CS207613B2 - Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů - Google Patents
Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS207613B2 CS207613B2 CS796221A CS622179A CS207613B2 CS 207613 B2 CS207613 B2 CS 207613B2 CS 796221 A CS796221 A CS 796221A CS 622179 A CS622179 A CS 622179A CS 207613 B2 CS207613 B2 CS 207613B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trans
- hexahydro
- pyrido
- fluoro
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 3-b indoles Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIAEEPHPJEKJL-WVUDSKKYSA-N 4-[(4aR,9bR)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-1-phenylbutan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CCCC(O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 HGIAEEPHPJEKJL-WVUDSKKYSA-N 0.000 description 1
- CDCPSORCSYJQMB-WRTWKEETSA-N 4-[(4ar,9br)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-1-(4-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CCCN1C[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N2C=3C=CC=CC=3)[C@H]2CC1 CDCPSORCSYJQMB-WRTWKEETSA-N 0.000 description 1
- KULNCTNPNBVWBO-YABLSAKWSA-N 4-[(4ar,9br)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-1-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H]3CCN(C2)CCCC(O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1N3C1=CC=CC=C1 KULNCTNPNBVWBO-YABLSAKWSA-N 0.000 description 1
- OVISRGCRZMGEBJ-WRTWKEETSA-N 4-[(4ar,9br)-8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-1-(4-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CCCN1C[C@@H](C=2C(=CC=C(F)C=2)N2C=3C=CC(F)=CC=3)[C@H]2CC1 OVISRGCRZMGEBJ-WRTWKEETSA-N 0.000 description 1
- SHKWSBAVRQZYLE-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylpentanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 SHKWSBAVRQZYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- DXBBLKVCWDOKDH-UHFFFAOYSA-N indolo[1,7-ab][1]benzazepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N2C=CC3=C2C1=CC=C3 DXBBLKVCWDOKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolů
Vynález se týká určitých trans-2-subst.-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-bjindolových derivátů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako trankvilizačních činidel a farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky.
Po zavedení reserpinu a chlorpromazinu do* medicíny v oblasti psychoterapie v začátcích padesátých let bylo věnováno* velké úsilí hledání a vývoji dalších trankvilizačních činidel s lepšími biologickými vlastnostmi. Některými z těchto činidel jsou y-karbolinové deriváty, známé v oboru rovněž jako- deriváty pyrid*o[4,3-b] indolu.
V americkém, patentním spisu č. 3 687 961 je popsán 8-flu*or-2-[3-(4-fluorfenylanilino)propylj-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbo*lin jako užitečné trankvilizační činidlo pro teplokrevné živočichy. V americkém patentním spisu č. 3 755 584 jsou popsány strukturně příbuzné sloučeniny s atomem fluoru v poloze 6 nebo* 8 a s charakteristickým p-substituovaným fenylalkylovým zbytkem v poloze 2, u nichž byla zjištěna obdobná účinnost.
V americkém patentním spisu č. 3 983 239 jsou popsány hexahydro-y-karboliny obecného vzorce
ve kterém,
R1 * * * V znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
R2 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.
V této* práci nejsou zmínky o vzájemném stereochemickém uspořádání vodíkových atomů v polohách 4a a 9b, bylo však možno očekávat, že jejich vzájemné uspořádání bude cis vzhledem ke vzniku hexahydro-χ-karbolinového* jádra z výchozího 1,2,3,4-tetrahydio-y-karbolinu katalytickou hydrogenací v přítomnosti platiny, což je známá metoda zavádění vodíkových atomů v cis-konfiguraci na dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy. Sloučeniny chráněné tímto patentem jsou neuroleptickými činidly, o nichž je uvedeno, že jsou užitečná k léčbě schizofrenie.
V americkém patentním spisu č. 3 991 199 jsou popsány hexahydropyrimido[ 4,3-b]indoly, užitečné jako analgetika a sedativa, z nichž některé jsou zajímavé jako trankvilizační činidla, některá jako svalově relaxační činidla a četné z nich vykazují hypotenzívní účinnost. Zmíněnými látkami jsou sloučeniny obecného vzorce
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, a kde v případě, že Ya znamená atom vodíku, představuje Xa atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo methoxyskupinu a v případě, že Ya znamená trlfluormethylovou skupinu, představuje Xa atom vodíku, a Ra znamená atom vodíku, 3-chlor-2-butenylovou skupinu, 2-bromallylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou v kruhu methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo atomem chloru, fenethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, furfurylovou skupinu, 2-thenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cinnamylovou skupinu, cinnamylovou skupinu substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, 3-fenyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíky, (methylcyklopropylj-methylovou skupinu, (cis-2,3-dimethylcyklopropyl) methylovou skupinu, cykloalkenylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadlenylmethylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku, (2,3-dimethylcykloprop-2-en-l-yl)methylovou skupinu, exo-7-norkarylmethylovou skupinu, (cis-l,6-dimethylendo-3-norkaren-7-yl] methylovou skupinu, (4-methylbicyklo [ 2,2,2 ] -okt-l-yl) methylovou skupinu, (4-methylbicyklo [2,2,2 ]okt-2-en-l-yl) methylovou skupinu, (blcyklo[2,2,2 ]hept-2-ylj methylovou skupinu, (blcyklo[ 2,2,2 ]hept-2-en-5-yl) methylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo 2-adamantylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné solí.
V poslední době vydaný belgický patentní spis č. 845 368 (Derwent č. 0043Y) popisuje
5-fenyl-hexahydro-j3-karboliny, popřípadě substituované v polohách 2 a 4 methylovou nebo ethylovou skupinou a v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou nebo propargylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou užitečné jak antidepresiva.
DOS č. 2 631 836 (Derwent č. 09738Y] z poslední doby popisuje strukturně příbuzné oktahydropyrido[4‘,3‘ : 2,3]indolo[l,7-ab][ljbenzazepiny, které je možno znázornit shora uvedeným obecným vzorcem, v němž Ya znamená ethylenický můstek mezi dvěma benzenovými kruhy, Xa představuje atom vodíku a Ra znamená skupinu —CH2CH2COCH3 nebo· —CH2CH2COC6H5.
O těchto látkách se uvádí, že jsou užitečné jako analgetika a trankvíllzační činidla.
V americkém patentním spisu č. 4 001 263 jsou popsány trankvilizačně účinné 5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-/-karboliny obecného vzorce
ve kterém Xb a Zb znamenají atom- vodíku nebo fluoru a Rb má stejný význam, jako shora uvedený symbol R v obecném vzorci I.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že trans-2,3,4,4a,5,9-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoly podle vynálezu mají výrazně lepší trankvilizační účinnost ve srovnání s odpovídajícími 1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny.
Cennými trankvilizačními činidly, která je možno· vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou enantiomerní a racemické sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4 a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů
X a Y, které mohou být stejné nebo rozdíl207613 né, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4 a Z představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Vynález rovněž popisuje způsoby léčby projevů schizofrenie u savců vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takovouto léčbu, orálně nebo parenterálně podá trankvilizačně účinné množství sloučeniny obecného vzorce II.
Vynález dále zahrnuje trankvilizačně účinné farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič a sloučeninu obecného vzorce II.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné a neočekávatelně vyšší trankvilizační účinek v porovnání s výše zmíněnými trankvilizačními činidly známými z dosavadního stavu techniky.
Zvlášť výhodnými trankvilizačními činidly podle vynálezu jsou enantiomery a racemické směsi sloučenin uvedených v následujícím přehledu:
trans-8-f luor-5- (p-fluorf enyl j -2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorfenyl) butyl]-2,3,4,4a,5>9b-hexahydro-lH-pyridoí 4,3-b] indol, tr ans-5-f enyl-2- [ 4-hydr oxy-4- (p-methoxyfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorfenyl)-2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyf eny 1) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahy dr o-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, tr ans-5-f enyl-2- (4-hy droxy-4-f enylbutyl j -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorfenyl j -2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, trans-8-fluor-5- (o-f luorfenyl )-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorfenyl j butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol a trans-5-f enyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorfenyl) butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol.
V souhlase se způsobem podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného .obecného vzorce I připravují z výchozích volných bází obecného vzorce V
ve kterém X a Y mají shora uvedený význam, postupem podle následujícího reakčního schématu:
Z it iví * grc
O
-(CHJ^COH_* (IV)
Y (u)
Příprava výchozích volných bází obecného vzorce V je popsána v našich souvisejících československých patentních spisech č. 207 612, 207 614, 207 615.
K acylací sloučenin vzorce V, za vzniku meziproduktů vzorce III, je možno používat kyseliny vzorce IV nebo chloridy či bromidy odpovídajících kyselin. Používají-li se k acylací kyseliny vzorce IV postupuje se tak, že se zhruba ekvimolární množství výše zmíněné kyseliny -a sloučeniny vzorce V uvedou do styku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a kondenzačního činidla, které je známo používat pro tvorbu peptidických vazeb. Mezi tato činidla náležejí karbodiimidy, například dicyklohexylkarbodiimld a l-ethyI-3-(3-dimethylaminopropyljkarbodiimid-hydrochlorid, a alk-oxyacetyleny, například methoxyacetylen a ethoxyacetylen. Výhodným, kondenzačním činidlem je dicyklohexylkarbodiimid. jako příklady použitelných rozpouštědel je možno uvést dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, ethylether a benzen. I když reakci je možno- s uspokojivým výsledkem provádět při teplotě zhruba od —10 do 50 °C, pracuje se nicméně s výhodou při teplotě cca 0 až 30 °C. Při této teplotě je reakce obvykle ukončena v několika hodinách. Produkt vzorce III se izoluje například odfiltrováním nerozpustných podílů a odpařením rozpouštědla. Získaný produkt je obvykle dostatečně čistý pro použití v následujícím reakčním stupni.
Meziprodukt vzorce III se pak nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem. Vzniklý produkt vzorce II se izoluje a čistí se například chromatografií na sloupci silikagelu.
Jak již bylo· uvedeno výše, mohou bazické sloučeniny podle vynálezu tvořit adiční soli s kyselinami. Zmíněné bazické sloučeniny se na svo-je adiční soli s kyselinami převádějí reakcí báze s kyselinou buď ve vodném nebo nevodném prostředí. Obdobným způsobem pak se reakcí adičních solí s kyselinami s ekvivalentním množstvím vodného roztoku zásady, například hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo s ekvivalentním množstvím kovového· kationtu tvořícího s aniontem kyseliny nerozpustnou sraženinu, regeneruje odpovídající volná báze. Takto regenerované báze lze pak znovu převést na tytéž nebo na jiné -adiční soli s kyselinami.
Při využívání chemater-apeutické aktivity zmíněných solí sloučenin podle vynálezu se pochopitelně používají s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli. I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nekrystalický charakter může určité soli činit nevhodnými nebo méně žádoucími pro danou farmaceutickou aplikaci, je možno ve vodě nerozpustné nebo toxické soli převádět na odpovídající farmaceuticky upotřebitelné báze shora popsaným rozkladem, soli, nebo je lze alternativně převést n-a libovolné žádané, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu siřičitou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou a kyselinu gluko-n-ovou.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny podle vynálezu terapeuticky používat u savců jako trankvilizační činidla.
Účinnost trankvilizačních činidel podle vynálezu je charakterizována uvolňováním takových schizofrenických projevů u lidí jako jsou halucinace, nepřátelské chování, podezřívavost, citové nebo sociální odcizení, úzkost, agitovanost a tenze. Standardní postupy zjišťování a porovnávání trankvllizuční účinnosti látek této skupiny, při nichž se dosahuje vynikajících korelací zjištěných výsledků s účinností u lidí, spočívají v antagonlzo-vání amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak popsali A. Weissman a sp-ol. v J. Pharm-acol. Exp. Ther., 151, 339 (1966J a Quint-on a spol. v Nátuře, 200, 178 (1963).
χ-Karboliny a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, užitečné jako trankvilizační činidla, je možno aplikovat buď jako individuální terapeutická činidla nebo- jako směsi terapeutických činidel. Zmíněné látky je možno podávat samotné, obecně se však aplikují spolu s farmaceutickým nosičem zvoleným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet či kapslí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. Dále je možno popisované látky podávat ve formě elixírů nebo suspenzí k orálnímu podání, v nichž jsou účinné složky v k-omblnaci s emulgátory neho/a suspendačními činidly. Sloučeniny podle vynálezu lze dále injikovat parenterálně, například ve formě sterilních vodných roztoků. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby vhodně pufrovány a mají obsahovat další nerozpustné látky, jako chlorid sodný nebo- glukózu, k izotonizaci.
I když sloučeniny podle vynálezu je možno používat k léčbě savců obecně, jso-u s výhodou používány v humánní medicíně. Přesné dávkování, nejvhodnější pro toho kterého pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti -a odezvě na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na farmakodynamických vlastnostech aplikované látky, stanoví pochopitelně v konečné instanci ošetřující lékař. Obecně se postupuje tak, že se zpočátku podávají malé dávky, které se postupně zvyšují až k dosažení optimální úrovně.
Často dochází k tomu, že pří orálním podání je zapotřebí k dosažení stejných účinků podávat větší množství účinné látky než při aplikaci parenterální.
Se zřetelem ke všem shora zmíněným okolnostem se předpokládá, že trankvilizačních účinků u lidí se dosáhne při aplikaci denních dávek sloučenin podle vynálezu zhruba od 0,5 do 100 mg, s výhodou od 1 do 25 mg. V těch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu mají protrahovaný účinek, se může v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 až 125 mg. Uvedené hodnoty jsou pouze ilustrativní a mohou se pochopitelně vyskytovat individuální případy, vyžadující vyšší nebo nižší dávkování.
Všechny sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie rezultující při redukci dvojné vazby v polohách 4a, 9b na nasycený trans-systém. Vynález zahrnuje jak racemáty, tak jednotlivé enantiomery. Dále pak v případě, že substituent v poloze 2 obsahuje seskupení, které může existovat ve stereoisomerních formách, spaoqO'i z ÁuqoesA i nzeqauÁA nquszoj op dep rezultující diastereoisomery.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Jednotlivé zkratky u signálů v NMR spektrech mají následující významy:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1 dl-trans-2- (4-hy droxy-4-f eny lbutyl) -5-f enyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indolhydr ochlorid
A. K suspenzi vzniklé smísením 865 mg (4,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimldu a 748 mg (4,20 mmol) 3-benzoylpropionové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu při teplotě 0°C se přidá 1,0 g (4,0 mmol) dl-trans-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridd[ 4,3-b] indolu v 10 ml téhož rozpouštědla. Výsledná směs se 2 hodiny míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po novém ochlazení na 0 °C se reakční směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje dichlormethanem a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá dl-trans-2-[(3-benzoyl)propionyl]-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridoj4,3-b]indol, který se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni.
B. Shora popsaným postupem získaný zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se zahřeje k varu, načež se k němu přidává zfiltrovaný roztok lithiumaluminiumhydridu vq stejném rozpouštědle tak dlouho, až skončí vývoj plynu (molární nadbytek). Výsledná směs se 5 až 10 minut vaří za míchání pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k ní nejprve 17 g bezvodého práškového síranu sodného a potom1 0,5 ml vody. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se chromatografuje na sloupci 80 ml silikagelu, vymývaném směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 4:1. Po odpaření rozpouštědla z eluátu se získá titulní sloučenina ve formě volné báze, která se převede na hydrochlorid rozpuštěním v etheru a přidáváním nasyceného roztoku bezvodého chlorovodíku v etheru až do ukončení srážení. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,04 g titulní sloučeniny o teplotě tání 222 až 224 °C.
IČ (KBr-technika, hodnoty μΐη): 2,97, 3,43,
4,00 (široký pás), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51,
7,96, 8,18, 8,45, 9,82.
Hmotnostní spektrum, M/e: 398, 292, 263,
249, 220, 207, 192 (100 %).
UV (methanol): Amax 245 (ε = 0,653 x 104),
270 (ε = 0,914 x 104).
P ř í k 1 a d 2
Postupem podle příkladu 1 se za použití příslušných výchozích volných bází a z odpovídajících 3-benzoylpropionových kyselin, připraví následující dl-trans-deriváty. Produkty se izolují jako hydrochloridy, pokud není uvedeno jinak.
X
| X | Y | Z | teplota tání (CC) | výtěžek (%) |
| F | F | H | 220 až 223 | 18 |
| H | ,H | F | 239 až 245 | 39 |
| H | CHíO | amorfní pevná látka (a) | 54 | |
| F | F | CH3O | 45 až 48,5 (b) | 31 |
Legenda:
(a) hmotnostní spektrum, M/e: 428, 411, 263 (100 %), 220, 206, 204;
IČ (KBr-technika, hodnoty ,um): 2,98, 3,42, 4,07 (široký pás), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, 12,05.
(b) teplota tání a výtěžek jsou uvedeny pro volnou bázi.
Příklad 3
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití odpovídajících výchozích dl-trans-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indolů a z příslušně substituovaných 3-benzoylpropionových a 4-benzoylmáselných kyselin získají následující sloučeniny:
| n | X | Y | Z |
| 3 | F | p-fluor | m-fluor |
| 3 | F | p-fluor | o-methoxy |
| 3 | F | H | p-fluor |
| 3 | H | p-fluor | p-methoxy |
| 3 | H | o-fluor | m-methoxy |
| 3 | F | H | H |
| 3 | H | m-fluor | H |
| 3 | H | H | m-fluor |
| 4 | F | p-fluor | p-fluor |
| 4 | F | p-fluor | p-methoxy |
| 4 | F | o-fluor | H |
| 4 | F | H | H |
| 4 | F | H | m-methoxy |
| 4 | H | p-fluor | H |
| 4 | H | m-fluor | o-fluor |
| 4 | H | o-fluor | p-methoxy |
| 4 | H | H | o-methoxy |
| 3 | H | p-fluor | p-fluor |
| 3 | H | o-fluor | o-fluor |
| 3 | F | m-fluor | p-fluor |
| 3 | H | m-fluor | p-fluor |
Příklad 4 dl-trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl)-2- [ 4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-acetát
K 5 g dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluorfenyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu v 75 ml vody se přidají 3 ml vody, obsahující 1,0 g hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje 150 ml diethyletheru. Etherická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá se k ní 1 ml ledové kyseliny octové. Organické rozpouštědlo a nadbytek kyseliny octové se odpaří za sníženého tlaku, odparek se trituruje s hexanem a zfiltruje se.
Analogickým způsobem je možno připravit i adiční soli s jinými kyselinami, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Příklad 5
Provedení a výsledky testů činnosti
Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané amfetaminem se testují na krysách za použití škály podle vzoru, který popsali Quinton a Halliwell, a Weissman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty, o roz207613 měrech cca 26 cm x 42 cm x 16 cm. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina -a po 1, 5 a 24 hodinách se pak podá intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání amfetaminu, projevující se pohybem krysy okolo klece. Na základě odezvy po podání amfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin je možno· stanovit účinnou dávku příslušné sloučeniny potřebnou k antagonisování nebo blokování charakteristického chování po podání amfetaminu, projevujícího se pohybem po kleci, u 50 % pokusných krys {EDso). Čas zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetaminu, který se projevuje za 60 až 80 minut po podání této· látky.
Shora popsaným postupem byly testovány následující 4a,9b-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky amfetaminu na chování pokusných zvířat. Dosažené výsledky jsou uváděny v hodnotách EDso (mg/kg) po udaných časech.
Λ
CM
CM
CO
Q
CM
CO θ'
o.
rM ř
| tH | |||
| CM | CM | θ' | CM |
| CO | CO | >N Cd | CO |
| co | θ' | CD | |
| v | V | CM CO O θ' | V |
bo
Λ a,
| τ—1 | CM | CM | CM | tH | |
| cf >N | CO θ' | CO σ | CO Q | CM CO | O >N |
| ca | >N | >N | >N | cd | |
| CM | Cd | cd | cd | OJ v | CM |
| CO o | rH | rH | rH | CO O | |
| θ' | CD | θ' | CD | cf |
o“
V
| r»i | CM | CM | CM | tH | CM | |
| σ' | CO | CO | CO | o | CO | |
| >N ca | θ' >N | CD >N | θ' >N | CM /-“i | >N cd | CD >N |
| CM | Cd | cd | cd | OJ \ 1 | CM | ca |
| co cd | τ—I | rH | τΉ | V | CO o | τ—f |
| CD | θ' | θ' | O | CD | θ' |
X
O iO
X
CO o
X
-O
X W 0—0 o
Pm
I
Λ
X X o—o ^1 X co o
o
X o
I ft
«)
X o
X o—O X
CO o
ft
Pm
X eo
O
Pm o
Pm ft
X
-O
X oMC
X co o
O ťCj
X o
| Fh | A | Fh |
| O | O | O |
| á | r2 | -2 |
| 9-1 | 9-9 | |
| Ó | á | a |
Pm
Pm
Pm
X
-o >-f luor-5- (p-f luoirf enyl-2- [ 4-hy dr oxy-4- (pf luorf enyl) butyl ] -1,2,3,4-tetr ahydro-χkarbolin(b) 0,1 až 0,32 0,1 až 0,32 0,32 až 1,0
4avane(c), po 0,32 až 1,0 >10 >32
X
207813
Legenda:
(a) Bylo zjištěno, že odpovídající 4a,9b-cis-analog má po jedné hodině hodnotu EDso ~ 56 mg/kg;
(b) americký patentní spis č. 4 001 263;
(c ) cis-9- [ 3- (4-methyl-l-piperaziny 1) pr 0pyliden] -2- (diihethylsulf onamido j thioxanthen (americký patentní spis číslo
310 553).
Příklad 6
Tablety
Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:
sacharóza (USP) 80,3 tapiokový škrob 13,2 stearát hořečnatý 6,5
K tomuto tabletovému základu se přimísí takové množství trans-8-fluor-5-( p-fluorfenyl )-2-(4-( p-fluorfenyl) -4-hydroxybutyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b) indol-hydrochloridu, aby se po níže uvedeném zpracování získaly tablety obsahující 1,0 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky. Výsledné směsi se pak běžným způsobem lisováním zpracují na tablety o hmotnosti 360 mg.
Příklad 7
Kapsle
Připraví se směs obsahující následující složky:
uhličitan vápenatý (USP) 17,6 sekundární fosforečnan vápenatý 18,8 křemičitan hořečnatý (USP) 5,2 laktóza (USP) 5,2 bramborový škrob 5,2 stearát hořečnatý 0,8
K této směsi se přidá další podíl stearátu hořečnatého o hmotnosti 0,35 g a takové množství trans-5-fenyl-2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu aby se po níže popsaném zpracování získaly kapsle obsahující 1,0, 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky.
Připravenými směsmi se plní běžné tvrdé želatinové kapsle v množství 350 mg/ /kapsle.
Příklad 8
Suspenze
Připraví se suspenze trans-8-f luor-5-(p-f luorf enyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-acetátu, o· následujícím složení:
účinná látka 25,00 g
70% vodný sorbitol 741,29 g glycerin (USP) 185,35 g arabská guma (10% roztok) 100,00 ml polyvinylpyrrolidon 0,50 g destilovaná voda doplnit do 1 litru
K této suspenzi se k zlepšení organoleptických vlastností mohou přidat různá sladidla a chuťové přísady. Suspenze obsahuje zhruba 25 mg účinné látky v 1 ml.
Příklad 9
Sesamový olej se sterilizuje dvouhodinovým záhřevem na 120 °C, načež se k němu přidá takové množství práškového trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl )-2-(4-( p-fluorfenyl) -4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido>[ 4,3-b] indol-hydrochloridu, aby výsledná suspenze obsahovala 0,025 % hmotnostního účinné látky. Pevná účinná látka se v oleji důkladně disperguje za použití koloidního mlýnu. Výsledná suspenze se zfiltruje přes síto o velikosti ok 0,149 mm až 0,057 mm a plní se do sterilních ampulí, které se pak zataví.
Claims (6)
- PŘEDMETVYNÁLEZU1. Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indolů obecného vzorce IIY ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4 a Z představuje atom vodíku, atom fluoru, nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se volná báze 48,91>-ίΓ'3η8-1ΐθΧΗ]ιγάΓθ-χ-Κ3Γΐ>οΠηη obecného vzorce V ve kterém X a Y mají shora uvedený význam, acyluje reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IVOC-ÍC^.fCOOH (IV) ve kterém Z a n mají shora uvedený význam, nebo s chloridem či bromidem této kyseliny, za vzniku 4a,9b-trans-hexahydro-χ-karboíinového derivátu obecného vzorce III význam, který se pak redukuje lithiumaluminiumhydridem v přítomnosti inertního rozpouštědla a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při redukci jako inertního· rozpouštědla použije ethyletheru nebo tetrahydrofuranu.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě místnosti.
- 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při acylaci shora uvedená kyselina obecného vzorce IV používá v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a kondenzačního činidla.
- 5. Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se jako kondenzačního· Činidla použije dicyklohexylkarbodiimidu.
- 6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 5 vyznačující se tím, že se acylační reakce provádí při teplotě od 0 do 30 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS796221A CS207613B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 | |
| CS783239A CS207612B2 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles |
| CS796221A CS207613B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207613B2 true CS207613B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745770
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796222A CS207614B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů |
| CS796221A CS207613B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů |
| CS796223A CS207615B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796222A CS207614B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796223A CS207615B2 (cs) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS207614B2 (cs) |
-
1979
- 1979-09-14 CS CS796222A patent/CS207614B2/cs unknown
- 1979-09-14 CS CS796221A patent/CS207613B2/cs unknown
- 1979-09-14 CS CS796223A patent/CS207615B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207615B2 (cs) | 1981-08-31 |
| CS207614B2 (cs) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69221059T2 (de) | Indolderivate und antiulcerose Zubereitungen | |
| SU1739849A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей | |
| HU201553B (en) | Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NO744397L (cs) | ||
| EP0560235B1 (en) | Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| HU196073B (en) | Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions | |
| EP0162695A1 (en) | 6-Oxygenated-1,3,,4,5-Tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
| EP0029581B1 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0213499A2 (de) | Aminosäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung | |
| JPH04266873A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| EP0104632A2 (en) | 1'-(3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)propyl)spiro-(benzofuran-2-(3H),3' or 4'-piperidine or 3'-pyrrolidines), a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS207612B2 (en) | Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles | |
| US4624954A (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments | |
| EP0254955B1 (de) | Substituierte Pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| EP0233413B1 (en) | 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4209625A (en) | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s | |
| US4665183A (en) | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments | |
| CS207613B2 (cs) | Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů | |
| US3936465A (en) | Cyclohexane tetrols and derivatives thereof | |
| US3282943A (en) | N-substitution products of polymethylene-tetrahydroquinolines | |
| US4022778A (en) | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof | |
| DE69411852T2 (de) | Indolderivate, ihre Salze und sie enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten | |
| US4379933A (en) | Process for preparing spiro[indoline-3,4'-piperidine]s |