DE3817374A1 - 2h-1-benzazepin-2-on-derivate, herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

2h-1-benzazepin-2-on-derivate, herstellung und verwendung als arzneimittel

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DE3817374A1
DE3817374A1 DE3817374A DE3817374A DE3817374A1 DE 3817374 A1 DE3817374 A1 DE 3817374A1 DE 3817374 A DE3817374 A DE 3817374A DE 3817374 A DE3817374 A DE 3817374A DE 3817374 A1 DE3817374 A1 DE 3817374A1
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Description

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Stereoisomeren haben die allgemeine Formel I
in der R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, oder R ein Wasserstoffatom ist und R₁ ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest ist, oder R und R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden;
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylalkylrest sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist;
R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy- oder Arylalkylrest, eine Hydroxylgruppe, ein Alkanoyloxyrest, ein Rest der Formel
eine Difluormethoxy- oder Trifluormethylgruppe, oder ein Rest der Formel -NX₃X₄, -S(O) m Alkyl oder -S(O) m Aryl sind;
n den Wert 2 oder 3 hat;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest sind, oder X₁ und X₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden Heteroarylrest bilden; X₃ und X₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Carbamoyl
Alkylsulfonyl- oder ein Arylsulfonylrest sind,
mit der Maßgabe, daß der Rest R₄ ein tertiäres an den Ring gebundenes Kohlenstoffatom aufweist, wenn er ein in 7-Stellung gebundener Alkylrest ist.
Ferner betrifft die Erfindung die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Nachstehend werden die Begriffe definiert, die zur Beschreibung der Benzazepine der Erfindung verwendet werden. Die Definitionen erläutern die Begriffe - soweit nicht im Einzelfall etwas anderes angegeben ist - die entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe vorkommen.
Die Begriffe "Alkylrest" und "Alkoxyrest" betreffen sowohl verzweigte als auch unverzweigte Reste, die vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen.
Der Begriff "Arylrest" betrifft Phenylgruppen und substituierte Phenylgruppen. Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind mit 1, 2 oder 3 Amino (-NH₂)-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen substituierte Phenylgruppen.
Der Begriff "Alkanoylrest" betrifft Reste der Formel
Diese Alkanoylreste weisen vorzugsweise 2 bis 11 Kohlenstoffatome auf.
Der Begriff "Heteroarylrest" betrifft aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Heteroatom im Ring. Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Thiazolylgruppen sind bevorzugt.
Der Begriff "Stickstoff enthaltender Heteroarylrest" betrifft aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Stickstoffatom im Ring. Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- und Thiazolylgruppen sind bevorzugt.
Der Begriff "Cycloalkylrest" betrifft Reste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Halogenatom" betrifft Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Die Begriffe "Alkenylrest" und "Alkinylrest" betreffen sowohl verzweigte als auch unverzweigte Reste, die vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Säureadditionssalze stellen häufig eine günstige Möglichkeit zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsgemischen durch Bildung des Salzes in einem Medium dar, in dem das Salz unlöslich ist. Die freie Base kann sodann durch Neutralisation erhalten werden, z. B. mit einer Base wie Natriumhydroxid. Sodann läßt sich jedes beliebige andere Salz aus der freien Base und der geeigneten anorganischen oder organischen Säure bilden. Beispiele sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, und die Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Borat-, Acetat-, Tartrat-, Maleat-, Citrat-, Succinat-, Benzoat-, Ascorbat-, Salicylat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und Toluolsulfonat-Salze.
Die Kohlenstoffatome in der 3- und 4-Stellung des Benzazepinkerns der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind assymetrische Kohlenstoffatome. Daher können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Enantiomere und Diastereomere und als Razemate davon vorliegen. Die Erfindung betrifft alle diese Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Bevorzugt werden jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der d-cis-Konfiguration, da davon ausgegangen wird, daß diese die höchste Aktivität aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind kardiovaskuläre Wirkstoffe. Diese Verbindungen wirken gefäßerweiternd und sind insbesondere als blutdrucksenkende Wirkstoffe geeignet. Bei der Verabfolgung eines Arzneimittels, enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine Kombination davon, wird der Blutdruck eines Säugers mit Bluthochdruck, beispielsweise eines Menschen, abgesenkt. Zur Absenkung des Blutdrucks sind tägliche Dosierungen von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag geeignet. Diese können in einer einzelnen oder in geteilten Dosen verabfolgt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabfolgt, jedoch ist auch die parenterale Verabfolgung, beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös, möglich.
Aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I neben ihrer blutdrucksenkenden Wirkung auch als antiarrhythmetische Wirkstoffe, als Wirkstoffe gegen Angina, als Wirkstoffe gegen Herzflimmern, als antiasthmatische Wirkstoffe und zur Vorbeugung oder Behandlung von Myocardinfarkten geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch in Kombination mit einem Diuretikum, einem beta-adrenergen Wirkstoff oder mit einem Inhibitor des Angiotensin-Converting- Enzyms formulieren. Geeignete Diuretika sind Thiazid-Diuretika, wie Hydrochlorthiazid und Bendroflumethiazid, zu den geeigneten beta-adrenergen Wirkstoffen gehört Nadolol und ein geeigneter Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms ist Captopril.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen durch Umsetzung eines 2-Nitrotoluols der allgemeinen Formel II
mit einem Benzylidenmalonat der allgemeinen Formel III
in der Y ein Alkylrest ist. Die Umsetzung kann in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, erfolgen. Es wird ein Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV
erhalten.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV ergibt die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V
Die Reduktion läßt sich durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Eisen(II)- sulfat oder Zinn(II)-chlorid, durchführen.
Die Behandlung eines Amins der allgemeinen Formel V mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid, und einem Alkohol, wie Methanol, ergibt das entsprechende Benzazepin der allgemeinen Formel VI
Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumhexamethyldisilazid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur und nachfolgende Zugabe eines Alkylierungsmittels, wie der Verbindung
wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
erhalten.
In manchen Fällen läßt sich die Alkylierungsreaktion vollständiger durchführen, wenn das Stickstoffatom im Benzazepinkern der Verbindung der allgemeinen Formel VI zunächst vor einer Teilnahme an der Reaktion geschützt wird, beispielsweise durch Behandlung eines Benzazepins der allgemeinen Formel VI mit einer Base, wie Natriumhydrid und nachfolgende Umsetzung mit einem Alkoxymethylbromid. Wenn die Alkylierungsreaktion beendet ist, wird die Schutzgruppe vom Stickstoffatom entfernt.
Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV ist auch auf andere Weise möglich. Über die Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, und nachfolgende Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einer Verbindung
wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
erhalten. Diese Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird reduziert. Dabei wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX
erhalten. Die Reduktion kann mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Eisen(II)-sulfat oder Zinn(II)-chlorid, oder durch katalytische Hydrierung vervollständigt werden, beispielsweise mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator.
Durch Behandlung eines Amins der allgemeinen Formel IX mit einem Alkalimetallkoxid, wie Natriummethoxid, und einem Alkohol, wie Methanol, wird das entsprechende Benzazepin der allgemeinen Formel VII erhalten. Benzazepine der allgemeinen Formel VII lassen sich auch durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer starken Base, wie Kaliumhexamethyldisilazid, in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol, erhalten.
Die Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII läßt sich durch Behandlung der Verbindung mit Lithiumjodid im Überschuß in heißem Pyridin erzielen. Dabei wird ein Isomeren-Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel X
und der allgemeinen Formel XI
erhalten.
Im allgemeinen ist das bevorzugte cis-Isomer das während der vorstehend erläuterten Umsetzung vorwiegend gebildete Isomer. Die Verwendung von einigen Tropfen Wasser im vorstehend beschriebenen Reaktionsgemisch erhöht das Verhältnis von cis-Isomer zu trans-Isomer. In manchen Fällen lassen sich verbesserte Verhältnisse von cis- zu trans-Isomeren der allgemeinen Formeln X und XI durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Lithiumbromid in heißem Dimethylformamid in Gegenwart von p-Aminothiophenol erhalten. Die Isomeren lassen sich in an sich bekannter Weise spalten, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
In einer anderen Ausführungsform können die nachstehend beschriebenen Umsetzungen mit einem Gemisch aus den Diastereomeren (Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel X und XI) durchgeführt werden. Das Isomeren-Gemisch läßt sich zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Reaktionsfolge in seine Isomeren spalten.
Durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
Halogen-(CH₂) n -NR₂-R₃ (XII)
wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XIII
oder das entsprechende trans-Isomer erhalten.
In einer anderen Ausführungsform läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII unter Phasenübertragungsbedingungen in einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan oder Toluol in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, und eines Katalysators, wie Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, herstellen.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform lassen sich die getrennten Enantiomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VI herstellen. Dabei wird die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV
erhalten.
Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Alkalimetallhydroxid in einem Alkohol, wie Kaliumhydroxid in Methanol, erreicht werden.
Eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV kann mit einem chiralen Amin in die Enantiomeren aufgetrennt werden. Die Umsetzung der Säure und des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt diastereomere Salze, die sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Kristallisation, trennen lassen. Durch Regenerierung der Carbonsäure aus dem reinen diastereomeren Salz und anschließende Veresterung wird die gewünschte nichtrazemische Form einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten. Andererseits können nichtrazemische Verbindungen der allgemeinen Formel VI direkt aus dem diastereomeren Salz durch Behandlung mit einem Alkylhalid in Dimethylformamid in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumbicarbonat, hergestellt werden. Diese nichtrazemische Verbindung läßt sich in das entsprechende nichtrazemische Produkt der allgemeinen Formel I über die nichtrazemische Form von Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln VII und X oder XI nach den vorstehend beschriebenen Verfahren überführen.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als gespaltene Enantiomere durch Hydrolyse einer razemischen Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI unter sauren Bedingungen, z. B. Chlorwasserstoff in einem Gemisch aus Wasser, Methanol und Tetrahydrofuran, herstellen. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
erhalten.
Durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV mit einem optisch reinen, chiralen Amin, wie (S)-α-Methylbenzylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthylacetat, werden diastereomere Salze gebildet, die in an sich bekannter Weise getrennt werden können, beispielsweise durch Kristallisation. Durch Regenerierung der Carbonsäure und anschließende Cyclisierung, z. B. in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, wird ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel X und XI erhalten.
Andere Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R₁ ein Alkylrest ist, durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI, in der der Rest R₁ ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist, anschließende Behandlung der sich dabei ergebenden Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid und nachfolgende Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII hergestellt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es gegebenenfalls erforderlich, reaktive Substituenten, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, vor der Teilnahme an den Umsetzungen zu schützen. Das Anhängen von Schutzgruppen an die Substituenten und das anschließende Abspalten der Schutzgruppen läßt sich in an sich bekannter Weise durchführen. Dies wird näher durch die Beispiele erläutert, in denen die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben wird.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Benzapepinen der allgemeinen Formel I sind die Reste R und R₁ ein Wasserstoffatom oder der Rest R ist ein Wasserstoffatom und R₁ ist eine Vinyl- oder Methylgruppe; n hat den Wert 2; R₂ ist ein Wasserstoffatom und der Rest R₃ ist eine Methylgruppe; der Rest R₄ ist ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise eine 6- oder 7-Trifluormethylgruppe, und R₅ eine p- Methoxygruppe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[2- (methylamino)-äthyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2- on-monohydrochlorid A) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)- äthyl]-malonsäure-dimethylester
Ein trockener 2 Liter-Dreihalskolben wird mit 52,7 g (0,21 Mol) p-Methoxybenzylidenmalonat und 350 ml Dimethylformamid beschickt. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 11,9 g (0,27 Mol)) 60prozentiger Natriumhydrid- Dispersion behandelt und der entstehende Schlamm wird tropfenweise mit einer Lösung von 43,0 g (0,21 Mol) 2-Nitro-6- (trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid während 30 Minuten versetzt. Dabei wird die Temperatur auf 28-30°C gehalten. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Sodann wird es über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und portionsweise mit 20 ml Essigsäure behandelt. Der Schlamm wird in 2 Liter Eiswasser überführt und mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 250 ml Dichlormethan extrahiert und sodann mit 100 ml Dichlormethan (zweimal). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 500 ml Wasser (dreimal) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. Es werden 99,1 g eines körnigen Feststoffs erhalten. Dieser wird mit 150 ml heißem Methanol abgebaut. Man läßt die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlen. Sodann wird über Nacht gekühlt, filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 78,3 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffs vom F. 117-119°C erhalten.
B) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)- äthyl]-malonsäure-dimethylester
Eine Suspension von 40,4 g (0,088 Mol) [2-(2-Nitro-6- trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäuredimethyle-ster in Methanol wird mit einer kalten Suspension aus 5% Palladium-auf-Kohlenstoff in Methanol unter Stickstoffatmosphäre behandelt und auf einen Parr-Apparat bei 3,98 bar (58 psi, 4,06 at) Wasserstoff gestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50-55°C erwärmt, um sicherzustellen, daß alle Ausgangsmaterialien gelöst sind. Das Gemisch wird vom Parr-Apparat heruntergenommen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolben wird erwärmt, um das auskristallisierte Produkt zu lösen und die heiße Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre durch Celite (Kieselgur) filtriert und mit heißem Methanol gewaschen. Das farblose Filtrat wird mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 36,9 g der Titelverbindung vom F. 111-113°C erhalten. Eine aus Methanol auskristallisierte Probe hatte einen F. von 112-114°C.
C) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)- 6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Ein trockener 2 Liter Dreihalskolben wird mit 34,5 g (0,081 Mol) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malon-säure-dimethylester und 350 ml Methanol beschickt. Die Suspension wird auf 45°C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird auf 30°C abgekühlt und mit 23 ml einer 25prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der Schlamm wird auf 15°C abgekühlt und mit einer Lösung von 30 ml 6N Chlorwasserstoffsäure in 350 ml Wasser behandelt. Sodann wird 2 Stunden im Eisbad gerührt. Der erhaltene blaßgraue Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 30,8 g vom F. 214-216°C. Eine Probe wurde aus Methanol auskristallisiert; F. 218-220°C.
D) 3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine warme Lösung von 58,0 g (0,88 Mol) Kaliumhydroxid (85%) in 500 ml Methanol wird unter Rühren portionsweise mit 81,7 g (0,21 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- (methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on versetzt. Dabei löst sich der größte Teil des Feststoffes. Das Gemisch wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Etwa 50% des Lösungsmittels werden mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird mit 4 Liter kaltem Wasser verdünnt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und getrocknet (10 g). Das Filtrat wird abgekühlt und portionsweise mit 270 ml Essigsäure behandelt. Es wird ein farbloser körniger Feststoff erhalten. Dieser wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsikator getrocknet. Es werden 69,0 g der Titelverbindung vom F. 179-181°C (s. 128°C) erhalten.
E) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)- 6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,(-)-a-methylbenzylaminsalz
Ein Gemisch aus 67,0 g (0,176 Mol) 3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl-2H--1-benzazepin-2-on und 1 Liter Äthanol wird auf 52°C erwärmt und die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 21,4 g (0,176 Mol) (-)-α-Methylbenzylamin in 100 ml Äthanol behandelt. Diese Lösung wird mit Impfkristallen versetzt und sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur ruhig stehengelassen.
Das Reaktionsprodukt fällt in Form gut ausgebildeter Kristalle an den Kolbenwänden aus. Die Mutterlauge wird vom Feststoff abdekantiert und dieser wird in 70 ml Äthanol suspendiert, filtriert und mit frischem Äthanol gewaschen. Es werden 34,6 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 156°C (Zers.) erhalten.
[α] D -10,3° (c = 1% in Methanol).
F) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)- 6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
34,0 g (67,9 mMol) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (- )-α-methylbenzylaminsalz werden in 780 ml Dichlormethan und 390 ml Wasser gerührt und dann mit 78 ml 1N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Sodann werden 195 ml Methanol in Inkrementen zugegeben, um die Lösung zu beschleunigen. Nach etwa 15-20 Minuten werden zwei klare Phasen erhalten. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dreimal zusammen mit Aceton eingedampft. Es werden 27,1 g der Titelverbindung als Rohmaterial erhalten.
G) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- (methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
25,75 g (67,87 mMol) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(methoxyphenyl)6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on werden in 200 ml Aceton gelöst und mit 10,54 g (10,4 ml; 69,22 mMol; 1,01 Äquiv.; d = 1,018) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-7-en unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Bereits nach weniger als 1 Minute bildet sich ein weißes Präzipitat. Es werden 96,3 g (43 ml; spez. Gewicht 2,24-2,26; 678,7 mMol; 10 Äquiv.) Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wird bei etwa 45°C erwärmt. Nach etwa 1 Minute wird die Lösung homogen und verfärbt sich gelb. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. Sodann wird es eingeengt und der Rückstand wird zwischen Chloroform und gesättigtem Kaliumsulfat getrennt. Die wäßrige Phase wird viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 51,74 g eines gelben, zähflüssigen Öls erhalten. Durch Einengen des Rückstandes zusammen mit Diäthyläther wird ein gelber Feststoff erhalten. Dieses Material wird an Silicagel (250 bis 74 Micron; 60-200 mesh) präabsorbiert und auf eine 10 cm hohe Silicagel-Säule geschichtet. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Gemisch von Hexan: Äthylacetat im Verhältnis 1:1 aus der Säule herausgewaschen, wobei die Basislinienkontamination am Ursprung verbleibt. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert, zusammen mit Diäthyläther eingedampft (zweimal) und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 24,78 g der Titelverbindung erhalten.
H) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on
Eine Suspension von 860 mg (35,92 mMol; 50prozentige Öldispersion, mehrfach mit wasserfreiem Diäthyläther vorgewaschen) Natronhydrid in wasserfreiem Dimethylformamid wird auf 0-5°C abgekühlt und mit einer Lösung von 10,87 g (27,63 mMol) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- (methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 110 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird nochmals 20 Minuten bei 0-5°C gerührt. Sodann wird es tropfenweise mit 2,5 ml (3,8 g; 30,39 mMol; d = 1,531) frisch destilliertem Methoxymethylbromid versetzt und noch 1 Stunde bei der angegebenen Temperatur gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. 15,83 g des rohen Rückstandes werden Flash-chromatographiert (Silicagel/5-25% Äthylacetat:Hexan). Es werden 1,67 g der Titelverbindung als Öl erhalten.
I) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1- (methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,2 g (25 mMol) Natriumhyxdrid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird im Eiswasserbad gekühlt und unter Rühren mit 5,2 g (12 mMol, roh) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-- (methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in kleinen Portionen versetzt. Es wird 20 Minuten bei 0-5°C gerührt. Dann werden 1,6 ml (25 mMol) Jodmethan rasch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C bis zur Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen. Sodann wird überschüssiges Hydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene rohe, gelbe Öl wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Es wird mit 5-20% Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 4,68 g der Titelverbindung erhalten.
J) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4- (methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin- 2-on
Eine Lösung von 4,37 g (9,7 mMol) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(tr-ifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 100 ml Methanol wird in einem Eiswasserbad gekühlt und mit 2,7 g wasserfreiem Lithiumbromid versetzt. Sodann werden 20 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt, wobei die Temperatur des Wärmebades 80-85°C beträgt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit eiskaltem Wasser verdünnt. Die Säure wird durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Sodann wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen bei vermindertem Druck hinterbleibt ein gelber, öliger Rückstand. Dieser wird an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Es wird mit 5-25°C Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 1,6 g der Titelverbindung als weißes, kristallines Produkt mit einem F. von 71-76°C erhalten.
K) (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,5 g (4 mMol) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6- (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 12 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 2 g wasserfreiem Lithiumbromid und 920 mg (etwa 8 mMol) p-Aminothiophenol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Ölbad verbracht und auf 135°C unter einer Argonatmosphäre 5 Stunden erhitzt. Es wird sodann abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte werden mit Wasser, 1N wäßriger Salzsäure (zweimal) und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Diäthylätherphasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 1,3 g der Titelverbindung als hellgelbes, zähflüssiges Öl erhalten. Durch NMR-Spektrum wird festgestellt, daß das Rohprodukt ein cis/trans-Verhältnis von etwa 20:1 aufweist.
L) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1- [2-[methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-6-(trifluormethyl)- 2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g (8,6 mMol) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-methyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (hergestellt wie vorstehend in Teil K) beschrieben) in 90 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und unter Argonatmosphäre mit 0,39 g (9,75 mMol) 60prozentigem Natriumhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Sodann werden 6,1 ml (12,9 mMol) einer 2,1N Toluollösung von N-Benzyl-N-methylaminoäthylchlorid, das in das Toluol aus dem Hydrochloridsalz mit wäßrigem Kaliumcarbonat freigesetzt wurde, zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Ölbad-Temperatur von 75-83°C erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographie (90:10 Dichlormethan-Methanol und 18:1:1 Dichlormethan-Methanol-Essigsäure) wird die Vollständigkeit der Umsetzung überprüft.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Sodann wird der größte Teil des Dimethylformamids mit einem Rotationsverdampfer bei einem Druck von 0,11 Hg entfernt. Der Rückstand wird mit 80 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser enthaltend 18 ml 1N Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit einer Pumpe getrocknet. Es werden 4,8 g eines amorphen Feststoffs erhalten. Dieser wird über Nacht stehengelassen. Sodann wird er in 500 ml Diäthyläther-Äthylacetat im Verhältnis 1:1 und 100 ml Wasser gerührt, bis zwei klare Phasen erhalten werden. Diese werden getrennt. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 4,37 g klebriger Schaum erhalten. Dieser wird sodann in 150 ml Methanol mit 1,9 ml 5N Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der klebrige Rückstand wird unter frischem Diäthyläther gerieben und 2 Stunden gekühlt. Dabei wird ein fast farbloser Feststoff erhalten, der unter Argonatmosphäre filtriert wird, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es werden 4,25 g der Titelverbindung vom F. 80-83°C (Schaumentwicklung), Sintern bei 76°C erhalten.
Analyse für C₂₉H₃₁F₃N₂O₂ · HCl · 0,5 H₂O:
ber.:C 64,26 H 6,14 N 5,17 Cl 6,54 gef.:C 64,40 H 6,32 N 5,06 Cl 6,65.
M) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1- [2-(methylamino)-äthyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin- 2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g (5,6 mMol) (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[2-[methyl-(phenylmethyl)- amino]-äthyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlor-id in 100 ml Essigsäure werden mit 2,3 g 10% Paladium-auf-Holzkohle behandelt und auf dem Parr-Hydrierapparat 4 Stunden bei 3,5 at (3,43 bar; 50 psi) geschüttelt. Der Katalysator wird unter Argonatmosphäre abfiltriert. Sodann wird mit Essigsäure gewaschen. Die Essigsäure wird mit einem Rotationsverdampfer bei 0,2 mm Hg entfernt (für die letzten Spuren wird mit Toluol ein azeotropes Gemisch gebildet) und der sirupartige Rückstand wird unter Diäthyläther gerieben, wobei er sich nach und nach verfestigt. Das Eindampfen wird wiederholt und der farblose Feststoff mit einer Pumpe getrocknet. Es wird eine Ausbeute von 2,3 g erhalten. Nach Umkristallisieren von 2,2 g aus 15 ml heißem Methanol - 30 ml Diäthyläther werden 1,88 g der Titelverbindung vom F. 246- 248°C (Zers.), Sintern bei 243°C, erhalten.
Analyse für C₂₂H₂₅F₃N₂O₂ · HCl · 0,5 H₂O:
ber.:C 58,47 H 6,02 N 6,20 Cl 8,01 gef.:C 58,50 H 5,79 N 6,22 Cl 8,18.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(cis)-6-(Trifluormethyl-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-2H-1-benzazepin-2-on;
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-;
(cis)-7-Chlor-1-[2-(methylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro- 4-(4-methoxyphenyl)-3-allyl-2H-1-benzazepin-2-on;
(cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[2- [(1-methyläthyl)-amino]-äthyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1- benzazepin-2-on-monohydrochlorid vom F. 278-280°C.

Claims (24)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, in der R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest sind, oder R ein Wasserstoffatom und R₁ ein Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest ist, oder R und R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden;
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, oder ein Arylalkylrest sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist;
R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy- oder Arylalkylrest, eine Hydroxylgruppe, ein Alkanoyloxyrest, ein Rest der Formel eine Difluormethoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Rest der Formel -NX₃-X₄, -S(O) m Alkyl oder -S(O) m Aryl sind;
n den Wert 2 oder 3 hat;
m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest sind, oder X₁ und X₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden Heteroarylrest bilden;
X₃ und X₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Aklyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder ein Arylsulfonylrest sind;
mit der Maßgabe, daß der Rest R₄ ein tertiäres, an den Ring gebundenes Kohlenstoffatom aufweist, wenn er ein in 7-Stellung gebundener Alkylrest ist;
wobei der Begriff "Arylrest" eine Phenylgruppe oder eine mit 1, 2 oder 3 Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Halogen-, Hydroxyl-, Trifluormethylgruppen, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet;
der Begriff "Heteroarylrest" eine Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder eine Thiazolylgruppe bedeutet; und
der Begriff "Stickstoff enthaltender Heteroarylrest" eine Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder eine Thiazolylgruppe bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der die Reste R und R₁ ein Wasserstoffatom sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Alkylrest ist oder die Reste R und R₁ jeweils ein Alkylrest sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Alkenylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Vinylrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Alkinylrest ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Arylrest ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Heteroarylrest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest R₁ ein Cycloalkylrest ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, in der die Reste R und R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden.
11. Verbindung nach Anspruch 1, in der einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom und der andere ein Alkylrest ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, in der einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom und der andere ein Cycloalkylrest sind.
13. Verbindung nach Anspruch 1, in der einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R₄ ein Wasserstoffatom ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R₄ ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, in der der Rest R₄ ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und sich in 7-Stellung des Benzazepin-Ringes befindet.
17. Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R₅ eine Methoxygruppe in 4-Stellung des Phenyl-Ringes bedeutet, an der er gebunden ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1, in der n den Wert 2 hat.
19. d-cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 1.
20. (cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1- [2-(methylamino)-äthyl]-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung als Arzneistoff.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung als kardiovaskulärer Arzneistoff.
23. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Zusatzstoffe.
24. Arzneimittel zur Behandlung von Herz- und Gefäßerkrankungen, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 in einer wirksamen Menge und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Zusatzstoffe.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4952692A (en) * 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5559017A (en) * 1989-08-09 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
US3330823A (en) * 1964-12-16 1967-07-11 Squibb & Sons Inc N-amino-loweralkylene-benzo-lactams
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
CA1271747A (en) * 1985-06-12 1990-07-17 David M. Floyd Benzazepines derivatives
CA1271748A (en) * 1985-12-12 1990-07-17 Jagabandhu Das Benzazepine derivatives

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