CS207614B2 - Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS207614B2 CS207614B2 CS796222A CS622279A CS207614B2 CS 207614 B2 CS207614 B2 CS 207614B2 CS 796222 A CS796222 A CS 796222A CS 622279 A CS622279 A CS 622279A CS 207614 B2 CS207614 B2 CS 207614B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trans
- hexahydro
- formula
- benzyl
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 benzhydryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPCUXNMDQTRAW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(C1)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 BAPCUXNMDQTRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- DXBBLKVCWDOKDH-UHFFFAOYSA-N indolo[1,7-ab][1]benzazepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N2C=CC3=C2C1=CC=C3 DXBBLKVCWDOKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých 4a,9b-trans-hexahydro-y-karbolinových derivátů, které jsou užitečné jako· výchozí látky pro přípravu trankvilizačně účinných trans-2-subst.-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolových derivátů.
Po zavedení reserpinu a clilorpromazinu do medicíny v oblasti psychoterapie v začátcích padesátých let bylo věnováno velké úsilí hledání a vývoji dalších trankvilizačních činidel s lepšími biologickými vlastnostmi. Některými z těchto činidel jsou χ-karbolinové deriváty známé v oboru rovněž jako deriváty pyrido[4,3-b) indolu.
V americkém patentním spisu č. 3 687 961 je popsán 8-fluor-2-[3-(4-fluorfenylanilino)propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin, jako užitečné trankvilizační činidlo pro teplokrevné živočichy. V americkém patentním spisu č. 3 755 584 jsou popsány strukturně příbuzné sloučeniny s atomem fluoru v poloze 6 nebo 8 a s charakteristickým p-substituovaným fenylalkylovým zbytkem v poloze 2, u nichž byla zjištěna obdobná účinnost.
V americkém patentním spisu č. 3 983 239 jsou popsány hexahydro-y-karboliny obecného vzorce
ve kterém
R1 * * * V znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
R2 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
V této práci nejsou zmínky o vzájemném stereochemickém uspořádání vodíkových atomů v polohách 4a a 9b, bylo však možno očekávat, že jejich vzájemné uspořádání bude cis vzhledem, ke vzniku hexahydro-χ-karbolinového jádra z výchozího 1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinu katalytickou hydrogenací v přítomnosti platiny, což je známá metoda zavádění vodíkových atomů v cis-konfiguraci na dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy. Sloučeniny chráněné tímto patentem jsou neuroleptickými činidly, o nichž je uvedeno, že jsou užitečné k léčbě schizofrenie.
V americkém patentním spisu č. 3 991 199 jsou popsány hexahydropyrlmido[4,3-b]in207614 doly, užitečné jako analgetika a sedativa, z nichž některé jsou zajímavé jako trankvilizační činidla, některá jako· svalově relaxační činidla a četné z nich vykazují hypotenzívní účinnost. Zmíněnými látkami Jsou sloučeniny obecného vzorce
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b Jsou ve vzájemném uspořádání trans, a kde v případě, že Ya znamená atom vodíku, představuje Xa atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo methoxyskupinu a v případě, že Ya znamená trifluormethylovou skupinu, představuje Xa atom vodíku a Ra znamená atom vodíku, 3-chlor-2-butenylovou skupinu, 2-bromallylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou v kruhu methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo atomem chloru, fenethylovou skupinu, 3-řenylpropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, furfurylovou skupinu, 2-thenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, clnnamylovou skupinu, cinnámylovou skupinu substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, 3-fenyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (methylcyklopropyl)methylovou skupinu, (cis-2,3-dimethylcyklopropyl] methylovou skupinu, cykloalkylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadienylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, (2,3-dimethylcykloprop-2-en-l-yl)methylovou skupinu, exo-7-norkarylmethylovou skupinu, fcis-1,6-dimethylendo-3-norkaren-7-yl) methylovou skupinu, (4-methylbicyklo[ 2,2,2 ]okt-l-yljmethylovou skupinu, (4-methylbicyklo[2,2,2]okt-2-en-l-yl)methylovou skupinu.
(bicyklo [ 2,2,2 ] hept-2-yl) methylovou skupinu, (bicyklo] 2,2,2 ] hept-2-en-5-yl J methylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo· 2-adamantylmethylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
V poslední době vydaný belgický patentový spis č. 845 368 (Dewent č. 00043Y) popisuje 5-fenylhexahydro-/3-karboliny, popřípadě substituované v polohách 2 a 4 methylovou nebo ethylovou skupinou a v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou nebo propargylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antidepresiva.
DOS č. 2 631 836 (Derwent č. 09738YJ z poslední doby popisuje strukturně příbuzné oktahydropyrido-[4‘,4‘: 2,3]indolo[l,7-ab][ljbenzazepiny, které je možno znázornit shora uvedeným obecným vzorcem, v němž Ya znamená ethylenický můstek mezi dvěma benzenovými kruhy, Xa představuje atom vodíku a Ra znamená skupinu —CH2CH2COCH3 nebo — CH2CH2COC6H5. O těchto látkách se uvádí, že jsou užitečné jako analgetika a trankvilizační činidla.
V americkém patentovém spisu č.4 001 263 jsou popsány trankvilizačně účinné 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny obecného vzorce
ve kterém Xb a Zb znamenají atom vodíku nebo fluoru a Rb má stejný význam jako. shora uvedený symbol R v obecném vzorci I.
Jak již bylo řečeno výše, týká se vynález způsobu výroby výchozích látek používaných pro. přípravu cenných trankvilizačních činidel, jimiž jsou enantiomerní a racemické sloučeniny obecného vzorce.II
ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlících v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném. uspořádání trans, každý ze symbolů Xi a Yi, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4,
M představuje skupinu —G—
II o
nebo.
—CH—, a
OH
S
Zi znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, •a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Příprava a použití těchto trankvilizačních činidel je popsána v našich souvisejících československých patentových spisech č. 207 612 — 207 613.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vy nálezu odpovídají níže uvedenému Obecnému vzorci III a jejich přípravu ilustruje následující reakční schéma, v němž druhý re akční stupeň představuje způsob podle vynálezu ř
ethe y (2) H +
(IV) (V)
X
XX
9b
N-R,
N
y (iv) (1) ClCOfC^s _-_-_>
ΜΚΟΗ,Ο^ΟΗ/Ηβ
NH
N
(lil)
Z ekonomických důvodů je výhodným zbytkem ve významu symbolu R2 benzylová skupina, k reakci ve smyslu shora uvedeného schématu je však možno ve významu symbolu R2 použít i jiné zbytky. Jako příklady takovýchto alternativních zbytků ve významu symbolu R2 je možno uvést benzylo-vé zbytky substituované v benzenovém kruhu například jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu a fenylovou skupinu, a dále benzhydrylo-vý zbytek a zbytek vzorce — (CHz)n—CH(OH)—(CeHdJZ , kde
Z znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu a n má hodnotu 3 nebo 4.
Redukce tetrahydro-/-karbolinů vzorce V na 4a,9b-trans-hexahydroderiváty vzorce IV se provádí v etherickém rozpouštědle, obvykle v tetrahydrofuranu. K zajištění úplné redukce se obvykle používá nadbytek kolmjplexu boran-tetrahydrofuran (BH3.THFJ, s výhodou 100- až 200% molární nadbytek tohoto komplexu. Reakci je sice možno provádět v rozmezí zhruba od —10 do 80 °C, s výhodou se však pracuje při teplotě cca 0 až 65 °C. Obvykle se postupuje tak, že se roztok výchozí látky vzorce V v tetrahydrofuranu přidává k ledem chlazenému roztoku BH3. THF. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje k varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje cca 1 až 2 hodiny neb-o déle. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního plynu jako dusíku. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny, jako například 2 až 12 M kyseliny chlorovodíkové. Výhodným kyselým činidlem je směs stejných objemů kyseliny octové a 5 M kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se obvykle zahřívá k varu pod zpětným chladičem p-o dobu 1 až 2 hodin nebo- více. Žádaný produkt lze pak izolovat například odpařením všeho zbylého etherického rozpouštědla a části směsi kyselin, a následujícím odfiltrováním a promytím vysráženého produktu. Podle alternativního způsobu izolace produktu vzorce IV se po varu pod zpětným chladičem reakční směs zflltruje, filtrát se ochladí a zalkalizuje se například přidáním hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného. Zásaditá směs se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, například chloroformem, methylenchloridem nebo benzenem, extrakt se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá například ethylacetátem nebo směsmi hexanu a ethylacetátu.
Redukce tetrahydro-/-karbolinů působením komplexu BH3. THF s následujícím zpracováním kyselinou vede k hexahydro-/-karbolinům, v nichž vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans (viz například americký patentový spis č. 3 991 199).
2-benzylderiváty vzorce IV se pak způsobem podle vynálezu převedou na odpovídající sloučeniny vzorce III, obsahující v poloze 2 atom vodíku. Tuto reakci je možno obecně uskutečnit tak, že se na sloučeninu vzorce IV působí molárním nadbytkem nižšího alkylesteru kyseliny chlormravenčí jako například methylesteru, ethylesteru, propylesteru nebo isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla, načež se provede alkalická hydrolýza. V důsledku své snadné dostupnosti a účinnosti je výhodným esterem kyseliny chlormravenčí ethylester kyseliny chlormravenčí. Vhodným inertním organickým- rozpouštědlem se v daném případě míní takové rozpouštědlo, které za reakčních podmínek prakticky úplně rozpouští reakční složky a nevede ke vzniku vedlejších produktů. Jako příklady takovýchto rozpouštědel lze uvést aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen, chlorované uhlovodíky jako chloroform a 1,2-dichlorethan, dimethylether diethylenglykolu a dimethylsulfoxid. Zvlášť výhodným rozpouštědlem je toluen.
Ke směsi výchozího materiálu vzorce IV a shora zmíněného inertního organického rozpouštědla se přidává zhruba až desetirnoiární nadbytek esteru kyseliny chlormravenčí. Z ekonomických důvodů se s výhodou používá tří- až pětimolární nadbytek. Výsledná směs se pak zhruba 6 až 24 hodiny nebo, déle zahřívá na teplotu cca 80 až 150° Celsia, obvykle k varu pod zpětným chladičem. Účelně se reakční směs vaří pod zpětným chladičem přes noc. Výsledná reakční směs se pak odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme směsí vody a alkoholu, přidá se zhruba deseti- až třicetimolární nadbytek (vztaženo na množství výchozího materiálu vzorce IV] zásady, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, a vzniklá směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, obvykle přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je například chloroform, methylenchlorid nebo- ethylether a organická fáze se odpaří k suchu. Výsledný produkt vzorce III je možno používat buď jako takový, nebo jej lze dále čistit běžnými postupy jako například chromatografií na sloupci silikagelu.
Příprava výchozích látek
2-benzyl-5-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-)'-karbolin se připravuje Fischerovou indolovou syntézou za použití Ν,Ν-difenylhydrazinu a N-benzyl-4-piperidonu. Výchozí mono- nebo difluorsubstituované tetrahydro-y-karboliny vzorce V, v němž alespoň jeden ze symbolů X a Y znamená atom fluoru a R2 představuje benzylovou skupinu, se připravují z odpovídajících sloučenin vzorce V, ve kterém R2 znamená atom vodíku, reakcí s benzylhalogenidem, jako benzylbromidem, přičemž výchozí látky se použijí v ekvimolárních množstvích. Potřebné sloučeniny vzorce V, v němž R2 znamená atom vodíku, se připravují postupem popsaným v americkém patentovém sipsu č. 4 001 263.
Ostatní výchozí látky jsou bud komerčně dostupné, nebo je jejich příprava konkrétně popsána v chemické literatuře, nebo je lze připravit o sobě známými metodami. Tak například fenylhydraziny jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit redukcí fenyldiiazonioivýich solí, jak popsali Wagner a Zook v „Synthetic Organic Chemistry“, John Wiley and Sons, New York. N. Y., 1956 (viz kapitolu 26). 1-substituované 4-piperidony jsou komerčními látkami nebo je lze připravit postupem, který popsai McElvain a Rorlg v J. Am. Chem. Soc., 70, 1826 (1948).
Jak již bylo uvedeno výše, mohou bazické sloučeniny podle vynálezu tvořit adiční soli s kyselinami. Zmíněné bazické sloučeniny se na svoje adiční soli s kyselinami převádějí reakcí báze s kyselinou buď ve vodném, nebo nevodném prostředí. Obdobným způsobem pak se reakcí adičních solí s kyselinami s ekvivalentním množstvím vodného roztoku zásady, například hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanů alkalického kovu, nebo s ekvivalentním množstvím kovového kationtu tvořícího s aniontem kyseliny nerozpustnou sraženinu, regeneruje odpovídající volná báze. Takto regenerované báze lze pak znovu převést na tytéž nebo na jiné adiční soli s kyselinami.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.
Příklad 1 dl-trans-2-benzyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-f enyl-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochlorid
K roztoku 0,140 molu boranu ve 150 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na 0 °C umístěnému ve tříhrdlé baňce s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou, se v dusíkové atmosféře za míchání přidá roztok 23,9 g (0,071 molu) 2-benzyl-5-fenyl-l,2,3,4-tetrahydropyridp[ 4,3-b] indoli ve 460 ml suchého· tetrahydrofuranu. Posledně zrní207614 něný roztok se přidává takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela pod 9 °C. Po skončeném přidávání se výsledná směs zahřeje k varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, bílý pevný zbytek se suspenduje ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a suspenze se zpočátku pomalu zahřeje se 180 ml směsi stejných dílů kyseliny octové a 5 N kyseliny chlorovodíkové. Výsle‘dná suspenze se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a tetrahydrofuran a část kyseliny octové se odpaří, přičemž se vysráží bílý pevný produkt, který se odfiltruje, promyje se vodou a znovu se suspenduje v tetrahydrofuranu. Suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethyletherem a vysuší se na vzduchu. Získá se 16,7 g (63 °/o) žádaného ťrans-isomeru o teplotě tání 256 až 260 °C.
Odpařením matečných louhů se získá dalších 7,2 g produktu znečištěného malým množstvím cis-isomeru.
Opakuje-li se shora popsaný postup s tím, že se jako· výchozí látky použijí vždy příslušně substituovaný 2-benzyl-5-fenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indol, získají se analogickým způsobem následující 4a,9b-trans-deriváty ve formě hydrochloridů:
X Y
H p-fluor
F H
F p-fluor
H o-flupr
F m-fluor
F o-fluor
Příklad 2 dl-trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl j -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol
A. K roztoku 5,6 g (12,4 mmolu) dl-trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -3- [ 4-hydroxy-4- (p-f iuorfenyl ] butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido{ 4,3-b] indolu ve 40 ml to10 luenu se přidá 5,3 ml (55,7 mmolu) chlormravenčanu ethylnatého. Výsledná směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. K pryskyřicnatému zbytku se přidá 200 ml směsi ethanolu a vody (9:1 objemově). Po rozpuštění pryskyřičnatého zbytku se přidá 15 g hydroxidu draselného a výsledná směs se pres noc vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organické extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří k suchu. Olejovitý odparek se vyjme ethylacetátem a chromatografuje se na sloupci silikagelu. Sloupec se vymyje nejprve ethylacetátem, čímž se odstraní vedlejší produkty, načež se směsí stejných objemových dílů ethylacetátu a methanolu vymyje žádaný produkt. Frakce, obsahující titulní sloučeninu, se spojí a po odpaření k suchu se z nich získá 1,5 g (43 %) žlutého pryskyřičnaťého materiálu, který stáním krystaluje. Produkt má teplotu tání 115 až 117 °C.
B. Alternativně je možno titulní sloučeninu získat tak, že se dl-trans-2-benzyl-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b Jindol-hydrochlorid vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti nadbytku chlormravenčanu ethylnatého nebo methylesteru, isopropylesteru nebo n-butylesteru kyseliny chlormravenčí, načež se reakční produkt podrobí hydrolýze a zpracuje se shora popsaným postupem.
Příklad 3
Obdobně se postupem popsaným v příkladu 2A nebo 2B za použití příslušných výchozích látek získají následující produkty:
dl-trans-5- (p-f luorf enyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, dl-trans-8-fluor-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b J indol, dl-trans-5-(o-fluorfenyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b ] indol, dl-trans-5- (o-f Iuorfenyl) -8-f luor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, dl-trans-5- (m-fluorfenyl )-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahy,dro-lH-pyrido(4,3-b]indol a dl-trans-5-(m-fluorfenyl )-2,3,4,4 a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol.
Claims (5)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro-χ-karbolinových derivátů obecného vzorce lil ve kterém každý ze symbolů X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo atom fluoru, vyznačující se tím, že se 4a,9b-trans-hexahydro-y-karbolinový derivát obecného vzorce IV ve kterém X a Y mají shora uvedený význam a Rž představuje benzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, benzylovou skupiVYnALEZU nu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo fenylovou skupinou, nebo zbytek vzorceZ—CeH4CH(CH2)n—,OH v němž Z představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu a n má hodnotu 3 nebo 4, nechá reagovat s molárním nadbytkem nižšího alkylesteru kyseliny chlormravenčí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a vzniklý produkt se podrobí alkalické hydrolýze.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako nižšího alkylesteru kyseliny chlormravenčí použije ethylesteru kyseliny chlormravenčí.
- 3. Způsob podle hodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla použije toluenu a reakce se provádí za varu reakční směsi pod zpětným chladičem1.
- 4. Způsob podle libovolného z bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R2 znamená benzylovou skupinu a X a Y mají shora uvedený význam.
- 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se alkalická hydrolýza provádí působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za varu pod zpětným chladičem. *Sevarografla, n. p., xívod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS796222A CS207614B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 | |
| CS783239A CS207612B2 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles |
| CS796222A CS207614B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207614B2 true CS207614B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745770
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796222A CS207614B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů |
| CS796221A CS207613B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů |
| CS796223A CS207615B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796221A CS207613B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů |
| CS796223A CS207615B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS207614B2 (cs) |
-
1979
- 1979-09-14 CS CS796222A patent/CS207614B2/cs unknown
- 1979-09-14 CS CS796221A patent/CS207613B2/cs unknown
- 1979-09-14 CS CS796223A patent/CS207615B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207615B2 (cs) | 1981-08-31 |
| CS207613B2 (cs) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5153206A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| WO2000005229A1 (en) | Phenylindole derivatives as 5-ht2a receptor ligands | |
| US3629267A (en) | Benzoheterocyclicalkyl derivatives of 4-(2-keto -1-benzimidazolinyl)-piperidine 4-(2-keto - 1 - benzimidazolinyl) -1 2 3 6 tetrahydropyridine 1 - phenyl - 1 3 8-triazaspiro(4 5)decan - 4 - one and 2 4 9-triazaspiro(5 5)undecan-1 3 5-trione | |
| US6852718B2 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands | |
| JPH04364164A (ja) | 向精神剤ｎ−アラルキルピペリジン誘導体 | |
| AU694212B2 (en) | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists | |
| Lowe III et al. | Aza-tricyclic substance P antagonists | |
| US3574199A (en) | 6-(aminoalkyl- and aminoalkylidene)-1,1a,6,10b -tetrahydro-dibenzo(a,e)cyclopropa(c)cycloheptenes | |
| JPH04234845A (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| US4460594A (en) | Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof | |
| SE441448B (sv) | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
| JPH04226959A (ja) | Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物 | |
| SE408710B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oktahydropyrazino(2',1':6,1)pyrido(3,4)indoler | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CS207614B2 (cs) | Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů | |
| CA1123440A (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| US6153755A (en) | Process for preparing pharmaceutically active compounds and intermediates thereof | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
| EP0240176B1 (en) | Substituted pyrimidoindoles |