CS207615B2 - Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů

Vynález se týká způsobu výroby určitých

4a,9b-trans-hexahydro-y-karbolinových derivátů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu trankvilizačně účinných trainls-2-isubst.-5^jaryl-2,3,4,4a,5,9b4iexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indolových derivátů.

Po zavedení ťeserpinu a chlorpromazinu do medicíny v oblasti psychoterapie v začátcích padesátých let bylo věnováno velké úsilí hledání a vývoji dalších trankvilizačních činidel s lepšími biologickými vlastnostmi. Některými z těchto činidel jsou γ-karbolinové deriváty známé v oboru rovněž jako deriváty pyridoj 4,3-b) indolu.

V americkém patentovém spisu č. 3 687 961 je popsán 8-fluor-2-[3-(4-fluorfenylanilino)propy]]-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin jako užitečné trankvilizační Činidlo pro teplokrevné živočichy. V americkém patentovém spisu č. 3 755 584 jsou popsány strukturně příbuzné sloučeniny s atomem fluoru v poloze nebo 8 a s charakteristickým p-substituóvaným fenylalkylovým zbytkem v poloze 2, u nichž byla zjištěna obdobná účinnost.

V americkém patentovém spisu č. 3 983 239 jsou popsány hexahydro-y-karboliny obecného vzorce

ve kteréimi

R¹ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a

R^{2 * * * 6} představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

V této práci nejsou zmínky o vzájemném stereochemickém uspořádání vodíkových atomů v polohách 4a a 9b, bylo však možno očekávat, že jejich vzájemné uspořádání bude cis vzhledem ke vzniku hexahydro-y-karbolinového jádra z výchozího 1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinu katalytickou hydrogenací v přítomnosti platiny, což je známá metoda zavádění vodíkových atomů v cis-konfiguraci na dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy. Sloučeniny chráněné tímto patentem jsou neuroleiptickýimi činidly, o nichž je uvedeno, že jsou užitečné k léčbě schizofrenie.

V americkém patentním spisu č. 3 991 199 jsou popsány hexahydropyrimído[4,3-b]indoly,. užitečné jako analgetika a sedativa, z nichž některé jsou zajímavé jako· trankvi207615 lizační činidla, některá jako svalově relaxační činidla a četné z nich vykazují hypotenzívní účinnost. Zmíněnými látkami jsou sloučeniny obecného vzorce

	x*· 1 i	H
	1 l r	rSH
		T XA
ve kterém Vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájem-

ném uspořádání trans, a kde v případě, že Y^a znamená atom vodíku, představuje X^a atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo methoxyskupinu a v případě, že Y^a znamená trifluormethylovou skupinu, představuje X^a atom vodíku, a R^a znamená atom vodíku, 3-chlor-2-butenylovou skupinu, 2-bromallylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou v kruhu methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo atomem chloru, fenethyíovou skupinu, 3-fenylpropylOvou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, furfurylovou skupinu, 2-thenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cinnamylovou skupinu, cinnamylovou skupinu substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, 3-fenyi-2-propinylovou skupinu, cykloalkyloivou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cyikloaikylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (methylcyklopropyljmethylovou skupinu, (cis-2,3-dimethylcyklopropyl) methylovou skupinu, cykloalkenylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadienylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, (2,3-dimethylcykloprop-2-en-l-ylj methylovou skupinu, exo-7-norkarylmethylovou skupinu, (cis-l,6-dimetylendo-3-norkaren-7-yl)methylovou skupinu, (4methy lbicyklo [ 2,2,2 ] ok t-l-yl j methylovou skupinu, (4-methylbicyklo [2,2,2 ]okt-2-en-l-yl) methylovou skupinu, (bicyklo[2,2,2]hept-2-ylj methylovou skupinu, (bicyklo[2,2,2]hept-2-en-5-yl)methylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo 2-adamantylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

V poslední době vydaný belgický patentový spis č. 845 368 (Derwent č. 00043Y) popisuje 5-fenyl-hexahydro-/J-karboliny, popřípadě substituované v polohách 2 a 4 methylovou nebo ethylovou skupinou a v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou nebo propargylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antidepresiva.

DOS č. 2 631 836 (Derwent č. 09738Y) z poslední doby popisuje strukturně příbuzné dktahydiropyridO'l[4‘,3‘: 2,3]indolqi[ 1,7-aib][ljbenzazepiny, které je možno znázornit shora uvedeným obecným vzorcem, v němž Y^a znamená ethylenický můstek mezi dvěma benzenovými kruhy, X^a představuje atom vodíku a R^a znamená skupinu —CH2CH2COCH3 nebo —CH2CH2COC6H5. O těchto látkách se uvádí, že jsou užitečné jako analgetika a trankvilizační činidla.

V americkém patentovém spisu č. 4 001 263 jsou popsány traňkvilizačně účinné 5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny obecného vzorce

ve kterém X^b a Z^b znamenají atom vodíku nebo fluoru a R^b má stejný význam jako shoira uvedený symbol R v obecném vzorci I.

Jak již bylo řečeno výše, týká se vynález způsobu výroby výchozích látek používaných pro přípravu cenných trankvilizačních činidel, jimiž jsou enantiomerní a racemické sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlících v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů Xi a Yi, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo· 4,

M představuje skupinu —cílí o

neboí —CH—, a

OH

Zi znamená atom vodíku, atom fluoru neba methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Příprava a použití těchto trankvilizačních činidel je popsána v našich souvisejících československých patentových spisech číslo 207 612 — 207 613.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro-/-karbolinových derivátů obecného vzorce III

ve kterém X a Y znamenají atomy vodíku, vyznačující se tím, že se 4a,9b-trans-'hexahydro-/-karbolinový derivát obecného vzorce IV

ve kterém X a Y znamenají atom vodíku a Rz představuje benzylovou skupinu, podrobí redukci.

Redukce podle vynálezu se účelně provádí katalytickou debenzylací v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru. Reakce se obvykle provádí za použití hydrochloridu sloučeniny vzorce IV při teplotě zhruba od 50 do· 100 °C, s výhodou od 60 do 75 °C, za tlaku vodíku cca 0,14 až 0,7 MPa, v přítomnosti inertního rozpouštědla, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, ethylacetátu nebo jejich směsí s vodou. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a produkt vzorce III se vysráží přídavkem nerozpouštědla, například ethyletheru, benzenu nebo hexanu. Alternativně je možno volnou bázi vzorce III izolovat odpařením filtrátu z debenzylační reakce k suchu, rozdělením zbytku mezi vodný roztok zásady, například hydroxidu sodného a rozpouštědlo jako chloroform nebo ethylether. Volná báze se pak izoluje běžnými metodami.

Výchozí látky obecného vzorce IV je možno získat redukcí tetrahydro-y-karbolinů obecného· vzorce V

jak je detailně popsáno v našem: souvisejícím československém patentovém spisu č. 207 614.

2-benzyl-5-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-/-karbolin se připravuje Fischerovou indolovou syntézou za použití N,N-difenylhydrazinu .a N-benzyl-4-piperidonu. Výchozí mono- nebo difluorsubstituované tetrahydro-/-karholiny vzorce V, v němž alespoň jeden ze symbolů X a Y znamená atom fluoru a Rz představuje benzylovou skupinu, se připravují z odpovídajících sloučenin vzorce V, ve kterém R2 znamená atom vodíku, reakcí s henzylhalogenidem jako· benzylbromidem, přičemž výchozí látky se použijí v ekvimolárních množstvích. Potřebné sloučeniny vzorce V, v němž R2 znamená atom vodíku, se připravují postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 001 263.

Ostatní výchozí látky jsou bud komerčně dostupné, nebo je jejich příprava konkrétně popsána v chemické literatuře, nebo· je lze připravit o sobě známými metodami. Tak například fenylhydraziny jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit redukcí fenyldiazoniových solí, jak popsali Wagner a Zook v „Synthetic Organic Chemistry“, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1956 (viz kapitolu 26 j. 1-substituované 4-piperidony jsou komerčními látkami nebo je lze připravit postupem, který popsali McElvain a Rorig v J. Am. Chem. Soc., 70, 1826 (1948).

Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad dl-tr ans-5-feny 1-2,3,·4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol

Suspenze 4,17 g dl-trans-2-benzyl-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-bjindol-hydrochloridu ve 150 ml absolutního ethanolu se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa a při teplotě 60 až 70 °C, za použití 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se přidáním ethyletheru vysráží hydrochlorid žádaného produktu. Výtěžek činí 2,76 g (87 %), teplota tání 235 až 237’ Celsia.

Hydrochlorid se převede na volnou bázi roztřepáním mezí ether a zředěný roztok hydroxidu sodného. Etherická vrstva se vysuší síranem sodným a po odpaření se z ní ve výtěžku 97 % získá titulní sloučenina 0' teplotě tání 74 až 76 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro-y-karbolinových derivátů obecného vzorce III

   VYNÁLEZU hy dro-y-kar holino vý derivát obecného* vzorce IV ve kterém X a Y znamenají atomy vodíku, vyznačující se tím, že se 4a,9b-trans-hexave kterém. X a Y znamenají atomy vodíku a R2 představuje benzylovou skupinu, nechá reagovat s vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí jako- katalyzátoru.