DE69633289T2 - 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten - Google Patents

4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Chinolinverbindung mit einer ausgezeichneten Bindeaffinität für den Melatoninrezeptor, ein Verfahren für deren Herstellung, ein Zwischenprodukt bei der Produktion und eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält.
  • HINTERGRUND UND STAND DER TECHNIK
  • Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin), welches ein Hormon ist, das im wesentlichen in der Epiphyse synthetisiert und aus dieser ausgeschieden wird, erhöht sich in dunklen Umständen und wird bei hellen Umständen abgesenkt. Weiterhin wirkt sich Melatonin unterdrückend auf Pigmentzellen oder auf weibliche Keimdrüsen aus und agiert als ein synchroner Faktor der biologischen Uhr, indem es bei der Übertragung des photoperiodischen Codes teilnimmt. Daher wird von Melatonin erwartet, daß es bei der Therapie von Krankheiten verwenden kann, die mit der Melatoninaktivität in Verbindung stehen, so wie Fortpflanzungs- und endokrinen Fehlzuständen, Schlafwach-Rhythmus-Störungen, Jetlag-Syndrom und verschiedenen Alterungsfehlzuständen.
  • Kürzlich wurde in Ann. N.Y. Acad. Sci., Bd. 719, S. 456–460 (1994) berichtet, daß die Produktion von Melatonin kontinuierlich im höheren Alter abnimmt und daß die Supplementierung von Melatonin die körpereigene Alterungsuhr zurückstellen könnte. Jedoch wird in "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 4, S. 1485 (1994)" beschrieben, daß gezeigt wurde, daß Melatonin auf das zentrale Nervensystem inaktiv ist, wenn es peripher verabreicht wird; da Melatonin selbst eine schwache intrazerebrale Übertragbarkeit aufweist. Zusätzlich wird berichtet, daß Melatonin leicht durch metabolische Enzyme in einem lebenden Körper metabolisiert wird (Rinsho Kensa, Bd. 38, Nr. 11 (1994)). Aus diesem Grund hat ein Melatoninagonist, welcher eine unterschiedliche Struktur verglichen mit Melatonin hat, höhere Aktivitäten als Melatonin, ist metabolisch stabil, hat eine ausgezeichnete Übertragbarkeit in das Gehirn, und von ihm kann erwartet werden, daß er, verglichen mit denen des Melatonins, überlegene therapeutische Wirkungen hat.
  • Als ein Melatoninagonist wurden Naphthalinderivate mit einer Acylaminoethylgruppe an der 1-Position, N-[2-(7-Methoxynapht-1-yl)ethyl]acetamid, usw. vorgestellt (EP-A-447285, JP-A 7-48331). Als ein Melatoninagonist wurden ein Melatoninderivat mit einem Indolskelett (EP-A-578620, JP-A 6-72874 usw.), ein Tetrahydro-naphthalinderivat mit einer Acylaminogruppe an der 2-Position (EP-A-420064, JP-A 3-169840 usw.) usw. vorgestellt.
  • Weiterhin haben Yous et al. in "Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, Nr. 8, Seiten 1484–1486 vom 17. April 1992 die Synthese von fünfzehn Bioisosteren von Melatonin mit Variationen an der N-Acylaminogruppe vorgestellt. Sie finden, daß strukturelle Variationen bei der Acylaminogruppe wesentliche Veränderungen der Affinität der Verbindung für den Melatoninrezeptor verursachen und daß es weiterhin möglich erscheint, daß der Indolnucleus des Melatonins durch Naphthalin ohne den Verlust an Bindefähigkeit substituiert werden kann.
  • Jedoch ist bisher keine melatoninagonistische oder -antagonistische Verbindung mit einem Chinolinskelett bekannt.
  • EP 0 591 057 betrifft Arylalkyl(thio)amide mit Melatonionrezeptorselektivität und Verfahren für deren Herstellung. Der Acylaminoalkylsubstituent bei den Verbindungen gemäß dieser Erfindung ist in 5- oder 8-Position des Chinolins angeordnet, für den Fall, daß die Verbindung ein Chinolinsystem enthält. Für diese Verbindungen wird die Äquivalenz von Chinolin und Naphthalin (gemeinsam mit einer Anzahl von anderen bicyclischen Gruppen) angesprochen, jedoch existieren keine expliziten Beispiele für Chinoline.
  • Als Verbindungen mit einem Chinolinskelett ist eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00030001
    mit einer Gramicidinkanalisierungs-Aktivität im International Journal of Peptide and Protein Research, Bd. 38, S. 218–228 (1991) offenbart.
  • Ebenso ist eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00030002
    wobei R0 H usw. ist, R1 H usw. ist, R2 H, Halogene usw. ist, R3 Hydroxyl, niedriges Alkoxy usw. ist, R4 H, -COR5 usw. ist, R5 niedriges Alkyl usw. ist, A niedriges Alkylen ist und n 0 oder 1 ist, mit einer Antigeschwür-Aktivität in US-Patent Nr. 4,578,381 offenbart.
  • Zusätzlich ist eine Verbindung der Formel:
    Figure 00040001
    mit β-Blocker-Aktivität im Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Bd. 305 (4), S. 244–248 (1972) offenbart.
  • Jedoch betrifft keine dieser Druckschriften Melatoninrezeptoraffinitäten.
  • Ein Melatoninagonist, welcher hinsichtlich der Struktur des Melatonins verschieden ist, hat eine exzellente Affinität für den Melatoninrezeptor, ist metabolisch stabil und ist bezüglich der Übertragbarkeit in das Gehirn ausgezeichnet, und von ihm kann erwartet werden, daß er überlegene therapeutische Wirkungen verglichen mit denen des Melatonins aufzeigt. Und wenn die antagonistischen Aktivitäten des Melatonins gewünscht sind, ist die Kreation eines neuen Melatoninantagonisten erforderlich.
  • Unter den derzeitigen Umständen wurden keine Verbindungen gefunden, welche vollständig befriedigend hinsichtlich der Aktivitäten bezüglich der Melatoninrezeptoren, der metabolischen Stabilität und der Übertragbarkeit in das Gehirn sind. Somit ist die Entwicklung von Verbindungen, welche von den oben erwähnten bekannten Verbindungen hinsichtlich der chemischen Struktur verschieden sind und die ausgezeichnete Melatoninrezeptoraffinitäten haben und die vollständig befriedigend als Pharmazeutika wirken, dringend erwünscht.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegenden Erfinder waren zunächst bei der Kreation einer neuen Chinolinverbindung erfolgreich, die durch eine Acylamino(halogen)-niedrige Alkylgruppe an der 4-Position des Chinolinskeletts gekennzeichnet ist, und haben gefunden, daß solch eine Verbindung eine ausgezeichnete Affinität für Melatoninrezeptoren und eine Stabilität als Melatoninagonist aufweist und demzufolge als Therapeutikum zufriedenstellend ist. Basierend auf diesen Erkenntnissen haben die vorliegenden Erfinder die Erfindung vervollständigt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
    • (1) eine Verbindung der Formel:
      Figure 00050001
      wobei R2 eine C1-6-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe ist, die optional durch 1 bis 3 Halogene substituiert ist, Q Wasserstoff, Halogen, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist und Q' eine C1-6-Alkoxygruppe oder ein Salz davon ist,
    • (2) eine Verbindung entsprechend der obigen (1), welche N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid, N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid, N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid, N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid oder ein Salz davon ist,
    • (3) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß der obigen 1, welches das Aussetzen einer Verbindung mit der Formel:
      Figure 00060001
      wobei alle Symbole so sind, wie oben definiert, oder eines Salzes davon gegenüber einer Acylierung oder einer Umsetzung mit einem Isocyanat, und, wenn erforderlich, das Aussetzen der resultierenden Verbindung gegenüber einer Oxidation und/oder gegenüber einer Substituentenaustauschreaktion umfaßt,
    • (4) eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß der obigen (1) umfaßt, wenn erforderlich, gemeinsam mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger,
    • (5) die Zusammensetzung gemäß der obigen (4), welche eine Bindeaffinität für den Melatoninrezeptor hat,
    • (6) die Zusammensetzung gemäß der obigen (5), welche ein regulierendes Mittel für den Tagesrhythmus ist,
    • (7) die Zusammensetzung gemäß der obigen (5), welche ein regulierendes Mittel für den Schlaf-Wach-Rhythmus ist,
    • (8) die Zusammensetzung gemäß der obigen (5), welche ein regulierendes Mittel für das Zeitzonenveränderungs-Syndrom (oder das Desynchronisierungssyndrom) ist,
    • (9) die Zusammensetzung gemäß der obigen (4) , welche ein therapeutisches Mittel für Schlafunregelmäßigkeiten ist,
    • (10) die Verwendung einer Verbindung gemäß der obigen (1) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Krankheiten, die mit der Wirkung von Melatonin in Säugetieren in Verbindung stehen.
  • C1-6-Alkylgruppen sind vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • C3-6-Cycloalkylgruppen sind vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • C6-14-Arylgruppen sind vorzugsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Indenyl und 2-Anthryl. Unter anderem wird eine Phenylgruppe beispielsweise bevorzugt verwendet.
  • Beispiele der Substituenten sind Halogene (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod).
  • Die "C1-C6-Alkylgruppen" und "C3-C6-Cycloalkyl-gruppen" können 1 bis 3 Halogene aufweisen.
  • Die "niedrigen Alkylgruppen" können 1 bis 3 Substituenten haben, welche beispielsweise die obigen "Kohlenwasserstoffgruppen" haben können.
  • Bevorzugte Beispiele von R2 beinhalten optional halogenierte C1-6-Alkylgruppen und optional halogenierte C3-6-Cycloalkylgruppen. Mehr bevorzugte Beispiele beinhalten C1-6-Alkylgruppen, optional mit 1 bis 3 Halogenen (z. B. Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl und 6,6,6-Trifluorhexyl) und C3-6-Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl).
  • Mehr bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) beinhalten eine Verbindung mit der Formel (I), wobei
    R2 eine optional halogenierte C1-3-Alkylgruppe ist (z. B. Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl und Isopropyl),
    ein Wasserstoff oder Halogen (z. B. Chlor) an der 2-Position des Chinolinrings angeordnet ist,
    eine Methoxygruppe an der 6-Position des Chinolinrings angeordnet ist.
  • Bevorzugte Beispiele der gegenständlichen Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung beinhalten
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychiniolin-4-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid,
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid,
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid,
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclopropancarboxamid
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclopropancarboxamid,
    N-[3-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]acetamid,
    N-[3(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]acetamid,
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]acetamid, und
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]acetamid.
  • Mehr bevorzugt sind
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid,
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid,
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid,
    N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid, und
    N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid.
  • Beispiele von Salzen der Verbindung (I) der Erfindung beinhalten pharmazeutisch akzeptable Salze zusätzlich zu Salzen, die als synthetische Intermediate verwendet werden. Beispiele der Salze beinhalten Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren. Bevorzugte Salze mit anorganischen Basen beinhalten Alkalimetallsalze, so wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, so wie Calciumsalz und Magnesiumsalz, ebenso wie Aluminiumsalz und Ammoniumsalz. Bevorzugte Salze mit organischen Basen beinhalten Salze mit beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Bevorzugte Salze mit anorganischen Säuren beinhalten Salze mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Bevorzugte Salze mit organischen Säuren beinhalten Salze mit beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Bevorzugte Salze mit basischen Aminosäuren beinhalten Salze mit beispielsweise Arginin, Lysin und Ornithin. Bevorzugte Salze mit sauren Aminosäuren beinhalten Salze mit beispielsweise Aspargarinsäure und Glutaminsäure.
  • Unter ihnen sind pharmazeutisch akzeptable Salze bevorzugt, welche beispielhaft ausgeführt sind, wenn die Verbindung (I) eine basische funktionelle Gruppe hat, Salze mit anorganischen Säuren, so wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, so wie Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und wenn die Verbindung (I) eine saure funktionelle Gruppe hat, Alkalimetalle, so wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, so wie Calciumsalz und Magnesiumsalz, Ammoniumsalz.
  • Zu der Herstellung der Verbindung (I) oder von Salzen davon dieser Erfindung (auf die hiernach lediglich als Verbindung (I) Bezug genommen wird) wird die folgende Beschreibung gegeben.
  • Die Verbindung (I) kann beispielsweise durch das folgende Umsetzungsschema oder jegliches dazu analoge Verfahren hergestellt werden. Alle Symbole der Verbindungen in dem Umsetzungsschema haben dieselbe Bedeutung wie oben definiert. Die Verbindungen (Ia) und (Ib), die hiernach beschrieben sind, befinden sich im Umfang der Verbindung (I).
  • Figure 00110001
  • Die Verbindungen (II) bis (Ib) in dem Schema können Salze bilden, einschließlich Salze der Verbindung (I), wie oben beschrieben.
  • Die Verbindung (II), wobei hal Halogen ist, Y an der 6-Position des Chinolinrings angeordnet ist und eine C1-6-Alkoxygruppe ist und/oder an der 2-Position des Chinolinrings angeordnet ist und Wasserstoff, Halogen, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist und n 2 ist, können durch ein per se bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die Verfahren, die in J. Med. Chem., Bd. 16, S. 337 (1973), J. Heterocyclic Chem., Bd. 17, S. 1213 (1980), Croat. Chem. Acta, Bd. 49, S. 517 (1977), Arch, Sci., Bd. 34, S. 89 (1981), J. Med. Chem , Bd. 30, S. 2252 (1987), EP-A-93521, JP-A 58-213761 usw. beschrieben sind, oder durch ein dazu analoges Verfahren. Die Halogene, die durch hal dargestellt sind, beinhalten beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Verbindung (III) kann durch Umsetzen der Verbindung (II) mit Bredereck's Reagens (tert-Butoxybis(dimethylamino)methan) hergestellt werden. Die Menge an Bredereck's Reagens, die verwendet werden soll, beträgt etwa 0,5 bis 5,0 mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis 2,0 mol, pro Mol der Verbindung (II). Es ist vorteilhaft, daß diese Umsetzung in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, solange es nicht den Verlauf der Umsetzung stört. Beispiele der Lösungsmittel beinhalten Kohlenwasserstoffe, so wie Benzol und Toluol, Ether, so wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, und Amide, sowie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethyl-acetamid. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischungen verwendet werden. Die Umsetzungszeit reicht normalerweise von 1 Stunde bis zu 30 Stunden, vorzugsweise von 1 Stunde bis zu 3 Stunden. Die Umsetzungstemperatur reicht normalerweise von 0 bis zu 20 °C, vorzugsweise von 40 bis zu 15 °C. Das Produkt (III) kann aus der Umsetzungsmischung durch konventionelle Verfahren isoliert werden und durch konventionelle Verfahren, so wie Umkristallisation, leicht aufgereinigt werden.
  • Die Verbindung (IV) kann durch Umsetzen der Verbindung (III) mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure hergestellt werden. Die Menge der Hydroxylamin-O-sulfonsäure, die verwendet werden soll, beträgt etwa 1,0 bis 10 mol, vorzugsweise etwa 1,5 bis 4,0 mol, pro Mol der Verbindung (III). Es ist vorteilhaft, daß diese Umsetzung in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, solange es den Verlauf der Umsetzung nicht stört. Beispiele der Lösungsmittel beinhalten Alkohole, so wie Methanol, Ethanol und Propanol, Amide, so wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid und Wasser, oder gemischte Lösungsmittel daraus. Die Umsetzungszeit reicht normalerweise von 1 Stunde bis zu 100 Stunden, vorzugsweise von 10 Stunden bis zu 70 Stunden. Die Umsetzungstemperatur reicht normalerweise von 0 bis zu 200 °C, vorzugsweise von 10 bis zu 40 °C. Das Produkt (IV) kann aus der Umsetzungsmischung durch konventionelle Verfahren isoliert werden und durch konventionelle Verfahren, so wie Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw., leicht aufgereinigt werden.
  • Die Kohlenstoffseitenkette der Verbindung (IV) kann durch per se bekannte Verfahren zum Verlängern von Kohlenstoffketten verlängert werden. Beispielsweise, nachdem eine Cyanogruppe unter alkalischen oder sauren Bedingungen zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert wurde, wenn erforderlich, welche dann verestert wird, wird die Carboxylgruppe oder die veresterte Carboxylgruppe einer Reduktion zu einem Alkohol ausgesetzt, welche dann halogeniert und cyanidiert wird.
  • Die Verbindung (V) kann durch Aussetzen der Verbindung (IV) gegenüber einer Reduktion hergestellt werden. Die Reduktionsmittel, die verwendet werden sollen, beinhalten beispielsweise Methallhydride (z. B. Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid), Metallhydridkomplexe (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid), Raney-Nickelkatalysator und Raney-Cobaltkatalysator.
  • Das Metallhydrid wird in einer Menge von etwa 1 bis zu 10 mol verwendet, vorzugsweise etwa 1 bis zu 3 mol, pro Mol der Verbindung (IV). Der Metallhydridkomplex wird in einer Menge von etwa 1 bis zu 10 mol, vorzugsweise etwa 1 bis zu 3 mol, pro Mol der Verbindung (IV) verwendet. Der Raney-Nickel- oder Raney-Cobaltkatalysator wird in einer Menge von etwa 10 bis zu 1000 w/w% verwendet, vorzugsweise etwa 100 bis zu 300 w/w% der Verbindung (IV). Es ist vorteilhaft, daß diese Umsetzung unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, solange es den Verlauf der Umsetzung nicht stört. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln behalten Alkohole, so wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ether, so wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe, so wie Benzol, Toluol und Cyclohexan, Amide, so wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, und organische Säuren, so wie Ameisensäure und Essigsäure. Wenn ein Raney-Nickel- oder ein Raney-Cobaltkatalysator verwendet wird, ist es in einigen Fällen vorteilhaft, beispielsweise Ammoniak zuzusetzen, um nicht wünschenswerte Nebenreaktionen zu unterdrücken. Die Umsetzungszeit reicht normalerweise von 1 Stunde bis zu 24 Stunden, vorzugsweise von 1 Stunde bis zu 6 Stunden, wobei die Aktivität und die Menge des Reduktionsmittels, das dann verwendet wird, variiert. Die Umsetzungstemperatur reicht normalerweise von 0 bis zu 120 °C, vorzugsweise von 20 bis zu 70 °C. Der Druck reicht normalerweise von 1 bis zu 100 kgf/cm2. Die Verbindung (V) kann aus der Umsetzungsmischung durch konventionelle Trennverfahren, beispielsweise Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, isoliert und aufgereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ia) kann durch Aussetzen der Verbindung (V) oder eines Salzes davon gegenüber einer Acylierung hergestellt werden. Die Acylierung kann durch Umsetzen der Verbindung (V) oder eines Salzes davon mit einer Carbonsäure, die durch die Formel R2-COOH dargestellt ist, wobei R2 dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, oder einem reaktiven Derivat davon, ausgeführt werden. Beispiele der reaktiven Derivate der Carbonsäure beinhalten Halogenide (z. B. Säurechloride und Säurebromide), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol oder Benzotriazol), gemischte Säureanhydride (z. B. Mono-C-1-4-alkylcarbonsäure-gemischte Säureanhydride: Monomethylcarbonsäure, Monoethylcarbonsäure, Monoisopropylcarbonsäure, Mono(tert-butyl)carbonsäure, Mono(C7-10-aralkyl)carbonsäure-gemischte Säureanhydride: Monobenzylcarbonsäure, Mono(p-nitrobenzyl)carbonsäure, Monoallylcarbonsäure, C1-6-aliphatische Carbonsäuregemischte Säureanhydride: Essigsäure, Cyanoessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Acetoessigsäure, C7-11-aromatische Carbonsäure-gemischte Säureanhydride: Benzoesäure, p-Toluolsäure, p-Chlorbenzoesäure, organische Sulfonsäure-gemischte Säureanhydride: Methansulfonssäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.), Säureazid, aktivierte Ester (z. B. Diethoxyphosphorsäureester, Diphenoxyphosphorsäureester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Pentachlorphenylester, Ester mit N-Hydroxysuccinimid, Ester mit N-Hydroxyphthalimid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazolyl, Ester mit 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazolyl, Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon usw.) und aktivierte Thioester (z. B. 2-Pyridylthioester, 2-Benzothiazolylthioester usw.). Und, anstelle des Verwendens des reaktiven Derivats kann der Carbonsäure oder dem Salz davon erlaubt werden, direkt mit der Verbindung (V) zu reagieren. In diesem Fall ist es bevorzugt, zu erlauben, daß die Umsetzung in der Gegenwart eines Kopplungsreagens stattfindet, so wie N,N'-disubstituierten Carbodiimiden, so wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Azoliden, so wie N,N'-Carbonyldiimidazol, Dehydrierungsmitteln, so wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen, und 2-Halogenpyridiniumsalzen, so wie 2-Chlorpyridiniummethyliodid und 2-Fluorpyridiniummethyliodid. Es wird in Erwägung gezogen, daß, wenn das Kopplungsmittel verwendet wird, die Umsetzung über das reaktive Derivat der Carbonsäure verläuft.
  • Die Carbonsäure, dargestellt durch die Formel R2-COOH, wobei R2 dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, wird in einer Menge verwendet, die normalerweise von etwa 1 bis zu 5 mol reicht, vorzugsweise von etwa 1 bis zu 2,0 mol, pro Mol der Verbindung (V). Es ist vorteilhaft, daß diese Umsetzung in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, solange es den Verlauf der Umsetzung nicht stört. Bevorzugte Beispiele der Lösungsmittel beinhalten Ether, so wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe, so wie Benzol, Toluol und Cyclohexan, Amide, so wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, so wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2-Dichlorethan, Nitrile, so wie Acetonitril und Propionitril, und gemischte Lösungsmittel daraus. Wenn ein Säurehalogenid als das reaktive Derivat der Carbonsäure verwendet wird, ist es bevorzugt, daß ein säureentfernendes Mittel vorher zu dem Umsetzungssystem hinzugefügt wird, um den freigesetzten Halogenwasserstoff aus dem Umsetzungssystem zu entfernen. Die säureentfernenden Mittel beinhalten beispielsweise anorganische Basen, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, aromatische Amine, so wie Pyridin und Lutidin, und tertiäre Amine, so wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexaldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin. Während die Umsetzungszeit mit dem verwendeten Reagens oder Lösungsmittel variiert, reicht sie normalerweise von 30 Minuten bis zu 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis zu 4 Stunden. Die Umsetzungstemperatur reicht normalerweise von 0 bis zu 100 °C, vorzugsweise von 0 bis zu 70 °C. Das Produkt (Ia) kann aus der Umsetzungsmischung durch konventionelle Verfahren isoliert werden und durch konventionelle Trenntechniken, so wie Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht aufgereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ib), enthaltend ein Wasserstoffatom an der 2-Position, kann durch Aussetzen der Verbindung (Ia) gegenüber einer Reduktion hergestellt werden. Die Reduktion wird in der Gegenwart eines Katalysators für eine katalytische Reduktion und Wasserstoff in der Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem angemessenen Lösungsmittel ausgeführt. Es ist bevorzugt, daß der Katalysator in einer Menge von normalerweise etwa 0,01 bis zu 500 w/w%, vorzugsweise etwa 0,01 bis zu 250 w/w%, pro Mol der Verbindung (Ia) verwendet wird. Die Katalysatoren beinhalten Palladiumschwarz, Palladiumkohlenstoff, Platinoxid, Platinschwarz, Raney-Nickel und Raney-Cobalt. Es ist vorteilhaft, daß diese Umsetzung unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, solange es den Verlauf der Umsetzung nicht stört. Beispiele der Lösungsmittel beinhalten Wasser, Alkohole, so wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ether, so wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe, so wie Benzol, Toluol und Cyclohexan, Amide, so wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, Nitrile, so wie Acetonitril und Propionitril, Ester, so wie Ethylacetat, organische Säuren, so wie Ameisensäure und Essigsäure. Diese Lösungsmittel können allein oder als gemischte Lösungsmittel daraus verwendet werden. Während die Umsetzungszeit mit der Aktivität und Menge des Katalysators variiert, der verwendet wird, reicht sie normalerweise von 0,5 Stunden bis zu 24 Stunden, vorzugsweise von 0,5 Stunden bis zu 5 Stunden. Die Umsetzungstemperatur reicht normalerweise von 0 bis zu 120 °C, vorzugsweise von 10 bis zu 70 °C. Das Produkt (Ib) kann aus der Umsetzungsmischung durch konventionelle Verfahren isoliert werden und durch konventionelle Verfahren, so wie Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht aufgereinigt werden. Die Umsetzung kann in der Gegenwart eines säureentfernenden Mittels ausgeführt werden, um den freigesetzten Halogenwasserstoff aus dem Umsetzungssystem zu entfernen. Die säureentfernenden Mittel beinhalten beispielsweise anorganische Basen, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, aromatische Amine, so wie Pyridin und Lutidin, und tertiäre Amine, so wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin.
  • Die Verbindung (Ib), enthaltend eine Alkoxygruppe an der 2-Position, kann durch Umsetzen der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon mit dem entsprechenden Alkoholderivat in der Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Menge des Alkoholderivats, die verwendet wird, beträgt etwa 1,0 bis zu 10 mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis zu 5,0 mol, pro Mol der Verbindung (Ia). Die Basen beinhalten beispielsweise anorganische Basen, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, aromatische Amine, so wie Pyridin und Lutidin, tertiäre Amine, so wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin, Alkalimetallhydride, so wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoholate, so wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tertbutoxid, und Metallamide, so wie Natriumamid und Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilazid. Die Menge der Base, die verwendet werden soll, beträgt etwa 1,0 bis zu 10 mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis zu 5,0 mol, pro Mol der Verbindung (Ia). Es ist vorteilhaft, daß diese Umsetzung unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Als Lösungsmittel kann jegliches verwendet werden, solange es den Verlauf der Umsetzung nicht stört. Beispiele der Lösungsmittel beinhalten Alkohole, so wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ether, so wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe, so wie Benzol, Toluol und Cyclohexan, Amide, so wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, so wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und 1,2-Dichlorethan. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischungen daraus verwendet werden. Die Umsetzungszeit reicht normalerweise von 1 Stunde bis zu 24 Stunden, vorzugsweise von 1 Stunde bis zu 10 Stunden. Die Umsetzungstemperatur reicht normalerweise von –20 bis zu 200 °C, vorzugsweise von –10 bis zu 100 °C. Das Produkt (Ib) kann aus der Umsetzungsmischung durch konventionelle Verfahren isoliert werden und durch konventionelle Trenntechniken, so wie Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, leicht auf gereinigt werden.
  • Die Verbindung (Ib), enthaltend eine Arylgruppe an der 2-Position, kann durch Umsetzen der Verbindung (Ia), welche ein Halogen an der 2-Position aufweist, oder eines Salzes davon mit der Arylborsäure unter Verwendung eines Palladiumkomplexkatalysators hergestellt werden. Die Arylborsäuren beinhalten die entsprechende Borsäure, so wie Phenylborsäure, und deren Menge, die verwendet wird, beträgt etwa 1 bis zu 10 mol, vorzugsweise etwa 1 bis zu 5 mol, pro Mol der Verbindung (1a). Die Palladiumkatalysatoren beinhalten Tetrakis(triphenylphosphonium)palladium und deren Menge, die verwendet wird, beträgt etwa 0,001 bis zu 1 mol, vorzugsweise etwa 0,01 bis zu 0,1 mol, pro Mol der Verbindung (Ia). Die Basen beinhalten anorganische Basen, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat und Bariumhydroxid, und deren Menge, die verwendet wird, beträgt etwa 1 bis zu 10 mol, vorzugsweise 1 bis zu 5 mol, pro Mol der Verbindung (Ia). Beispiele der Lösungsmittel beinhalten Kohlenwasserstoffe, so wie Benzol, Toluol und Cyclohexan, Ether, so wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diethylether, Amide, so wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethoxyacetamid oder Mischungen daraus. Die Umsetzungszeit reicht normalerweise von 0,5 bis zu 100 Stunden, vorzugsweise von 1 bis zu 70 Stunden. Die Umsetzungstemperatur reicht von 0 bis zu 150 °C, vorzugsweise von 10 bis zu 120 °C.
  • Bezugnehmend auf die Konfigurationsisomere (E- und Z-Isomere) sämtlicher Verbindungen, die oben beschrieben sind, können die Isomere isoliert und durch konventionelle Trennverfahren, so wie Extraktion, Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, aufgereinigt werden, um reine Verbindungen zu ergeben, wenn solch eine Isomerisierung stattfindet. Und in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in "Shin Jikken Kagaku Koza" 14 (zusammengestellt durch The Chemical Society of Japan), S. 251–253, "Fourth Edition Jikken Kagaku Koza" 19 (zusammengestellt durch The Chemical Society of Japan), S. 273–274 beschrieben sind, und analogen Verfahren dazu wird es der Isomerisierung der Doppelbindung durch Erhitzen unter Verwendung eines. Säurekatalysators, eines Übergangsmetallkomplexes, eines Metallkatalysators, eines radikalischen Katalysators, Lichtbestrahlung oder unter Verwendung eines stark basischen Katalysators erlaubt, fortzuschreiten, um das entsprechende reine Isomer zu ergeben.
  • Im übrigen gibt die Verbindung (I) Anlaß zu Stereoisomeren, abhängig von den Arten der Substituenten, und diese Isomere, einzeln oder als Isomerenmischung, sind in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • In jedem dieser Fälle, wenn weiter gewünscht, kann die Verbindung (I) durch Entschützung, Acylierung, Alkylierung, Hydrierung, Oxidation, Reduktion, Kohlenstoffkettenverlängerung, Substituentenaustauschreaktion einzeln oder durch eine Kombination aus zwei oder mehreren dieser Verfahren synthetisiert werden. Diese Umsetzungen können in Übereinstimmung mit per se bekannten Verfahren ausgeführt werden, zum Beispiel in Verfahren, die in "Shin Jikken Kagaku Koza" 14 und 15 (zusammengestellt durch The Chemical Society of Japan und veröffentlicht 1977 und 1978) beschrieben sind.
  • Bei jeder der oben beschriebenen Reaktionen können, wenn die Ausgangsverbindung eine Aminogruppe, Carboxylgruppe oder Hydroxylgruppe als einen Substituenten aufweist, diese Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt werden, die allgemein auf dem Gebiet der Peptidchemie verwendet wird. Nach Abschluß der Umsetzung können diese Schutzgruppen abhängig von der Notwendigkeit entfernt werden, um die Zielverbindung zu ergeben.
  • Beispiele von Aminoschutzgruppen beinhalten Formyl-, C1-6-Alkylcarbonyl- (z. B. Acetyl- und Ethylcarbonyl-), C1-6-Alkyloxycarbonyl- (z. B. Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonyl-), Benzoyl-, C7-10-Aralkylcarbonyl- (z. B. Benzylcarbonyl-), Trityl-, Phthaloyl- und N,N-Dimethylaminomethylengruppen. Diese Gruppen können durch 1 bis 3 Substituenten, so wie Halogen- (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iod-) und Nitrogruppen, substituiert sein.
  • Beispiele von Carboxylschutzgruppen beinhalten C1-6-Alkyl- (z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert-Butyl-), Phenyl-, Trityl- und Silylgruppen. Diese Gruppen können durch 1 bis 3 Substituenten, so wie Halogen- (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iod-), Formyl-, C1-6-Alkylcarbonyl- (z. B. Acetyl-, Propionyl- und Butylcarbonyl-) und Nitrogruppen-, substituiert sein.
  • Beispiele von Hydroxylschutzgruppen beinhalten C1-6-Alkyl- (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert-Butyl-), Phenyl-, C7-10-Aralkyl- (z. B. Benzyl-), C1-6-Alkylcarbonyl- (z. B. Acetyl- und Propionyl-), Benzoyl-, C7-10-Aralkylcarbonyl- (z. B. Benzylcarbonyl-), Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und Silylgruppen. Diese Gruppen können durch 1 bis 3 Substituenten, so wie Halogen- (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iod-), C1-6-Alkyl- (z. B. Methyl-, Ethyl- und Propyl-), Phenyl-, C7-10-Aralkyl- (z. B. Benzyl-) und Nitrogruppen, substituiert sein.
  • Zum Entfernen dieser Schutzgruppen kann ein per se bekanntes Verfahren oder dazu analoge Verfahren verwendet werden, beispielsweise Verfahren unter Verwendung von Säure, Base, UV-Strahlung, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid und Palladiumacetat oder Reduktion.
  • Die erhaltene Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch bekannte Techniken, so wie Lösungsmittelextraktion, Phasentransfer, Umverteilung, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und auf gereinigt werden. Auch wenn die Ausgangsverbindung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder eines Salzes davon isoliert oder durch bekannte Verfahren, wie oben beschrieben, auf gereinigt werden kann, kann die Umsetzungsmischung als Ausgangsmaterial in dem nächsten Schritt auch ohne Isolierung verwendet werden.
  • In dem Fall, in dem die Zielverbindung durch die obige Umsetzung in ihrer freien Form erhalten wird, kann sie optional in ein entsprechendes Salz durch konventionelle Verfahren umgewandelt werden, und in dem Fall, in dem die Zielverbindung als ein Salz erhalten wird, kann sie in ihre freie Form oder in ein anderes Salz umgewandelt werden. Die erhaltene Verbindung (I) kann aus der Umsetzungsmischung isoliert und durch konventionelle Verfahren, so wie Phasentransfer, Konzentration, Lösungsmittelextraktion, fraktionale Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie, aufgereinigt werden.
  • Zusätzlich, wenn die Verbindung (I) beispielsweise als Konfigurationsisomer, Diastereomer oder Konformere vorliegt, können diese, wenn gewünscht, durch die oben erwähnten Isolations- bzw. Aufreinigungsmittel isoliert werden. Und wenn die Verbindung (I) eine racemische Verbindung ist, kann sie in d-Isomer und l-Isomer durch konventionelle Mittel für die optische Auflösung aufgelöst werden.
  • Die Verbindung der Formel:
    Figure 00240001
    wobei alle Symbole so sind, wie oben definiert, oder ein Salz davon, erhalten während des obigen Verfahrens, das die Verbindung (I) herstellt, ist ebenso eine neue Verbindung und kann als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden.
  • Die Verbindung (I) agiert als ein Melatoninagonist in Säugetieren (z. B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Kuh, Schaf, Affe und Menschen) und kann daher als eine pharmazeutische Zusammensetzung verwendet werden, welche eine Bindeaffinität zu dem Melatoninrezeptor hat, insbesondere als ein Melatoninagonist, für die Therapie von Krankheiten, die möglicherweise durch Melatonin beeinflußt werden, beispielsweise Schlaf-Wach-Rhythmus-Störungen, Jetlag, abnormale physikalische Umstände, verursacht durch ein Dreischichten-Arbeitssystem, jahreszeitabhängiger Melancholie, Fortpflanzungsfehlfunktionen und Neurosekretion, seniler Demenz einschließlich Alzheimer-Krankheit, verschiedene Erkrankungen, die in Zusammenhang mit dem Altern stehen, zerebrale Zirkulationsfehlzustände, Streß, Epilepsie, Krämpfe, Angstgefühl, Parkinsonismus, Bluthochdruck, grüner Star, Krebs, Schlaflosigkeit und Diabetes mellitus. Zusätzlich ist die Verbindung (I) wirksam bei der Immunomodulation, als Nootropicum, als Beruhigungsmittel oder zur Ovulationsmodulierung (z. B. Schwangerschaftsverhütung). Insbesondere kann die Verbindung (I) als therapeutisches Mittel für Schlaflosigkeit und Störungen des 24-Stunden-Rhythmus, einschließlich Schlaf-Wach-Rhythmus-Störungen (z. B. Schlaflosigkeit von Schichtarbeitern) und Zeitzonenveränderungssyndrom (Jetlag), vewendet werden.
  • Die Verbindung (I) zeigt eine hohe Affinität für den Melatoninrezeptor und ist schwächer hinsichtlich Toxizität und nicht wünschenswerter Nebenwirkungen und ist daher nützlich als ein Medikament.
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann sicher oral oder nichtoral (z. B. topisch, rektal oder durch Injektion, einschließlich intramuskulärer, subkutaner und intravenöser Injektion), so wie es ist oder als medizinische Präparation vermischt mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in Übereinstimmung mit einem per se bekannten Verfahren, beispielsweise Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), pulverförmige Präparationen, Granulatpräparationen, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), flüssige Präparationen, injizierbare Präparationen, Zäpfchenpräparationen, Präparationen mit verzögerter Freisetzung, Pflaster und Kaugummi verabreicht werden.
  • Die Menge der Verbindung (I) oder eines Salzes davon in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beträgt etwa 0,01 bis annähernd 100 w/w%. Die tägliche Dosis variiert mit beispielsweise dem Subjekt, dem sie verabreicht werden soll, dem Verabreichungsweg und den Krankheiten, die behandelt werden sollen, und es ist bevorzugt, beispielsweise bei der Verabreichung an einen erwachsenen Patienten, der an Schlafstörungen leidet, daß einmal täglich oder verschiedene unterteilte Dosierungen in einer Menge von etwa 0,1 mg/kg bis zu 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,2 mg/kg bis zu 10 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg bis zu 10 mg/kg Körpergewicht bezüglich des wirksamen Bestandteils (der Verbindung (I) oder eines Salz davon) verabreicht werden.
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann mit einem anderen wirksamen Bestandteil, beispielsweise einem Benzodiazepin (z. B. Triazolam, Diazepam, Alprazolam und Estazolam), Regulierungsmitteln des Schlafrhythmus, so wie Fettsäurederivaten (z. B. Butoctamid und Salzen davon), schlafinduzierenden Substanzen, so wie cis-9,10-Octadecenoamid, verwendet werden. Die Verbindung (I) oder ein Salz davon und ein anderer wirksamer Bestandteil, der oben beschrieben wurde, werden durch per se bekannte Verfahren vermischt, um eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, herzustellen.
  • Als pharmazeutisch akzeptable Träger können verschiedene organische oder anorganische Träger, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Formulierung von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, verwendet werden, und sie werden als Hilfsstoffe, Gleitmittel, Bindemittel und Disintegrationsmittel in Feststoffzusammensetzungen; und als Lösungsmittel, Löslichkeitsmittel, Suspensionsmittel, Isotonisierungsmittel, Puffermittel und schmerzlindernde Mittel in flüssigen Zusammensetzungen mit einbezogen. Und abhängig von der Notwendigkeit können weitere Additive, so wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Färbemittel, Süßstoffe, Adsorptionsmittel und Befeuchtungsmittel, ebenso zugesetzt werden. Bevorzugte Beispiele von Hilfsstoffen beinhalten Lactose, Zucker, D-Mannitol, Stärke, kristalline Cellulose und flüchtigeres Siciliumdioxid. Bevorzugte Beispiele von Gleitmitteln beinhalten Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliciumoxid. Bevorzugte Beispiele von Bindemitteln beinhalten. kristalline Cellulose, Zucker, D-Mannitol, Dextrin; Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose und Carboxymethylcellulosenatrium. Bevorzugte Beispiele von Disintegrationsmitteln beinhalten Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium Crosscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium und L-Hydroxypropylcellulose. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln beinhalten Wasser für die Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl und Olivenöl. Bevorzugte Beispiele von Löslichkeitsmitteln beinhalten Polyethlenglycol, Propylenglycol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat.
  • Bevorzugte Beispiele von Suspensionsmitteln beihalten oberflächenaktive Stoffe, so wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Monostearinglycerylester; und hydrophile Polymere, so wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Bevorzugte Beispiele von Isotonisierungsmitteln beinhalten Glucose, D-Sorbitol, Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannitol. Bevorzugte Beispiele von Puffermitteln beinhalten Pufferlösungen, so wie Phosphat, Acetat, Carbonat und Citrat. Bevorzugte Beispiele von schmerzlindernden Mitteln beinhalten Benzylalkohol. Bevorzugte Beispiele von Konservierungsstoffen beinhalten Paraoxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure. Bevorzugte Beispiele von Antioxidantien beinhalten Sulfite, Ascorbinsäure und α-Tocopherol.
  • BESTES VERFAHREN ZUM AUSFÜHREN DER ERFINDUNG
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird in weiterem Detail durch die folgenden Referenzbeispiele, Arbeitsbeispiele und Experimentalbeispiele beschrieben werden.
  • In den folgenden Arbeitsbeispielen, Referenzbeispielen und Experimentalbeispielen bedeutet "Raumtemperatur" normalerweise etwa 10 °C bis 35 °C und Prozent (%) bedeutet Gewichtsprozent, es sei denn, es ist anders angegeben. Andere Definitionen haben die folgenden Bedeutungen.
    s: Singlett
    d: Dublett
    t: Triplett
    q: Quartett
    m: Multiplett
    br: breit
    J: Kopplungskonstante
    Hz: Hertz
    CDCl3: Deuterochloroform
    d6-DMSO: (Dimethylsulfoxid)-d6
    NMR: Nukleare magnetische Protonen – Resonanzspektroskopie
  • Referenzbeispiel 1
  • [2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethenyl]dimethylamin
  • 2-Chlor-6-methoxy-4-methylchinolin (25 g, 0,12 mol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan (Bredereck's Reagens) (30 g, 0,17 mol) wurden unter Erhitzen bei 120 °C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen der Umsetzungsmischung wurden die präzipitierten Kristalle mit Diisopropylether gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben (29,2 g, 92 %).
    Smp.: 162–164 °C
    NMR (CDCl3) δ: 3,01 (6H, s), 3,94 (3H, s), 5,48 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 11,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 11,7 Hz).
    Elementaranalyse für C14H15ClN2O:
    Errechnet: C, 64,00; H, 5,75; N, 10,66; Cl, 13,49
    Gefunden: C, 63,84; H, 5,64; N, 10,44; Cl, 13,57
  • Referenzbeispiel 2
  • (2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)acetonitril
  • [2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethenyl)dimethylamin (28,3 g, 0,11 mol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (40,2 g, 0,36 mol) wurden in Wasser (1,2 l) suspendiert, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 70 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid neutralisiert, und die organischen Materialien wurden mit einem gemischten Lösungsmittel aus 5 % Methanol/Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (19,9 g, 79 %) zu erhalten.
    Smp.: 182–184 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 3,97 (3H, s); 4,09 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz).
    Elementaranalyse für C12H9ClN2O:
    Errechnet: C, 61,95; H, 3,90; N, 12,04; Cl, 15,24
    Gefunden: C, 61,80; H, 4,00; N, 11,75; Cl, 15,01
  • Referenzbeispiel 3
  • 2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethylamin
  • Eine gesättigte Ammoniak/Ethanol-Lösung (40 ml) und Raney-Cobalt (4 g) wurden zu einer Lösung aus (2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)acetonitril (1,0 g, 4,3 mmol) in Ethanol (150 ml) hinzugegeben, und die Umsetzungslösung wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff (5 kgf/cm2) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der Raney-Cobalt wurde abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung (855 mg, 84 %) zu erhalten.
    Smp.: 244–247 °C (umkristallisiert aus Ethanol)
    NMR (CDCl3) δ: 2,72 (2H, br s), 3,14–3,37 (4H, m), 3,96 (3H, s), 7,26 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,2 Hz).
    Elementaranalyse für C12H13ClN2O:
    Errechnet: C, 60,89; H, 5,54; N, 11,83; Cl, 14,98
    Gefunden: C, 60,80; H, 5,50; N, 11,96; Cl, 14,68
  • Die chemischen Strukturen der Verbindungen, die durch die Referenzbeispiele 1 bis 3 erhalten wurden, sind wie folgt.
  • Figure 00310001
  • Beispiel 1
  • N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid
  • Acetylchlorid (0,37 g, 4,7 mmol) wurde tropfenweise graduell unter Eiskühlung zu einer Lösung aus 2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethylamin (1,0 g, 4,2 mmol) und Triethylamin (0,87 g, 8,6 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und in Wasser gegossen. Die organischen Materialien wurden mit einem gemischten Lösungsmittel aus 5 % Methanol/Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,96 g, 80 %).
    Smp.: 162–164 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 2,00 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,00 (3H, s), 5,78 (1H, br s), 7,18 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,2 Hz).
    Elementaranalyse für C14H15ClN2O2:
    Errechnet: C, 60,33; H, 5,42; N, 10,05; Cl, 12,72
    Gefunden: C, 60,12; H, 5,40; N, 9,94; Cl, 12,67
  • Arbeitsbeispiel 2
  • N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl)acetamid
  • Zu einer Lösung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid (3,65 g, 13,1 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 5 % Palladiumkohlenstoff (enthaltend Wasser (50 %), 9,0 g) hinzugefügt. Die Umsetzungsmischung wurde einer katalytischen Reduktion unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff bei Atmosphärendruck ausgesetzt. Nachdem eine theoretische Wasserstoffmenge hinzugefügt wurde, wurde der Palladiumkohlenstoff gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicalgel aufgereinigt (Ethylacetat:Methanol = 95:5), um die Titelverbindung zu erhalten (2,2 g, 69 %).
    Smp.:113–115"C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,82 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,97 (3H, s), 7,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,11 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 4,4 Hz).
    Elementaranalyse für C14H16N2O2:
    Errechnet: C, 68,83; H, 6,60; N, 11,47
    Gefunden: C, 68,62; H, 6,69; N, 11,56
  • Arbeitsbeispiel 3
  • N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 1 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethylamin und Trifluoressigsäureanhydrid erhalten.
    Ausbeute: 75
    Smp.: 145–147 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (d6-DMSO) δ: 3,29 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,96 (3H, s), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,61 (1H, br t, J = 5,1 Hz).
    Elementaranalyse für C14H12F3ClN2O2:
    Errechnet: C, 50,54; H, 3,64; N, 8,42; Cl, 10,66; F,17,13
    Gefunden: C, 50,66; H, 3,75; N, 8,18; Cl, 10,40; F, 17,22
  • Arbeitsbeispiel 4
  • N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 2 beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluor-acetamid erhalten.
    Ausbeute: 79
    Smp.: 172–174 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (d6-DMSO) δ: 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,96 (3H, s), 7,32 (1H, d, J = 4,4), 7,40 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,62 (1H, br s),
    Elementaranalyse für C14H13F3N2O2:
    Errechnet: C, 56,38; H, 4,39; N, 9,39; F, 19,11
    Gefunden: C, 56,13; H, 4,41; N, 9,33; F, 19,21
  • Arbeitsbeispiel 5
  • N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 1 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethylamin und Propionyl-chlorid erhalten.
    Ausbeute: 83
    Smp.: 173–175 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,24 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,99 (3H, s), 5,72 (1H, br), 7,18 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz).
    Elementaranalyse für C15H17ClN2O2:
    Errechnet: C, 61,54; H, 5,85; N, 9,57; F, 12,11
    Gefunden: C, 61,37; H, 5,97; N, 9,43; F, 12,00
  • Arbeitsbeispiel 6
  • N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 2 beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid erhalten.
    Ausbeute: 78
    Smp.: 85–88 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,19 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,64 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,99 (3H, s), 5,73 (1H, br), 7,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 4,4 Hz).
    Elementaranalyse für C15H18N2O2:
    Errechnet: C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84
    Gefunden: C, 69,62; H, 7,13; N, 10,53
  • Arbeitsbeispiel 7
  • N-[2-(Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclopropancarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Arbeitsbeispiel 1 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethylamin und Cyclopropancarbonylchlorid erhalten.
    Ausbeute: 85
    Smp.: 165–167 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
    NMR (CDCl3) δ: 0,70–0,80 (2H, m), 0,94–1,02 (2H, m), 1,20–1,40 (1H, m), 3,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,64 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,97 (3H, s), 5,88 (1H, br s), 7,20 (1H, s), 7,33–7,44 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz).
    Elementaranalyse für C16H17ClN2O2:
    Errechnet: C, 63,05; H, 5,62; N, 9,19; C;11,63
    Gefunden: C, 62,98; H, 5,50; N, 9,14; Cl, 11,41
  • Arbeitsbeispiel 8
  • N-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclopropancarboxamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 2 beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclopropan-carboxamid erhalten.
    Ausbeute: 60
    Smp.: 112–114 C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (d6-DMSO) δ: 0,57–0,72 (4H, m), 1,45–1,60 (1H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (3H, s), 7,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,28 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 4,4 Hz).
    Elementaranalyse für C16H18N2O2:
    Errechnet: C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36
    Gefunden: C, 71,02; H, 6,65; N, 10,22
  • Arbeitsbeispiel 9
  • N-[2-(6-Methoxy-2-phenylchinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid
  • Eine Lösung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamid (0,5 g, 1,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (58 mg, 0,05 mmol) und Phenylborsäure (0,2 g, 1,65 mmol) in Benzol (4,2 ml) wurde mit einer wäßrigen Lösung (1,9 ml) aus Natriumcarbonat (2 mol) vermischt. Diese Umsetzungsmischung wurde unter Rückfluß in einer Argonatmosphäre 64 Stunden lang erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde in Wasser gegossen, und die organische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel aufgereinigt (Ethylacetat:Hexan = 4:6), um die Titelverbindung (515 g, 91 %) zu erhalten.
    Smp.: 122–124 °C
    NMR (CDCl3) δ: 3,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,77 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 6,62 (1H, br s), 7,36–7,58 (5H, m), 7,65 (1H, s), 8,05–8,15 (3H, m).
    Elementaranalyse für C20H17F3N2O2:
    Errechnet: C, 64,17; H, 4,58; N, 7,48; F,15,22
    Gefunden: C, 64,07; H, 4,68; N, 7,31; F,14,92
  • Arbeitsbeispiel 10
  • N-[2-(6-Methoxy-2-phenylchinolin-4-yl)ethyl]propionamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 9 beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]propionamid erhalten.
    Ausbeute: 91
    Smp.: 115–117 °C
    NMR (CDCl3) δ: 1,12 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,67 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 5,60 (1H, br s), 7,33–7,57 (5H, m), 7,66 (1H, s), 8,03–8,16 (3H, m).
    Elementaranalyse für C21H22N2O2:
    Errechnet: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38
    Gefunden: C, 75,20; H, 6,58; N, 8,18
  • Arbeitsbeispiel 11
  • N-[2-(6-Methoxy-2-phenylchinolin-4-yl)ethyl]cyclopropancarboxamid
  • Auf dieselbe Art und Weise wie in Arbeitsbeispiel 9 beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclopropan-carboxamid erhalten.
    Ausbeute: 93
    Smp.: 151–153 °C
    NMR (CDCl3) δ: 0,65–0,76 (2H, m), 0,91–1,01 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,99 (3H, s), 6,62 (1H, br s), 7,31–7,56 (5H, m), 7,70 (1H, s), 8,08–8,16 (3H, m).
    Elementaranalyse für C22H22N2O2:
    Errechnet: C, 76,28; H, 6,40; N, 8,09
    Gefunden: C, 75,15; H, 6,38; N, 7,89
  • Arbeitsbeispiel 12
  • N-[2-(2,6-Dimethoxychiniolin-4-yl)ethyl]acetamid
  • Eine Mischung aus N-[2-(2-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]acetamid (0,9 g, 3,2 mmol) und Natriummethoxid (30 g, 28 % Methanollösung) in Methanol (20 ml) wurde bei 60 °C über Nacht gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde in Wasser gegossen, und die organische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) aufgereinigt und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten (0,46 g, 52 %).
    Smp.: 119–121 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
    NMR (CDCl3) δ: 1,97 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,95 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,64 (1H, br s), 6,73 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,2 Hz)
    Elementaranalyse für C15H18N2O3:
    Errechnet: C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21
    Gefunden: C, 65,67; H, 6,37; N, 10,24
  • Die chemischen Strukturen der Verbindungen, die durch die Arbeitsbeispiele 1 bis 12 erhalten wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00400001
    • Formulierungsbeispiel 1
      (1) Verbindung aus Arbeitsbeispiel 1 10,0 g
      (2) Lactose 60,0 g
      (3) Maisstärke 35,0 g
      (4) Gelatine 3,0 g
      (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Unter Verwendung von 30 ml einer 10 Gew.-%igen Lösung aus Gelatine (3,0 g bezüglich der Gelatine) wurde eine Mischung aus 10,0 g der Verbindung, die in Arbeitsbeispiel 1 hergestellt wurde, 60,0 g Lactose und 35,0 g Maisstärke durch ein Sieb mit 1 mm mesh granuliert. Das Granulierprodukt wurde bei 40 °C getrocknet und dann erneut gesiebt. Das so erhaltene Granulat wurde mit 2,0 g Magnesiumstearat gemischt und die Mischung wurde der Kompression ausgesetzt. Die so erhaltene Kerntablette wurde mit einer wäßrigen Suspension, enthaltend Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum zuckerbeschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden mit Bienenwachs poliert, um 1000 Tabletten herzustellen. Formulierungsbeispiel 2
    (1) Verbindung aus Arbeitsbeispiel 1 10,0 g
    (2) Lactose 70,0 g
    (3) Maisstärke 50,0 g
    (4) Lösliche Stärke 7,0 g
    (5) Magnesiumstearat 3,0 g
  • Mit 70 ml einer wäßrigen Lösung aus löslicher Stärke (7,0 g bezüglich der löslichen Stärke) wurden 10,0 g der Verbindung, die in Arbeitsbeispiel 1 hergestellt wurde, und 3,0 Magnesiumstearat granuliert und getrocknet, gefolgt durch Vermischen mit 70,0 g Lactose und 50,0 g Maisstärke. Die Mischung wurde der Kompression ausgesetzt, um 1000 Tabletten herzustellen.
  • Experimentalbeispiel 1
  • Wirkung von inhibierendem 2-[125I]Iodmelatonin-Binden
  • Die basalen Vorderhirne von 7 Tage alten Hühnchen (white leghorn) wurden mit eiskaltem Assaypuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7 bei 25 °C) homogenisiert und bei 44.000 × g 10 Minuten lang bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet wurde einmal mit demselben Puffer gewaschen. Für den Assay wurden die gefrorenen Gewebepellets aufgetaut und mit dem Assaypuffer homogenisiert, um eine Proteinkonzentration von 0,3–0,4 mg/ml herzustellen. Auf diese Art und Weise wurde die Membranprobe hergestellt. Die Membranprobe wurde mit einer Testverbindung und einem Liganden (80 pM 2-[125I]Iodmelatonin, etwa 100.000 dpm) in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml 90 Minuten lang bei 25 °C inkubiert. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 3 ml eiskaltem Assaypuffer direkt gefolgt von Vakuumfiltrierung auf einem Whatman GF/B terminiert, welcher weiterhin zweimal mit 3 ml eiskaltem Assaypuffer gewaschen wurde. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde mittels γ-Zähler bestimmt. Das spezifische Binden wurde durch Abziehen des nichtspezifischen Bindens errechnet, welches in der Gegenwart von 10 μM Melatonin bestimmt wurde. Die 50%-inhibierende Konzentration (IC50) wurde durch die log-probit-Analyse bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2 Wirkung von inhibierendem 2-[125I]Iodmelatonin-Binden
    Figure 00420001
  • Aus den Resultaten, die in Tabelle 2 gezeigt sind, wird geschlossen, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Melatoninrezeptoragonistische Aktivität aufweist.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon der vorliegenden Erfindung zeigt eine exzellente Affinität für einen Melatoninrezeptor. Daher kann sie klinisch nützliche prophylaktische und therapeutische Mittel für Krankheiten zur Verfügung stellen, die mit der Wirkung von Melatonin in lebenden Körpern in Verbindung stehen. Zusätzlich hat die Verbindung (I) oder ein Salz davon ausgezeichnete Pharmakokinetika und eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit.

Claims (10)

  1. Eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00440001
    wobei R2 eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, optional substituiert durch 1 bis 3 Halogene, Q ist Wasserstoff, Halogen, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe und Q' ist eine C1-6-Alkoxygruppe, oder ein Salz davon.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche N-[2-(2-Chlor-6-methoxyquinolin-4-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(6-Methoxyquinolin-4-yl)ethyl]acetamid, N-[2-(2-Chlor-6-methoxyquinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluor-acetamide, N-[2-(6-Methoxyquinolin-4-yl)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamide, N-[2-(2-Chlor-6-methoxyquinolin-4-yl)ethyl]propionamid, N-[2-(6-Methoxyquinolin-4-yl)ethyl]propionamid, oder ein Salz davon ist.
  3. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches das Aussetzen einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00450001
    wobei alle Symbole so definiert sind wie in Anspruch 1 oder eines Salzes davon, gegenüber einer Acylierung oder einer Umsetzung mit einem Isocyanat umfaßt, und, wenn erforderlich, das Aussetzen der resultierenden Verbindung gegenüber einer Oxidation und/oder einer Substituenten-Austausch-Reaktion umfaßt.
  4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt, wenn erforderlich, gemeinsam mit einem pharmazeutischen Träger.
  5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, welche eine Bindeaffinität für einen Melatoninrezeptor hat.
  6. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, welche ein Regulierungsmittel für den Tagesrhythmus ist.
  7. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, welche ein Regulierungsmittel für den Schlaf-Erwachungsrhythmus ist.
  8. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, welche ein Regulierungsmittel für das Zeitzonenänderungssyndrom ist.
  9. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, welche ein therapeutisches Mittel für Schlafunregelmäßigkeiten ist.
  10. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zum Vorbeugen von Krankheiten, die mit der Wirkung von Melatonin auf Säugetiere in Verbindung stehen.
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