KR820000095B1

KR820000095B1 - 트랜스-2-치환된-5-아릴-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 유도체의 제조방법.

Info

Publication number: KR820000095B1
Application number: KR7801528A
Authority: KR
Inventors: 멕코완 웰치 윌라드
Original assignee: 테렌스 제이. 갈라거; 화이자 인코포레이티드
Priority date: 1978-05-22
Filing date: 1978-05-22
Publication date: 1982-02-17

Abstract

내용 없음.

Description

트랜스－2－치환된－5－아릴－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b]인돌 유도체의 제조방법

본 발명은 신경안정제로 유효한 트랜스－2－치환된－5－아릴－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b]인돌 유도체 및 이들의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

1950년대 초반에 정신병치료약으로서 리절핀(reserpine)과 클로로프로마진이 소개된 후로, 좀 더 좋은 생리학적 효과를 지니는 다른 신경안정제의 개발에 대한 많은 연구가 있어왔다. 그중 몇몇이 피리도(4,3－b]인돌 유도체로 공지되어 있는 γ－카볼린 유도체이다.

미합중국 특허원 제3,687,961호에는 8－플루오로－2－[3－(4－플루오로페닐아닐리노)프로필]－1,2,3,4－테트라하이드로－α－카볼린이 온혈동물의 신경안정제로서 유효하다는 것이 발표되었다. 미합중국 제3,755,584호에는 6－또는 8－위치에 불소로 치환되고 2－위치에 특이적 p－치환된 페닐알킬기를 갖는 구조적 관련화합물이 유사한 효과를 지니고 있다는 것이 발표되었다.

미합중국 특허원 제3,983,239호는 다음 일반식의 헥사하이드로－γ－카볼린을 기술하고 있다.

상기식에 R¹은 메틸 또는 에틸이며, R²는 수소, 메틸 또는 에틸이다.

이 참조문헌에는 4a와 9b 탄소원자에 부착된 수소원자의 입체화학적 관계에 대하여는 언급되어 있지 않다. 그러나 수소원자를 탄소－탄소 이중결합에 시스－배위로 도입시키는 공지의 방법인 전구물질 1,2,3,4－테트라하이드로－γ－카볼린을 백금촉매 존재하에 수소 첨가시킴으로써 헥사하이드로－γ－카볼린핵을 생성하는 방법에 입각하면 이들은 시스관계일 것으로 추측할 수 있다. 청구된 화합물은 정신분열증 치료제로 유용한 신경이완제이다.

미합중국 특허원 제3,991,199호에는 진통제 및 진정제로 유용한 다음 일반식의 헥사하이드로피리미도 [4,3－b] 인돌류 및 이의 약학적으로 적합한 염이 기술되어 있는데 이들중 몇몇은 신경안정제로, 몇몇은 근육 이완제로 관심을 끌며 이들의 대부분은 저혈압작용을 나타낸다.

상기식에서 4a 및 9b 위치의 탄소원자에 결합하고 있는 수소는 서로 트랜스관계이며, Y^a가 －H일때 X^a는 －H, －Cl, －Br, －CH₃, 3급－C₄H₉또는 －OCH₃이고 Y^a가 －CF₃일때 X^A는 －H이고, R^a는 수소, 3－클로로－2－부테닐, 2－브로모－알릴; 벤질; 메틸, 메톡시 또는 클로로로 치환된 벤질환, 펜에틸; 3－페닐프로필; 클로로, 브로모 또는 메톡시로 치환된 3－페닐프로필환; 프루프릴; 2－테닐; C₁－₅알킬, C₃－₅알키닐, C₃－₅알케닐; 신나밀; 클로로, 브로모 또는 메톡시로 치환된 신나밀한; 3－페닐－2－프로피닐; C₃－₇사이클로알킬; C₄－₈사이클로알킬메틸; (메틸사이클로프로필메틸); (시스－2,3－디메틸사이클로프로필)메틸; C₆－₈사이클로알케닐메틸; C₆－₈사이클로카디에닐메틸; (2,3－디메틸사이클로 프로프－2－엔－1－일)메틸; 엑소－7－노르－카릴메틸; (시스－1,6－디메틸엔도－3－노르카렌－7－일)메틸; (4－메틸비사이클로－[2,2,2,] 옥트－1－일)메틸; (4－메틸비사이클로 [2,2,2] 옥트－2－엔－1－일)메틸; (비사이클로[2,2,2] 헵트－2－일)메틸; (비사이클로 [2,2,2] 헵트－2－엔－5－일)메틸; 1－아다만틸메틸; 또는 2－아다만틸메틸이다.

최근 특허된 벨기에왕국 특허 제845,368호 (델웬트 제00043Y호)에는 임의로 2 및 4위치가 메틸 또는 에틸로 치환되고 3위치가 C₁－₃알킬, 알릴 또는 프로파질로 치환된 5－페닐－1－헥사하이드로－β－카볼린이 기술되어 있다. 이들은 항우울제로 유용하다.

최근 독일연방공화국 공개명세서 제2,631,836호(델웬트 제09738 Y호)에는 Y^a는 두 개의 벤젠환 사이의 에틸렌 브리짓이고 X^a는 수소이며 R^a는 －CH－CH₂－COCH₃또는 -CH₂-CH₂-CCC₆H₅인 상기 일반식으로 그려질 수 있는 구조적으로 관련된 옥타하이드로 피리도[4',3':2,3] 인돌로 [1,7－ab][1] 벤즈아제핀류에 관하여 발표되었으며 이들은 진통제 및 신경안정제로 유효하다.

미합중국 특허 제4,001,263호에는 다음 일반식의 신경안정제인 5－아릴－1,2,3,4－테트라하이드로－γ－카볼린이 발표되었다.

상기식에서 X^b및 Z^b는 수소 또는 불소이며 R^b는

(여기서 n은 3 또는 4이고, m은 2 또는 3이며, M은

또는 이들의 혼합물 또는

이다)이다.

본 발명의 트랜스－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌류는 상응하는 1,2,3,4－테트라하이드로－γ－카볼린류와 비교하여 월등한 신경안정효과를 지니고 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 제법에 의한 가치있는 신경안정제는 다음 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 대장체 및 라세미체와 그의 약학적으로 무독한 염이다.

상기식에서 4a및 9b 위치의 탄소에 결합된 수소는 서로 트랜스관계이며, X 및 Y은 같거나 다르며 각각은 수소 플로오로이고, n은 3 또는 4이고, M은

이며, Z은 수소, 플루오로 또는 메톡시이며 m은 2 또는 3이다.

본 발명의 제법에 의해 제조된 화합물들은 종래의 어떤 신경안정제보다도 우수한 신경안정효과를 지진다.

특히 다음 화합물들의 광학적 대장체 및 라세미체 혼합물이 좋은 신경안정효과를 나타낸다 :

트랜스－8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도 [4,3－b] 인돌,

트랜스－5－페닐－2－[4－하이드록시－4－(p－메톡시페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3,－b] 인돌,

트랜스－8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4-하이드록시-4－(p－메톡시페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도 [4,3－b] 인돌,

트랜스－5－페닐－2－(4－하이드록시－4－페닐부틸)－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도－[4,3－b] 인돌,

트랜스－8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－(4－하이드록시-4-페닐부틸－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3,－b] 인돌,

트랜스-8-플루오로-5-(P-플루오로페닐)-2-[4-P-플루오로페닐)-3-부테닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사하이드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌,

트랜스－8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－(p－메톡시페닐)－3－부테닐]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3,－b] 인돌,

트랜스－8－플루오로－5－(0－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌,

트랜스－5－페닐－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌,

트랜스－8－플루오로－5－(0－플루오로페닐)－2－[4－(p－플루오로페닐)－3－부테닐]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌,

본 발명은 다음 일반식(Ⅵ)의 4a,9b－트랜스－화합물을 상응하는 일반식(Ⅶ)의 탈수된 화합물과 혼합된 형태로 제조하는 방법을 제공하며 이는 다음 도식으로 설명된다.

상기식에서 X,Y,Z,n 및 m은 전술된 바와 같다.

에테르용매 특히 테트라하이드로푸란중의 보란과의 반응 및 산으로의 연속적 처리는 2－벤질 화합물을 제조할 때와 같은 조건하에서 수행한다. 환원반응은 에테르용매, 보통 테트라하이드로푸란중에서 수행한다. 환원반응의 완결을 기하기 위하여 과량의 보란/테트라하이드로푸란 혼합물(BH:THF) 특히 100 내지 200%몰의 상기 혼합물을 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 －10°내지 80℃ 특히 0 내지 65℃의 온도가 바람직하다.

일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 상대적 양은 산 예를들면 염산의 양과, BH₃THF로 환원시킨 후에 가열환류 시킨 후에 가열환류키는 시간에 따라 변화된다. 산의 량이 많을수록, 환류시간이 길수록 탈수된 일반식(Ⅶ)의 량이 많아지고 반면에 산의 량이 적을수록, 환류시간이 짧을수록 일반식(Ⅵ)의 량이 많아진다.

전술한 바와같이, 본 발명에 따른 염기성 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 상기의 염기성 화합물을 수성 또는 비수성 매체중에서 산과 반응시켜 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 유사한 방법으로, 산부가염의 동몰량의 염기성 수용액(예를들면 알칼리금속 하이드록사이드, 알칼리금속카보네이트, 알칼리금속비카보네이트), 또는 산성 음이온과 반응하여 불용성 침전물을 형성하는 금속 양이온으로 처리하면 다시 유기염기로 전환된다. 이렇게 얻어진 염기는 다시 같거나 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 염의 치료효과를 얻기 위하여는 약학적으로 무독한 염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 물에 불용성이거나 높은 독성을 가지거나 결정성이 결여된 것은 약학적 적용에는 적합하지 않으나 수불용성이나 독성염은 염의 분해에 의해 상응하는 약학적으로 무독한 염기로 전환시키던가 또는 원하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

약학적으로 무독한 음이온을 제공해주는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 황산, 아황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타타르산, 석신산, 말레산 및 글루콘산등이 있다. 앞에서 지적한 바와같이 본 발명에 따른 화합물은 포유동물에게 신경안정제로서 유효하다.

본 발명에 른 화합물의 신경안정효과는 환각, 적개심, 의심, 위축감, 불안, 흥분, 긴장등의 형태로 나타나는 인간의 정신분열증을 감소시켜주며, 우수한 상호효력이 있는 이 계열 화합물의 신경안정작용을 시험 및 비교하는 표준공정은 쥐의 시험에서 암페타민으로 유도시킨 징후의 길항작용이다. [참조:A.Wejssmann등, J. Pharmacol. Exp. Ther 151,339(1996), Quinton등 Nature, 200,118(1963)].

신경안정제로 유효한 이들 γ－카볼린류와 이들의 약학적으로 무독한 염들은 개개의 약물로 투여할 수도 있고 또는 혼합하여 투여할 수도 있다. 이들은 단독으로 투여할 수도 있으나, 보통 투여방법에 따라 적합한 약학적 담체와 함께 투여한다. 예를들면 전분, 유당, 특정한 점토등의 부형제를 함유하는 정제나 캅셀제의 형태로 경구로 투여할 수 있으며, 또한 활성성분을 유화제 및/또는 현탁제와 혼합하여 엘릭실제나 경구용 현탁액제의 형태로도 투여할 수 있다. 또한 멸균수용액제의 형태로 하여 비경구로 주사할 수도 있다. 이러한 수용액제는 완충용액이어야 하며 필요한 경우는 등장액으로 하기 위하여 식염 또는 포도당등의 다른 용질을 함유해야 한다.

본 발명이 일반적으로 포유동물의 치료에 사용되는 것이라도 주목적은 인간의 치료에 사용하는 것이다. 궁극적으로 의사는 각 개인에게 가장 적합한 용량을 정하여야 할 것이며, 이 용량은 각 개인의 나이, 체중, 반응 및 투여하는 약물의 성질과 징후의 범위, 약동역학적 성질에 따라 변화될 것이다. 일반적으로 처음에는 소량으로 시작해서 최적의 수준에 도달할 때까지 점차로 용량을 증가시키는 것이 좋다. 조성물을 경구로 투여할때는 활성성분을 조금 과량 투여하여 비경구로 소량 투여할 때 얻어지는 정도의 수준에 달하도록 하여야 할 것이다.

전술된 여러인자를 고려해 볼때 본 발명의 화합물의 사람에 있어서의 1회용량은 약 0.5내지 100㎎이며, 특히 1 내지 25㎎이 신경안정제로서의 효과를 얻기에 적당하다. 각개 화합물이 지속적인 효과를 얻기 위하여는 일주일에 5 내지 125㎎으로 한번 또는 2번으로 나누어서 투여한다. 그러나 이 수치는 하나의 예시에 지나지 않으며, 각 경우에 있어서 가감될 수 있다.

본 발명의 공정에 의해 제조되는 모든 화합물들은 4a,9b－이중결합을 트랜스－융합계로 환원시켜서 얻어지는 적어도 두 개의 부재 탄소중심을 지닌다. 본 발명은 라세미체 뿐만 아니라 대장체도 포함한다. 부언하여, 만약 2－위치의 치환체(R)이 입체 이성체로 존재할 수 있는 그룹을 포함하고 있다면, 이로 기인하는 모든 디아스테레오이성체도 본 발명에 포함된다.

다음의 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 여러 변칙이 본 발명의 기본원리에서 벗어나지 않는한 가능할 수 있다.

[실시예1]

dl－트랜스－8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌 하이드로클로라이드 및 dl－트랜스－8－플로오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－(p－플루오로페닐)－3－부테닐]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌 하이드로클로라이드

자기 교반기, 적가(滴加) 여두가 장치된 1000㎖ 반응용기중에 질소대기압하에서 0.94몰의 보란테트라하이드로푸란용액 177㎖을 넣고, 이 용액을 빙욕중에서 냉각시킨 후 25g(0.0555몰)의 8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플로오로페닐)－부틸]－2,3,4,5－테트라하이드로 피리도[4,3－b] 인돌을 함유하는 295㎖의 테트라하이드로푸란용액을 30분간 걸쳐 가한다. 얻어진 혼합물를 주위온도에서 20분간 교반하고, 2시간 동안 환류온도에서 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 진공중에서 농축시켜 고체잔유물을 얻는다. 각각 50㎖의 아세트산과 5N 염산을 가하면 격렬한 기체발생이 일어난다. 혼합물을 환류온도에서 1시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 여과한다. 여액을 얼음중에서 냉각시키고 50%(w/w) 수산화나트륨용액으로 처리하여 알칼리성으로 만든다. 이 염기성혼합물을 매회 150㎖의 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 모아 황산마그네마슘상 탈수시킨 후, 진공중에서 증발건조시켜 황색거품상의 고체 25g을 얻고 이를 헥산/에틸 아세테이트(1:1) 용매계를 사용하여 실리카겔 박층 크로마토그라피시키면 2종의 생성물이 나타난다. 거품상의 고체를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피시킨다(용출제로는 헥산/에틸아세테이트(1:1)을 사용하여, TLC로 획분을 검사한다).

빠르게 이동하는 생성물 즉 8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－(p－플루오로페닐)－3－부테닐]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌만을 함유한 획분을 증발건조시켜 아세톤에 용해시키고 아세톤중에 무수 염산을 가하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 얻어진 하얀 고체를 여과하여 모아서 건조시켜 융점이 270 내지 273℃인 3－부테닐 화합물 1.5g을 수득한다.

천천히 이동하는 8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌만을 함유한 획분을 농축시키고, 에틸에테르중에 녹인 후 무수염산을 가하여 융점이 241내지 245℃인 하이드로클로라이드염 10.8g을 수득한다(두디아스테레오머의 혼합물).

산도 및 아세트산/염산 혼합물중에서의 환류가열 시간을 적당히 증가시키면 빠르게 이동하는 3－부테닐화합물의 량이 100%까지 증가될 수 있다.

[실시예 1A]

출발물질로 8－플루오로－5－(0－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,5－테트라하이드로 피리도[4,3－b] 인돌을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복한 결과 빠르게 이용하는 성분이 트랜스－8－플루오로－5－(p－플루오로페닐)－2－[4－(p－플루오로페닐)－3－부테닐]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌(융점 141내지 142℃)과 동일하다는 것이 실리카겐 크로마토그라피에 의해 확인된다.

천천히 이동하는 성분은 트랜스－8－플루오로－5－(0－플루오로페닐)－2－[4－하이드록시－4－(p－플루오로페닐)부틸]－2,3,4,4a,5,9b－헥사하이드로－1H－피리도[4,3－b] 인돌(융점:195 내지 197℃))과 동일하다는 것이 확인된다.

[실시예 2]

실시예 1에서의 출발물질로 적합한 일반식(Ⅴ)의 화합물 사용하면 다음 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 4a,9b－트랜스－생성물이 얻어지며, 이를 각각 분리시킨다. 일반식(Ⅶ)의 생성물에서 m=n－1

[표 a]

[표 b]

* 하이드로클로라이드염의 융점

Claims

다음 일반식(Ⅴ)의 테트라하이드로－γ－카볼린을 보란과 불활성 유기용매중에서 반응시킨 뒤 산으로 처리함을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅵ)과 (Ⅶ)의 헥사하이드로－γ－카볼린 화합물의 혼합된 형태 및 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

상기식에서 4a와 9b 위치의 탄소원자에 결합된 수소는 서로 트랜스관계이며, X 및 Y는 같거나 다르며 각각은 수소 또는 플루오로를 나타내며, n은 3 또는 4이고, m은 2 또는 3이며, Z는 수소, 플루오로 또는 메톡시이다.