PL168693B1 (pl) 1996-03-29
DE69132119D1 (de) 2000-05-25
ES2147175T3 (es) 2000-09-01
RU2070884C1 (ru) 1996-12-27
CN1038936C (zh) 1998-07-01
NO910863L (no) 1991-09-09
ZA911611B (en) 1992-11-25
BG60381B1 (bg) 1995-01-31
NZ237189A (en) 1992-11-25
US5262418A (en) 1993-11-16
DE69132119T2 (de) 2000-12-21
YU39691A (sh) 1994-06-10
PT96937B (pt) 1998-07-31
SK282406B6 (sk) 2002-01-07
HUT60733A (en) 1992-10-28
CZ286617B6 (cs) 2000-05-17
DK0445862T3 (da) 2000-09-04
FI101622B1 (fi) 1998-07-31
HK1010727A1 (en) 1999-06-25
HU910706D0 (en) 1991-09-30
GR3033461T3 (en) 2000-09-29
ATE191912T1 (de) 2000-05-15
PL168384B1 (en) 1996-02-29
HRP930483B1 (en) 2001-04-30
FI911096A0 (fi) 1991-03-05
HU211350A9 (en) 1995-11-28
CA2037575C (en) 2003-09-16
SI9110396B (sl) 2000-06-30
MA22076A1 (fr) 1991-10-01
AU7207991A (en) 1991-09-12
PL168356B1 (pl) 1996-02-29
CS46091A3 (en) 1991-10-15
CY2235B1 (en) 2003-07-04
LV10085A (lv) 1994-05-10
IE910710A1 (en) 1991-09-11
NO177424B (no) 1995-06-06
NO177424C (no) 1995-09-13
LTIP846A (en) 1995-02-27
KR910016744A (ko) 1991-11-05
YU48854B (sh) 2002-06-19
KR0177521B1 (ko) 1999-03-20
US5185335A (en) 1993-02-09
UA25969A1 (uk) 1999-02-26
EP0445862A2 (en) 1991-09-11
AU636012B2 (en) 1993-04-08
ZW2391A1 (en) 1992-09-07
JP2601566B2 (ja) 1997-04-16
PL169238B1 (pl) 1996-06-28
IL97018A0 (en) 1992-03-29
FI911096A (fi) 1991-09-07
SG47482A1 (en) 1998-04-17
EP0445862B1 (en) 2000-04-19
PL289323A1 (en) 1992-03-09
CN1054598A (zh) 1991-09-18
JPH04211685A (ja) 1992-08-03
PL168811B1 (pl) 1996-04-30
TNSN91010A1 (fr) 1992-10-25
CA2037575A1 (en) 1991-09-07
SI9110396A (en) 1997-12-31
NO910863D0 (no) 1991-03-05
HRP930483A2 (en) 1995-12-31
LV10085B (en) 1995-02-20
PT96937A (pt) 1991-10-31
LT3708B (en) 1996-02-26
MY108831A (en) 1996-11-30
IL97018A (en) 1995-11-27
PL168686B1 (pl) 1996-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282407B6 (sk) N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty
US5739134A (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2h-benzopyran, dihydrobenzodioxin, benzodioxole, dihydrobenzodioxepin, or tetrahydrobenzoxepin)carboxamide derivatives
AU2012229172B2 (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
EP0144986B1 (en) Indole-3-carboxamide derivatives
ZA200103249B (en) 4-Aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III.
CA2391267A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US5455246A (en) Piperidine derivatives
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
US4460594A (en) Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
US5326771A (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
KR860001819B1 (ko) 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법
CZ20002665A3 (cs) Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu
AU705431B2 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
US4948797A (en) 2,2-disubstitued 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
MXPA02000316A (es) Derivados de benzofurano.
WO1999065887A1 (en) Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
NO860007L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye trisubstituerte azacykloalkaner, resp. azacykloalkener.
MXPA00012479A (en) Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
CS207614B2 (cs) Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110222