JPS60142959A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なキノリン納！！ｊ体およびその塩、さ
らに詳しくは、一般式 Ｒ２ に１ 〔式中、Ｋは水素原子または低級アルキル基、Ｒ２ルキ
ル基、ｋ４は水素原子またはフェニル環上にハロゲン原
子を１個有することのあるベンゾイル基を示す。ただし
、ｋ３とに４が同時に水素原子であることはない）で示
される基、フェニル環上にハロケン原子を１個有するこ
とのあるベンゾイルアミ５ ニル環上にハロゲン原子を１個有することのある（Ｒ３
およびＲ４は前記に同じ）で示される基、また記に同じ
、Ｄは低級アルキレン基）で示される基であり、このに
２はキノリン骨核の３位または４位は水素原子、低級ア
ルコキシ基、ハロケン原子、メルカプト基、Ｎ、Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基、マタハフェニル低級アルキルア
ミノ基を示す。たない〕 で示されるキノリン誘導体およびその塩に関する。

本発明の化合物は抗８１４作用を有し、例えは胃潰瘍、
十二指腸ａ瘍などの消化器系の洲緩の治療剤として有用
である。本発明の化合物は、とくに、実験酢酸潰瘍や焼
灼ａ劫などの慢性潰瘍病態に対して顕著な予防および治
療効果を有する点に特徴があり、しかも毒性および副作
用が弱く、慢性潰瘍に対して有効な薬剤である。本発明
の化合物はまた内因性プロスタグランジンＥ２量を増加
させる作用を有し、プロスタグランジンＥ２に由来する
薬効、例えば潰瘍の予防および治療薬としても有用であ
る。

本明細書において、低級アルキルとしては炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、インプロピル、プチノペイソブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられる。

フェニル環上にハロゲン原子を１個有することのあるベ
ンゾイル基としては、ベンゾイル基、２−１３−または
４−クロロベンゾイル、２−１３−マタは４−フルオロ
ベンゾイル、２−１３４たは４−ブロモベンゾイル、２
−１３−または４−ヨードベンゾイルなどが挙げられる
。

フェニル環上にハロゲン原子を１個有することのあるベ
ンゾイルアミノ低級アルキル基としては、ベンゾイルア
ミノメチル、２−ベンゾイルアミノエチル、１−ベンソ
イルアミノエチル　３−　ヘ：／シイルアミノプロピル
、４−ベンゾイルアミノブチ／ｌ／、１．１−ジメチル
−２−ベンゾイルアミノエチル、５−ベンゾイルアミノ
ペンチ／ｌ／、６−ベンゾイルアミノヘキシル、２−メ
チル−３−ベンゾイルアミノプロピル、（２−１３−ま
たは４−クロロベンゾイル）アミノメチル、（２−１３
−または４−フルオロベンゾイル）アミノメチル、（２
−１３−または４−フロモベンゾイル）アミノメチル、
’（２−１３−または４−ヨード≠手埠ベンゾイル）ア
ミノメチル、２−（３−クロロベンゾイル）アミノエチ
ル、２−（４−ヨードベンソイル）アミノエチル、１−
（２−ブロモベンゾイル）アミノエチル、１−（４−ク
ロロベンソイル）アミノエチルペ　３−（２−フルオロ
ベンゾイル）アミノプロピル、４−Ｃ４−クロロベンソ
イル）アミノブチル、１．１−ジメチル−２−（３−フ
ロモベンゾイル）アミノエチルペ　５−（２−ヨードベ
ンゾイル）アミノペンチル、６−（４−フルオロベンゾ
イル）アミノヘキシル、２−メチルー３−（４１０ロベ
ンゾイル）アミノプロピルなどのフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子を１個有することがあり、かつアル
キル部分の炭素数か１〜６個のペンソイルアミノアルキ
ル基が挙げられる。

フェニル低級アルキルアミノアルキル基としては、ベン
ジルアミノメチル、（２−フェニルエチルジアミノメチ
ル、（１−フェニルエチル）アミツメナル、（３−フェ
ニルプロピル）アミノメチ／ｌ／、（４−フェニルブチ
ル）アミノメチル、（１゜１−ジメチル−２−フェニル
エチル少アミノメチル、（５−フェニルペンチル）アミ
ノメチル、（６−フェニルヘキシル）アミノメチＪｌ／
、（２−ノナルー３−フェニルプロピル）アミノメチノ
ペ２−ペンジルアミノエチル、１−Ｃ：（２−フェニル
エチル）アミツメナル、３−Ｃ（１−フェニルエチル）
アミ／〕フロビル、４−Ｃ（３−フェニルプロピル）ア
ミノシフチル、１．１−ジメチル−２−Ｃ（４−フェニ
ルブチル）アミノメチル、５−（（１，１−ジメチル−
２−フェニルエチル）アミノ〕ペンチノペ６−Ｃ（５−
フェニルペンチル）アミンジヘキシル、２−メチル−３
−Ｃ（６−フェニルヘキシル）アミノジプロピルナトの
アルキル部分の炭素数か１〜６個のフェニルアルキルア
ミノアルキル基が挙げられる。

低ｆ＆アルキレン基としては、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、２−メ
チルトリメチレン、２，２−ツメチルトリメチレン、１
−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンなとの炭素数１〜６個の直鎖または
分枝鎖アルキレン基が挙けられる。

低級アルコキシとしては炭素数１〜６個のｉｉ；１．釘
ｊまたは分枝鎖アルコキン、例えばメトキン、工１・キ
ン、プロポキシ、イソプロポキン、フト千ノ、ｔｅｒｔ
−フ１ヘキシ、ペンナルオキシ、へ千シルオキシなどか
挙けられ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ票が争けられる。

フェニル低級アルキルアミノ基としては、アルキル部分
が炭素数１〜６個の直鎖または分枝ｔｆＪアルキルであ
るフェニルアルキルアミノであって、例えばベンジルア
ミノ、（２−フェニルエチル）アミン、（１−フェニル
エチル）アミン、（３−フェニルプロピル）アミノ、（
４−フェニルブチル）アミン、（１，１−ジメチル−２
−フェニルエチル）アミ／、（５−フエニルペンチルン
アミ／、（６−フェニルヘキシル）アミン、（２−メチ
ル−３−フェニルプロピル）アミノなどか例示される。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジプ
ロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ
−ジブチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジーｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ　Ｎ、Ｎ−ジヘキシルアミ
／、サーメチルーへ−エチルアミノ、ヘーメチルーヘー
プロビルアミノ、Ｎ−エチルーヘーへキシルアミノ、Ｎ
−プロピル−へ−ペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ　−
ｔｅｒｔ−フチルアミノなどのアルキル部分の炭素数１
〜６個のＮ、Ｎ−ジアルキルアミ７基が挙げられる。

本発明の化合物には光学活性体または立体異性体か存在
し、それらも本発明に含まれる。

本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例えば下記反
応式−■に示す方法で”ＪＬＬｓできる。

１（Ｉ　Ｒ’ 〔式中、Ｒ，Ａ　およびＲ３は前記に同し、Ｘは）・口
Ｒ８はフェニル環上にハロゲン原子を１個有することの
あるフェニル基を示す〕 上記反応式−■において用いられるアルカリ金属として
はナトリウム、カリウム、リチウムなどが例示される。

化合物（２）と化合物（３）との反応は無溶媒で、又は
通常の不活性溶媒中で、室温〜２５０℃程度、好ましく
は室温〜２００℃の温度条件下、１〜３０時間程度で完
結する。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル
、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、アセトン、アセトニトリル
ヘーメチルピロリドンなどの極性溶剤またはそれらの混
合溶媒を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物
には、原料とする化合物（３）自体も含まれ、これを過
剰量用いる場合は、他の塩基性化合物を用いる必要はな
いが、例えは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化す
トリヮム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
素化すトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリンなどの第三級アミン類などを使
用することができる。上記反応は、必要に応じ反応促進
剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨ
ウ化アルカリ金属化合物またはへキサメチルリン酸トリ
アミドを添加しても行ない得る。上記反応における化合
物（２）と化合物（３）との使用割合は、特に限定され
ず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対し後者
を等モル−過剰量好ましくは等モル−１０倍モルとする
。

上記により得られる化合物（４）の脱ペンシル化反応は
、通常の脱Ｎ−ベンジル反応の条件下−に行ない得る。

例えは具体的には、過当な溶媒中、接触還元触媒例えば
パラジウム−炭素、パラジウム−黒などの存在下、０℃
〜１００℃付近にて約０．５〜１５時間を要して行なわ
れる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノ−／
ｌｚ、インプロパツールなどの低級アルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸な
どを使用できる。

また化合物（４）の脱ベンジル化、脱アシル化反応は、
通常の加水分解反応と同様にして行なわれる。

例えば水またはメタノール、エタノールなどのアルコー
ル中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機
塩基や塩酸、臭化水素酸などの酸を用いて実施される。

メタノール、エタノールなどのアルコール中、ヒドラジ
ンを用いて脱アシル化をすることもてきる。

ヒドラジンの使用割合は、化合物（４）に対して通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル−３倍モル量使用す
るのがよい。反応温度は通常室温〜１５０℃、好ましく
は室温〜１５０℃付近であり、１〜５時間程度で終了す
る。

化合物（１ａ）と化合物（５）との反応は通常のアミド
結合生成反応に付すことにより達成される。この場合、
該カルボン酸（５）は活性化された化合物を用いてもよ
い。

アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応の条件を
適用することか出来る。例えば（イ）ン昆合酸ｉ！ｉ’
４　水物法、すなわちカルボン酸（５）にアルキルハロ
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化合
物（１りを反応させる方法、４口）活性エステル法また
は活性アミド法、すなわちカルボン酸（５）ヲ例えばＰ
−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステノペ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステル テル、またはペンズオキサソリンー２ーチオンとの活性
アミドとし、これに化合物（１ａ）を反応させる方法、
（ハ）カルボジイミド法、すなわちカルホン酸（５）ｉ
こ化合物（１ａ）を例えはジシクロへキンル力ルホジイ
ミド、カルボニルジイミタゾールなとの脱水剤の存在下
に脱水結合させる方法、に）カルホン酸ハライド法、す
なわちカルホン酸（５）をハライド体に誘導し、これに
化合物（１ａ）を反応させる方法、（ホ）その他の方法
としてカルホン酸（５）を例えは無水酢酸などの脱水剤
により、カルボン酸無水物とし、これに化合物（１ａ）
を反応させる方法、カルホン酸（５）と例えは低級アル
コールとのエステルに化合物（１りを高圧高温下に反応
させる方法なとを挙げることかできる。またカルボン酸
（５）をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロホス
フェートなどのリン化合物で活性化し、これに化合物（
１ａ）を反応させる方法も採用されつる。混合酸無水物
法において使用されるアルキルハロカルボン酸としては
、例えはクロルギ酸メチル、プロムギ酸メチル、クロル
ギ酸エチル、ブロムキ酸エチノヘ　クロルギ酸イソフチ
ルなどが挙けられる。

混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反部により
得られ、これを通常単離することなく化合物（１ａ）と
反応させることにより本発明化合物（１ｂ）か製造され
る。ショツテン−バウマン反応は通常塩基性化合物の存
在下に行なわれる。用いられる塩基性化合物としてはソ
ヨツテンーパウマン反応に慣用の化合物か用いられ、例
えは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、１，５−ジアサヒノクロＣ４，３
，０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、■、５−ンアサヒノクロ
〔５，４，０）ウンデセン−５（ＤＢ［Ｊ）、１，４−
ジアサヒシクロＣ２，２，２）オクタン（Ｌ）Ａ　Ｂ　
ＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなとの無機塩
基があげられる。該反応は一２０〜１００℃程度、好ま
しくは０〜５０°Ｃにおいて行なわれ、反応時間は５分
〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間である。得ら
れた混合酸無水物と化合物（］、ａ）との反応は一２０
〜１５０℃程度、好ましくは１０〜５０℃にて５分〜１
０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度行なわれる。

混合酸無水物法は峙に溶媒を用いなくてもよいか、一般
に溶媒中で行われる。用いられる溶媒は混合酸無水物法
に慣用の溶媒かいずれも使用可能であり、具体的には塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロルエクンナトのハロ
ゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒などが挙けられる。該法に
おけるカルボン酸（５）、アルキルハロカルボン酸およ
び化合物（１ａ）の使用割合は通常少くとも当モルっつ
使用されるか、化合物（ｌａ）に対してアルキルハロカ
ルボン酸およびカルホン酸（５）１１〜２倍モル用いる
のが好ましい。

上記（ロ））の活性エステル法または活性アミド法は、
例えはベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる
場合を例にとれは、反応に影響を与えない適当な溶媒、
例えは上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒の
はがｌ−メチル−２−ピロリドンなどを用い、０〜１５
０℃、好ましくは１０〜１００℃ニテ、５〜７５時間反
応させることにより行なわれる。この場合、化合物（１
ａ）とベンズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用
割合は、前者に対して後者を通常少な（とも環上）へ好
ましくは等モル−２倍モルとする。

またＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場
合は、適当な塩基、例えは後記カルボン酸ハライド法に
用いられるものと同様の塩基を用いると反応は有利に進
行する。

上記（ハ）のカルホン酸ハライド法は、カルホン酸（５
）にハロゲン化剤を反応させて、カルホン酸ハライドと
し、このカルホン酸ハライドを単離精製し、または単離
精製することなく、これに化合物（１ａ）を反応させて
行なわれる。

このカルホン酸ハライドと化合物（１ａ）との反応は脱
ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒中で行なわれる
。脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基性化合物が用い
られ、上記ショツテン−バウマン反応に用いられる塩基
化合物のほが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ土属
アルコラードｆ、ｊｒどが挙げられる。なお反応化合物
の化合物（１ａ）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤と
して兼用させることもてきる。溶媒としては前記ショツ
テン−バウマン反応に用いられる溶媒のほか、例えは水
、メタノール、エタノーノヘプロパノール、ブタノール
、３−メトキシ−１−フタノール、エチルセロソルブ、
メチルセロソルフなどのアルコール類、ピリジン、アセ
トン、アセトニトリルなど、またはそれらの２種以上の
混合溶媒か挙げられる。化合物（ｌａ）とカルボン酸ハ
ライドとの使用割合は特に限定されず広範囲に選択され
るが、通常前者に対して後者を少なくとも等モノへ好ま
しくは等モル−２倍モル用いられる。反応温度は通常−
３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１５０℃で、一
般に５分〜３０時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（５）と
ハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応させて製
造される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないもの
であれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなとの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などか挙けられる。ハロケン化剤としては、カルボキシ
基の水酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤を
使用でき、例えは塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどか例示される
。

カルボン酸（５）とハロゲン化剤との使用割合はとくに
限定されず適宜選択されるか、無溶媒下で反応を行う場
合には、通常前者に対して、後者を大過刺針、また溶媒
中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少な
くとも専モル量程度、好ましくは、２〜４倍モル量を用
いる。その反応温度および反応時間もとくに限定されな
Ｖ）か、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８
０℃にて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボン酸（５）をトリフェニルポスフィンやジエ
チルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し、
これに化合物（１ａ）を反応させる方法は、適当な溶媒
中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないも
のならば何れも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン
化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の非プロトン性極性溶媒などが挙けられる。該反応では
化合物（１ａ）自体が塩基性化合物として働くため、こ
れを理論量より過剰に用いることによって反応は良好に
進行するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば
、トリエチルアミン、トリメナルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチル
アミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４゜３０〕
ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロＣ５，
４，０）ウンデセン−５（ＤＢＬＪ）、■、４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなとの無機塩基を用いるこ
ともできる。該反応は約０〜１５０℃、好ましくは約０
〜１ｏｏ′ｃで、約１〜３０時間行なうことにより達成
される。化合物（ｌａ）に対するリン化合物およびカル
ホン酸（５）の使用割合は、それぞれ、通常少なくとも
等モルは程度、好ましくは１〜３倍モル重である。

前記反応式＝■において、化合物（１ａ）または（１ｂ
）中Ｒ３か水素原子の場合、Ｒ３’０１−１　（Ｒ３’
は低級アルキル基）のアルコールを用いてエステル化す
ることによりそれぞれ対応する目的化合物（１ａ）また
は（１ｂ）中ｋか低級アルキル基の化合物に導くことが
できる。

このエステル化反応は通常のエステル化反応の反応条件
がいずれも採用され、例えば（１）７８ｍ中脱水剤の存
在下に脱水縮合させるが、（２）酸性または塩基性触媒
の存在丁に適当な溶媒中で反応させる。

（１）の方法で使用される溶媒としては、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタンナトのハロゲン
化Ｒ素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメヂルリン酸トリ
アミドなとの非プロトン性極性溶媒などか挙けられる。

また脱水剤としては、例えばジシクロへキンル力ルポシ
イミド、カルボニルジイミダゾールなどが例示できる。

化合物（１ａ）または（ｌｌ〕）に対するアルコールの
使用割合は少なくとも等モル、好ましくは等モル−１５
倍モルである。脱水剤の使用割合は化合物（１ａ）また
は（１１）　）に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル−１，５倍モルである。反応温度は通常室温〜１
５０℃、好ましくは５０〜１００℃で、該反応は一般に
１−１０時間で終了する。

（２）の方法で用いられる酸性触媒としては、例えは塩
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポＩＪ　ＩＪン酸、三フッ化
ホウ素、過塩素酸なとの無機酸、トリフロロ酢酸、トリ
フロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルポンｍ、ｐ−
トンル酸、ヘンセンスルホン酸、エタンスルホン酸なと
の有機殴、トリクロロメタンスルホンｆｉ無水物、ｌ−
リフロロメタンスルポンＩＩ　９ｍ　水物などの酸無水
物、塩化チオニル、アセトゾンメチルアセタールなとか
例示できる。さらに敵性イオン交換樹脂も本発明の触媒
として用いることができる。塩基性触媒としては公知の
ものを広く使用でき、例えは、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
すトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀ｔＹとの勲機塩
基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルコラードが挙けられる。

本反応は無溶媒もし７くは溶媒中のいずれても進行１−
る。用いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に
使用される溶媒か有効に使用でき、具体的ニハヘンゼン
、トルエン、キンレンナトの芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、ンクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
なとのハロゲン化炭１ｅ水素類、ジエチルエーテノペテ
トラヒドロフラノ、ジオキサン、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。さら
に」二記反応は無水塩化カルシウム、無水硫酸鋼、無水
硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤の使用により
有利に行なわれる。該反応における化合物（ｌａ）また
は（１ｂ）とアルコールとの使用割合は特に限定されず
広い範囲から適宜選択できるか、無溶媒の場合は前者に
対して後者を大過剰に用い、溶媒を用いる場合にはｎす
者に対して後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モル
−２倍モル用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常−２０〜２００℃
程度、好ましくは０〜１５０℃程度であり、反応時間は
通常１〜２０時間程度である。

なお、前記反応式−１において、式（ｌａ）または（１
ｂ）中に３が低級アルキル基の化合物を加水分解して式
（ｌａ）または（ｌｂ）においてＲ３か水素原子の化合
物に尊くこと−もでき、その加水分解は適当な加水分解
触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸
、・・）毅、燐酸なとの無機酸、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物
の存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えは、水ま
たは水とメタノール、エタノールｔｓとの低級アルコー
ルとの混合溶媒）、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜
１００℃にて、３０分〜２４時間程度処理ずればよい。

本発明の化合物は下記の反応式−１丁〜反応式−〜■に
示される方法によっても製造される。

〔反応式−１１〕 （ＩＣ）　（ｌｄ） Ｅ−Ｎｉ−１□４］０ 品 （ＩＣ） 〔式中、Ｒ１、ＡおよびＸは前記に同じ、ｋｇはフェニ
ル低級アルキルｚ、１＜１０はフェニル環上にハロゲン
原子を１個有することのあるベンゾイル基、Ｉ８−は低
級アルキレン基を示ス〕 上記反応式−■における化合物（６ａ）のハロゲン化は
、溶媒の存在下または不存在下に通常のハロゲン化剤を
用いて行なわれる。用いられるハロゲン化剤としては公
知のものを広く用いることができ、例えは、臭素、塩素
などのハロゲン分子、臭化水素酸、塩酸などのハロゲン
化水素酸頌、−塩化ヨウ素、スルフリルクロライド、チ
オニルクロライド、五塩化リン、三臭化リン、オギシ塩
化リンなどのハロゲン化リン化合物、へ〜ブロムコハク
酸イミド、ヘークロルコハク酸イミドなどのへ一ハロゲ
ン化コハク酸イミドなどが挙げられる。

ハロゲン化剤の使用割合は、通常化合物（６ａ）に対し
て少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−犬過剰量
である。該反応に用いられる溶媒は、例えばジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロケン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸、硫酸、
水なとか挙けられる。

該反応は、通常、０〜１５０　”Ｃ１好ましくは０〜１
００℃で、１〜２４時間程時間路了する。

化合物（６ｂ）と化合物（７〕の反応は、前記反応式〜
■における化合物（２）と化合物（３）の反応と同様の
条件下に行なうことかでき、また化合物（ＩＣ）の脱フ
ェニル低級アルキル化反応は、前記反応式−Ｉｆこおけ
る化合物（４）の脱ベンジル化反応と同様の条件下に行
なわれる。

化合物（１ｄ）と化合物（９）の反応は、前記反応式−
■における化合物（１ａ）と化合物（５）との反応と同
様の条件下に行なわれる。また化合物（１ｄ）と化合物
（８）との反応もまた前記化合物（２）と１比合物（３
）との反応と同様の条件下に行なわれる。

〔反応式−■〕

（１０）　（Ｉｆ） 〔式中、Ｒ１およびＡは前記に同じ、Ｅ′は低級アル牛
しン基、Ｒ１１は水素原子、フェニル低級アルキル基、
またはフェニル環上にハロゲン原子を１個有することの
あるベンゾイル基を示す〕上記反応式における化合物（
１０）の脱炭酸反応は適当な溶媒中または勲溶媒にて、
酸触媒の存在下または不存在下に加熱して行なわれる。

用いられる溶媒としては水、メタノール、エタノール、
インプロパツールなどのアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キンレンなどの芳香族炭化水素類、ジエナルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロケン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙けられる。また
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸なとの鉱酸か挙げ
られる。その酸の使用量は化合物（１０）に対して少な
くとも等モル、好ましくは大過剰量である。

この反応は、通常、５０〜２５０℃、好ましくは５０〜
２００℃にて、数分〜５時間程度で終了する。

用いられる出発物質の化合物（１０）は新規化合物であ
って、特願昭５７−１１７３１１号明細督に記載のもの
を含む。

（１１）（１ｊ）（１ｋ） ２．１２ 〔式中、Ｒ，ＸおよびＸ′は前記に同じ、ｋ　は低級ア
ルコキシ基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミ７基、または
フェニル低級アルキルアミノ基を示す〕」−記反応式−
］Ｖｉこおける化合物（１ｇ）のハロゲン化は、前記反
応式−１１における化合物（６ａ）のハロケン化と同様
の条件下に行なわれる。また化合物（１ｈ）と化合物（
１１）との反応は、前記反応式−■における化合物（２
）と化合物（３）との反応と同様の条件下に行なわれる
。

化合物（１ｈ）を脱ハロゲン化して化合物（月）に埠く
反応は、通常、適当な還元触媒の存在下に接触還元する
ことにより行なわれる。用いられる還元触媒としては、
例えは白金、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素
、ラネーニッケルなどの通常の接触還元触媒が含まれ、
その使用量は、化合物（１ｈ）に対し、約０．２〜０５
倍重量である。

この接触還元は、例えは、水、メタノール、エタノール
、インプロパツールなどのアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ヘキサン
、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、酢酸エチル
なとのエステル類、またはそれらの混合溶媒中、１〜２
０気圧、好ましくは１〜１０気圧にて、０〜１．５０　
℃、好ましくは室温〜１００℃にて行なわれる。

化合物（ｌ　ｈ、　）を化合物（１ｋ）に曽く方法は種
々の方法があるが、例えは、（１）チオ尿素と反応させ
、ついで加水分解する方法、（２）水硫化ナトリウム、
水硫化カリウムなどの水硫化アルカリ金属と反応させる
方法かある。

（１）の方法では、過当な溶媒中加熱することにより行
なわれる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、インプロパツールｆｉトのアルコ−／ｌ、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ベンセン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ンメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル
、酢設エチルなとのエステル類、ジメチルホルムアミベ
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン藏トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒なとか２ｔ〜＋ｊられる。

該反応は、通常、室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１
００℃付近にて、１時間〜５時間程度で終了する。チオ
尿素の使用量は、化合物（ｌｈ）に対して、少なくとも
等モノへ好ましくは等モル−５倍モル量である。

（２）の方法は、前記反応式＝１における化合物（２）
と化合物（３）の反応と同様の条件下に行なわれる。

また一般式（ｌｈ）〜（ｌｋ）の化合物のうち、Ｒ２が
前記に同じ）で示される化合物である場合には各種の反
応により対応する化合物に変換される。例えは、ｋが低
級アルキル基である化合物を前記反応式−■におりる化
合物（ｌａ）または（１ｂ）の加水分解反応と同様の条
件下に加水分解して対応するに７か水素原子である化合
物に導くことができ、逆にに７が水素原子である化合物
を同反応式−■における化合物（１ａ）または（ｌｂ）
とＲ３’ＯＨとの反応と同様にしてＲＯＭと反応させて
対応するｋが低級アルキル基である化合物に尊くことが
できる。

また上記化合物においてに８がフェニル環上にハロゲン
原子を１個有することのあるベンソイル基である化合物
は、前記反応式−■における化合物（ｌａ）と化合物（
５）との反応と同様の条件下にＲ８が水素原子である化
合物とＲ８Ｃ００Ｈ（５）とを反応ざぜることにより得
られる。なお、上記化合物、すなわちに２が上記式で示
される基である化合物は、化合物（１ｈ）と化合物（１
ｏ）との反応および化合物（１ｈ）から化合物（ｉｊ）
または（１ｋ）に褥く反応の反応条件下においてエステ
ルが加水分解されることかあるが、それらは容易に分：
＃ｌｔすることができる。

〔反応式−■〕 ＲＩ　Ｒ” （１２）（ｌｅ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ＤおよびＸは前記に同
じ〕上記化合物（１２）と化合物（１３）との反応は、
塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわれる。

炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、ナトリウムアミドなどの無機塩基、トリエチルアミン
、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリンなとの第三
級アミン類などが挙けられる。

溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエー
テルナトのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどの低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、アセトン、アセトニトリル、水などの極性
溶剤などを使用できる。上記反応は、必要に応じて適当
な反応促進剤、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムなどのヨウ化アルカリ金属またはヘキサメチルリン酸
トリアミドを添加して行なうこともできる。該反応は、
−１０、〜１５０℃、好ましくは、室温〜１００’Ｃ付
近にて、１〜２４時間程反にて終了する。化合物（１３
）の使用量は、化合物（１２）に対して、少ｔＳくとも
等モル、好ましくは等モル〜ＩＥＩ音モル量である。

なお、上記の反応で得られる化合物（１ｅ）のうち、Ｒ
７か水素原子である化合物は、対応するＲ７が低級アル
キル基である化合物をねす記反応式−■における化合物
（１ａ）または（１ｂ）の加水分解反応と同様の条件下
に加水分解することにより得られ、また逆に、Ｒ７か低
級アル干ル基である化合物は対応するに７が水素原子で
ある化合物を、同反応式−■における化合物（１ａ）ま
たは（１ｂ）と１＜３’Ｕ１１　トの反応と同様にして
１ｔ３ｂＨと反応させることにより得られる。さらに化
合物（１召）のうちに８かフェニル環上にハロゲン原子
を１個有することのある　′ベンゾイル基である化合物
は、対応するに８が水素原子である化合物とＲ８Ｃ０Ｏ
Ｈ（５）とを、Ｄｒｊ記反応式−工における化合物（１
ａ）と化合物（５）との反応と同様の条件下に反応させ
ることによって得ることもできる。

〔反応式−■〕

Ｏｍ）　Ｏｎ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、艮５およびＡは前記に同じ、Ｒ４
’ハフェニル環上に）１０ゲン原子を１個有スルコトノ
するベンゾイル基を示ス〕 上記反応は適当な溶媒中また無溶媒にて脱水縮合剤の存
在下に行なわれる。用いられる脱水縮合剤としては、例
えは、無水酢酸などの酸無水物、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール 無水酢酸などの酸無水物、塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタンなどの１１０ゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテノペテトラヒドロフラン、ジメトキシエク
ンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン極
性溶媒などが挙けられる。該反応は、通常、室温〜１５
０Ｃ，好ましくは５０〜１００℃付近にて、１時間〜５
時間程度で終了する。

〔反応式−Ｖ…〕

１ （１９） １３′８ 〔式中、ｋ、べＲおよびｋは前記に同じ〕上記反応式−
■において、化合物（１４）を化合物（１５）に導く反
応は、一般にフッヘラ−反応（Ｂｕｃｈｅｒｅｒ反応）
と呼はれ、適当な溶媒中、炭酸アンモニウムおよびシア
ン化合物、例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム、シアン化銅などと反応させることにより得られる。

用いられる溶媒としては、一般にブッヘラー反応で用い
られる溶媒はいずれも使用でき、例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどの極性溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙
げられる。使用されるシアン化合物および炭酸アンモニ
ウムの使用量としては、化合物（１４）に対して、前者
は少なくとも２倍七ノへ好ましくは２倍モル〜３倍モル
量、後者は少なくとも４倍モル好ましくは４倍モル〜６
倍モルである。該反応は、通常、０〜１５０℃、好まし
くは室温〜１００℃で０．５〜ｌＯ時間程度で行なわれ
る。

化合物（１５）の加水分解反応は、適当な加水分解反応
、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫
酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物の存在下
に、無爵媒または適当な溶媒中（例えは、水または水と
メタノール、エタノールなどの低級アルコールとの混合
溶媒）、５０−１５０℃、好ましくは７０〜１００℃に
て３〜２４時間程度処理すれはよい。

得られた化合物（１０）と化合物（５）との反応は、前
記反応式−１における化合物（１ａ）と化合物（５）と
の反応と同様の条件下に行なイっれる。また化合物（Ｉ
Ｐ）と化合物（１６）との反応は同反応式−■の化合物
（１ａ）または（１ｂ）のエステル化反　一応と同様の
条件下に行なわれ、化合物（１９）の加水分解は、化合
物（１ａ）または（１１）　）の加水分解反応と同様の
反応条件下に行なわれる。

〔式中、Ｒ２はＭ＋＋記に同じ、Ｒ１′は低級アルキル基を示す〕

上記化合物（１ｒ）のアルキル化反応は、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、金属カリウム、金１萬ナ
トリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。

用いられるｆ各課としては、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン
などの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ア
ンモニア水などまたはそれらの混合溶媒が挙げられる。

アルキル化剤としては、一般式ｒ（１’Ｘ（Ｒ１’およ
びＸは前記に同じ）のハロゲン化アルキル、ジメチル硫
酸、ジメチル硫酸などのジアルキル硫酸、ベンジルｐ−
）ルエンスルホネート、メチルｐ−＋−用エンスルホ不
一トなどのトルエンスルホネート類などが吊けられ、そ
の使用割合は特に限定されないが、通常化合物（１ｒ）
に対し少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル
である。該反応は通常０〜７０℃程度、好ましくは０℃
〜室温付近で行なわれ、一般に３０分〜１２時間程度で
終丁する。

本発明の化合物（１）のうち、Ａが＞ｃ　＝Ｕてに１が
水素原子である化合物は下記式で示されるようにラクタ
ムーラクチム型の互変異性をとり得る。

なお、前記反応式−■で用いられる出発原料の化合物（
２）は新規化合物を含み、例えば下記反応式−ＩＸで示
される方法で製造される。

〔反応式−■〕

〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｒ３’およびＸは前記に同じ〕上記
反応式−■における化合物（１４）のシアノヒドリン化
反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に、青酸、シアン化
カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅などのシア
ン化合物と反応させることにより行なわれる。用いられ
る溶媒としては、一般にシアンヒドリン反応で用いられ
る溶媒はいずれも使用可能であり、例えば、水、メタノ
ール、エタノーノペイソプロパノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、またはそれらの混合溶媒が挙けら
れる。また酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの
鉱酸、亜４ｍ酸水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウムな
どの無機酸が例示できる。

シアン化合物の使用量は、化合物（１４）に対して、少
なくとも等モル量、運常等モル〜１５倍モル沿である。

また酸の使用量は、化合物（１４）　ｉこ対して少なく
とも等モル、好ましくは等モル−１，５倍モル量である
。該反応は、通常、０〜１５０’Ｃ１好ましくは室ａＬ
〜ＬＯＯ℃で、０．５〜１０時間程時間待なわれる。こ
れにひき続き、加水分解が行なわれる。この加水分解反
応は、前記反↓６式＝νＢにおける化合物（１５）の加
水分解と同様の条件下に行なわれる。

化合物（１６）と化合物（１７）との反応は、前記反応
式−■における化合物（１ａ）または（１ｂ）のエステ
ル化反応と同様の条件下に行なわれる。化合物（１８）
のハロゲン化は、反応式−■における化合物（１ｇ）の
ハロゲン化反応と同様の条件下に行なわれ、また化合物
（２ａ）の加水分解は、反応式−工における化合物（１
ａ）または（１ｂ）の加水分解と同様の条件丁に行なわ
れる。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化す
ｌ−ＩＪウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど
の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウム
メチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属ア
ルコラードなどが挙げられる。また一般式（１）で表わ
される化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の
薬理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる
酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸な
どの無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エクンス
ルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸
などの有機酸か挙げられる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラテイフ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などにより容易に反応系より、単離、精製できる。

本発明化合物は抗ａｉｌＡｔ剤として有用であり、通常
、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使
用される充填剤、増量剤、結合剤、付ｒｆｆｉイｌｊ、
崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げ
られる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として
この分野で従来公知のものを広（使用でき、例えば乳糖
、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ７、
ｍｎｈルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸な
どの賦形剤、水、エタノール、プロパノ−／ぺ単シロッ
プ、ブドウ糖液、テンプンｌ佼、ゼラチン溶液、カルボ
キンメチルセルロース、七ラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリヒニルピロリドンなとの結合が］
、乾燥テンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酸水素ナトｌ）ラム、炭酸カルシウム
、ポリオキシエチレンソルヒクン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノクリセリド、
テンプン、乳イ唐などの崩壊芹り、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素怒加曲なとの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、クリセリン、テンプンなとの保７Ｍ剤、テンブン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸な
どの吸看剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる
。

さらに錠剤は必要に厄じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、陽溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることかできる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、
乳糖、テンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルクなとの賦形剤、アラヒアコム末、トラカント末、セ
ラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテ
ンなどの崩壊剤などが例示できる。串刺の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えはポリエチレンクリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、セラチン、半
合成りリセライドなとを挙けることができる。注射剤と
して調製される場合には、液剤および）訂濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら７佼倉
り、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
柿釈剤としてこの分野【こおいて慣用されているものを
すべて使用でき、例えは水、エチルアルコール、プロピ
レンクリコール、エトキシ比インステアリルアルコ−／
Ｌ＝、ポリオキシ化インスインステアリルアルコールポ
リオキシエチレンソルヒ′タン；ｊ旨肪酸エステル頌な
どを挙けることができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な員の食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを抗ａ１１Ａ剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝イ１ｊ、無痛化剤などを、更に必要
に応じて右色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや
他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の抗ａ５ｍ　＊’ｌ中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、
通常全組成物中１〜７０重Ｎ％、好ましくは５〜５０重
量％である。

本発明の抗ａＭ剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度などに応した方法で投与される。

例えば錠剤、乳剤、液剤、）回濁剤、乳剤、顆粒剤およ
びカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じ
て単独で筋肉門、皮肉、皮下もしくは腹腔的投与される
。串刺の場合には直腸１り投与される。

本発明の抗’ｌｉｉｌｈｔ剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常本発明化合物の情は１日当り体重１ｋＱ
当り０．６〜５　Ｑ　Ｍｆ／とするのがよい、また、投
与単位形態中に有効成分を１０〜１００　Ｑ　ＴＨ５／
含有せしめるのかよい。

つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１ ４−ホルミルカルボスチリル１１ｇを水２００ｄに懸濁
し、水冷下皿硫酸水素すｌ−ＩＪウム７ｇを加え、同温
度で１時間撹拌後、シアン化ナトＩＪウム４ｇを加え、
室温で２時間撹拌する。冷却後、析出晶をＰ取、水洗し
、４−（シアノヒドロキシメチル）カルボスチリルを得
る。

得られた４−（シアノヒドロキシメチル）カルボスチリ
ルを濃塩酸１５０ｍ１！こ加え、８時間還流する。塩酸
を留去し、得られた残渣に水を加え、析出晶をＰ取、水
洗する。得られた粗結晶を炭酸ナトリウム水溶液に溶解
し、濃塩酸で酸性とし、析出晶を許取し、水洗、乾燥し
てα−（カルボスチリル−４−イル）−α−ヒドロキシ
酢酸５５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４３（ｉｆ（、Ｓ）
、６．６３（ｌＨ，ｓ）、’７．０−７．６　（３Ｉ−
Ｉ　、　ｍ）、７．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７ｆ−１１）
参考例２ α−（カルボスチリル−４−イル）−α−ヒドロキシ酢
酸５ｇをエタノール８０−および塩酸飽和エタノール２
０ｒｎＩに溶解し、４．５時間還流する。

エタノールを留去し、残液に水を加え、炭酸ナトリウム
で弱アルカリ性とし、析出結晶を許取し、水洗後、エタ
ノール−水より再結晶してエチルα−（カルホスチリル
−４−イル）−α−ヒドロキシアセテート３．８ｇを得
る。無色粒状晶、融点１７７〜１８２°Ｃ 参鳴例３ エチルα−（カルボスチリル−４−イル）−α−ヒドロ
キシアセテート３８ｇを塩化チオニル６ｇを水冷下に加
える。この混合物を室温で一夜撹拌したのち、反応液を
氷水に注ぎ、析出晶を戸数し、水洗、乾燥後、エタノー
ルから再結晶してエチルα−（カルボスチリル−４−イ
ル）−σ−クロロアセテート２．３ｇを得る。淡黄色プ
リズム状晶、融点１８１〜１８２℃ 参考例４ エチルα−（カルボスチリル−４−イル）−α−クロロ
アセテート５．２ｇおよびフタルイミドカリウム４ｇを
ジメチルホルムアミド５０−に溶解し、６０〜７０℃で
５時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを留去し、残液
に水を加え、析出する結晶を戸数し、水洗、乾燥後、ベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶して白色粉末状のエチルα
−（フタルイミド−２−イル）−α−（カルボスチリル
−４−イル）アセテート４５ｇを得る。融点１５８〜１
６２℃（分解） 参考例５ ４−ヒドロキシエチルカルボスチリル５．４ｇを４７％
臭化水素酸５５ｒｎｌに懸濁し、濃硫酸２〇−を加え、
１２０〜１３０℃で５時間撹拌する。反応終了後、反応
液を氷水中に注ぎ込み、析出する結晶を許取、水洗後、
エタノールより再結晶して、淡茶色針状晶の４−（２−
ブロモエチル）カルボスチリル６ｇを得る。融点１７３
〜１７４°Ｃ実施例１ エチルα−（フタルイミド−２−イル）−α−（カルボ
スチリル−４−イル）アセテート４．５９ヲエタノール
５０．ｎｌに溶解し、これに抱水ヒドラジン１．２ｇを
加えて２時間還流する。冷却後、結晶を戸去する。Ｐ液
を濃縮し、残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
溶出液；クロロホルム：メタノール−２’Ｏ：１）で精
製し、ついで酢酸エチルから再結晶して無色針状晶のエ
チルα−アミ７−α−（カルボスチリル−４−イル）ア
セテート２ｇを得る。融点１５０〜１５１℃実施例２ エチルα−アミノ−α−（カルボスチリル−４−イル）
アセテート１ｇおよび炭酸カリウム０６７ｇをアセトン
１５ｒｎｌおよび水２−に溶解し、水冷下、４−クロロ
ベンゾイルクロライド０．７８ｇを加え、室温で１時間
撹拌する。反応終了後、アセトンを留去し、残渣に水を
加え、析出する結晶を戸数し、水洗、乾燥後、メタノー
ルより再結晶して無色粒状晶のエチルα−〔（４−クロ
ロベンゾイル）アミン〕−α−（カルボスチリル−４−
イル）アセテ−１＝１．２ｇを得る。融点２６２〜２６
３°Ｃ（分解） 実施例３ エチルα−［：（４−１０ロベンゾイル）アミノ〕−α
−（カルボスチリル−４−イル）アセテート１ｇおよび
水酸化カリウム０．３５９をエタノール１５−に溶解し
、５０〜６０℃で１．５時間加熱する。反応終了後、エ
タノールを留去し、残液を水に溶解し、酢酸で中和し、
析出結晶を戸数し、ジメチルホルムアミド−水より再結
晶（７て白色粉末状のα−〔（４−クロロベンゾイル）
アミノ〕−α−（カルボスチリル−４−イル）酢酸０．
７４ｇを得る。融点２７８〜２８２°Ｃ（分解）実施例
４ 実施例３と同様にして適当な出発物質を用いて下記の化
合物を得る。

α−アミノ−α−（カルボスチリル−３−イル）酢酸・
Ｖ４水和物、黄色針状晶（水より再結晶）、融点１８９
〜１９０°Ｃ（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−メト
キシキノリ／−４−イル）プロピオン酸、無色針状晶（
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）、融点２０３〜２０
４℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−クロ
ロキノリン−４−イル）プロピオン酸、無色針状晶（ア
セトン−ヘキサンより再結晶）、融点２０２〜２０５°
Ｃ（分解） ２−（４１０ロペンゾイルアミノ）−３−（２−メルカ
プトキノリン−４−イル）プロピオン酸・１／２水和物
、黄色粉末状（ジメチルホルムアミドー水より再結晶）
、融点３０３〜３０５℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）’−３−ｌ−（２
−ベンジルアミノキノリン−４−イル）プロピオン酸、
白色粉末状（ジメチルホルムアミド−水より再結晶）、
融点３１７〜３１６℃（分解）２　（４−りｏロベノゾ
イノσアミン、）−３−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノキノリン−４−イル）プロピオン酸、白色粉末状（ジ
メチルホルムアミド−水より再結晶） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ、ｌ−３−（キノリ
ン−４−イル）プロピオン酸、白色粉末状（エタノール
−水より再結晶）、融点２６０〜２６２℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミ／）−３−（カルボス
チリル−４−イル）メチルチオプロピオン酸、白色粉末
状（ジメチルホルムアミド−水ヨり再結晶）、融点２７
８〜２８０℃（分解）２−（４−４０ロペンゾイルアミ
ノ）−４−（カルボスチリル−４−イル）メチルチオ酪
酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミド−水より再結晶
）、融点２３０〜２３３°Ｃ（分解） ２−アミノ−３−（カルボスチリル−４−イル）メチル
チオプロピオン酸、白色粉末状、融点３００’（Ｊｔ上
、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：　２．７Ｏ−３２０（２Ｉ４
．ｍ）　、３．４０−３．７０（ＩＩ−１，ｍ）、３．
９５（２Ｉ（、Ｓ）、６．５３　（’Ｌ　Ｈ、ｓ　）、
６．９０−７．８Ｑ（４Ｈ，ｍ）２−アミノ−３−（カ
ルボスチリル−４−イル）メチルチオ酪酸、淡黄色粉末
状、融点２１８〜２２２℃（分解）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）δ：１．８０−２．３０　（２１−１、ｍ　）　、２
．４０−２．９０　（２１−１、ｍ　）　、３３０−３
．６０　（ｌｌ−１、ｍ　）、３．９５　（２Ｉ（、Ｓ
　）、６．５４（ｉｆ−Ｉ。

Ｓ）、　６．９０−７．９０（４Ｈ，ｍ）２−アミノ−
３−（キノリン−４−イル）プロピオン酸、黄色粉末状
、融点２２５〜２２７℃実施例５ 実施例２と同様にして適当な出発物質を用いて下記の化
合物を得る。

α−Ｃ（４−クロロベンゾイル）アミン〕−α−（カル
ボスチリル−３−イル）酢酸、黄色粉末状（ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶）、融点２４２〜２４２５°
Ｃ（分解） 実施例６ ３−ホルミルカルボスチリル３４ｇ、炭酸アンモニウム
９６ｇおよびシアン化ナトリウム２ｇをエタノール４０
ｒｎｌ、水５０−およびジメチルホルムアミド４０ｍ１
に懸濁し、６０℃で５時間撹拌する。反応終了後、不溶
物を戸去し、Ｐ液を濃縮し、それに濃塩酸１２−を加え
、９０℃で５分撹拌する。反応液を冷却し、水を加え、
析出する結晶を２戸■叉、乾燥して、３−　（２，４−
ジオキソーイミタゾリジ／−５−イル〕カルホスチリル
３９ｇを得る。このものを水２０　ｍｔおよび水酸化ナ
トリウム］３ｇに加え、５時間還流し、さらに０．７ｊ
７の水酸化す１−リウムを加え、さらに１５時間還流す
る。

活性炭処理し、酢酸で中和し、冷却放置して析出品を戸
取し、水洗、乾燥後、水より再結晶して、黄色針状晶の
α−アミン−α−（カルボスチリル−３−イル）酢酸・
ン４水和物を得る。融点１８９−１９０°Ｃ（分解） 実施例７ ４−（２−プロモエナル）カルボスチリル４６６ｇ、ベ
ンジルアミン９．９１！９およびベンジルアミン９９１
ｇのキシ１フ１００ 還流する。反応終了後、キシレンを減圧留去し、クロロ
ホルムで抽出する。炭酸ナトリウムでｐＨ１１にし、溶
媒を留去する。酢酸エチルより再結晶して、黄色針状晶
の４−（２−ベンジルアミノエチル）カルボスチリル４
０７ｇを得る。

融点１３３〜１３５°Ｃ 実施例８ ４−（２−ベンジルアミノエチル９カルポスナリル３．
３４ｇをエタノール５　０　ｍｌ　ｉこ射角イし、１。

飴パラジウムー炭素０．５ｇを加え、約５５℃で１１時
間水素添加する。反応終了後、溶媒を留去し、残ＩＭを
シリカゲルカラムクロマトり７−）イ（溶出液；クロロ
ホルム：メク／ールニ２０：１）で４＾製し、ついでメ
タノール−エーテルより再結晶して、無色針状晶の４−
（２−アミノエチル）カルボスチリル１．９１を得る。

融点１５２〜１５４℃ 実施例９ ４−（２−アミンエチル）カルボスチリル１１３ｙおよ
び炭酸カリウム１．０８ｇのアセｌ’　／２　Ｑ　ｎα
および水１ｏｄ溶液に、水冷下、４−クロロヘンジイル
クロライト］３７ｇのアセトン５ｒＴｌｌ溶液を加え、
この混合物を水冷下１時間撹拌する。アセトンを留去し
、残渣に水を加え、析出する結晶を戸数し、ジメチルポ
ルムアミド−水より再結晶しテ、白色粉末状の４−［２
−（４−クロロヘノソイルアミノ）カルボスチリル１６
７ｇを得る。融点２５９．５〜２６３５°Ｃ 実施例１０ α−［（４−１０ロベンゾイル）アミノ〕−α−（カル
ボスチリル−４〜イル）酢酸０．９９をジメチルホルム
アミト１０イに溶解し、１０％塩酸１０、ｄを加え、１
０分間加熱還流する。反応終了後、反応液を水に注ぎ、
析出する結晶を戸数し、水洗、乾燥し、ジメチルホルム
アミド−水よす再結晶して、白色粉末状の４−Ｃ（４−
クロロベンソイル）アミンメチル〕カルボスナリル０．
７５９を得る。融点２９０〜２９２°Ｃ（分解）実施例
１１ 実施例９および１０と同様にしてａ当な出発物質を用い
て下記の化合物を得る。

４−（２−ベンジルアミノエチル）カルボスチ＋）　７
ペ黄色針状晶（酢酸エチルより再結晶）、融点１３３〜
１３５°Ｃ 実施例１２ メチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４ーイル）プ
ロピオネート５ｇをオキシ塩化すノ２０ｄに加え、７０
℃で４時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ
込み、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液をＩＮ水酸化すｌ−　ＩＪウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを留去して、油状のメチル２−
アミ／−３ｉ２−クロロキノリノ−４−イル）フロビオ
ネート４５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＩＸ：、ｆｆ３）　δ　：　１．６０（２Ｉ
−Ｌ　１口）、２，８　０３、９　０　（　３Ｈ　、ｍ
　）　、３．６０　（　３１１，　ｓ　）　、７．２　
７　（　１ｌ−１　。

Ｓ）、７，４　０　８．０　７　（　４　Ｉ−１　、　
ｍ　）実施例１３ メチル２−アミノ−３−（２−クロロキノリノ−４−イ
ル）プロピオネート４．５ｇをべ／イノ５〇−に溶解し
、トリエチルアミン２ｇを加え、水冷下４ークロルベン
ゾイルクロリド２９ｇを滴下し、この混合物を室温で２
時間撹拌する。水、５％塩酸、飽和食塩水および炭酸ナ
トリウム水溶液の１ｌｌｅ４に洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。ベノセ／を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（乾燥へキサン：酢酸エナルー２
＝１）で精製し、ついで酢酸エナルーヘキサ／より再結
晶して、無色粒状晶のメチル　２−（４−１’ロロペン
ソイルアミノ）−３−（２−１０ロキノリ／−４−イル
）プロピオネート２ｇを得る。融点１６１−１６２°Ｃ 実施例１４ メチル　２−（４−クロロベンゾイルアミノ〕−３−（
２１０ロキノリン−４−イル）フロピオイ、−１２ｇを
乾燥ベンゼン２０．．４および乾燥メタノール１０ｍ１
に溶解し、２８％ナトリウムメ′ナラートメタノール溶
液１．６ｇを加え、５時間還流する。さらに２８％ナト
リウムメチラートメタノール溶液ｘ、６ｇｘ２を適時追
加し、１０時間還流する。溶媒を留去し、残渣に冷水を
加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、その残渣をペン
ゼノーヘキサ／から再結晶して、淡黄色プリズム状晶の
メチル　２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（
２−メ　トキンキノリ／−４−イル）プロピオネートｌ
ｐを得る。融点１５５〜１５ＧＣ 上記水層を１０％塩酸で中和し、析出する結晶を戸数し
、水洗、乾燥後、酢酸エチルーヘキサンより再結晶して
、無色針状晶の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−
３−（２−メトキンキノリノ−４−イル〕プロピオノ酸
０４ｇを得る。融点２０３〜２０４℃（分解） 実施例１５ メチル　２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３，−
（２−クロロキンリノーｌ■−イル）フロビオネート１
ｇおよびナオウレア０６ｇをエタノール１０ｍ１に溶解
し、３時間還流する。エタノールを留去後、残液に水２
０ｎＪ、メタノール２０　ｍｌおよび水酸化カリウム１
ｇを加え、６０℃で２時間撹拌する。メタノールを留去
し、残液に水を加え、塩酸酸性とし、析出する結晶をＰ
取する。その結晶を水洗後、ジメチルポルムアミド−水
より再結晶して、黄色粉末状の２−（４−クロロベンゾ
イルアミノ）−３−（２−メルカプトキノリノ−４−イ
ル）プロピオン酸凶水和物０．９ｇを得る。

融点３０３〜３０５℃（分解） 実施例１６ 実施例１２と同様に（２て適当な出発物質を用いて下記
の化合物を得る。

エチル２−（４−１０ロペンゾイルアミノ）−３−（２
−クロロキノリン−４−イル）プロピオネート、無色針
状晶（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）、融点１５０
−１５１℃ エチル２−アミノ−３−（２−クロロキノリン−４−イ
ル）プロピオネート、ＮＭＲ（ｃＤｃＪ３）δ　二　１
．３０　（３Ｈ，Ｌ　ｒ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）　、１
．７０　（２Ｈ、ｈ　ｒ　）％３．０−４．０（３１（
、ｍ）、４．１５（２Ｉ４．ｑｕ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．
３０（ＩＨ，ｓ、）、７．４７−８．１７　（４Ｎ　、
　ｍ　）実施例１７ エチル　２−（４−１０ロペンゾイルアミノ）−３−（
２−クロロキノリン−４−イル〕プロピオネート３．５
ｇおよびベンジルアミン３５ｇをＮ−メチルピロリドン
４０ｎｌｊこ溶解し、１２０〜１４０℃で３０時間撹拌
する。Ｎ−メチルピロリドンを減圧留去し、残渣を酢酸
エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサ／＝酢酸エチルニ２：１）で４６製し、ついで、リ
グロイン−ベンゼンから再結晶して、無色粒状晶のエチ
ル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−ヘ
ンシルアミンキノリ／−４−イル）プロピオネート１．
４ｇを得る。

融点１６１−１６２℃ 実施例１８ 実施例１７と同様にして適当な出発物質を用いて下記の
化合物を得る。

２−（４−’／クロロベンゾイルアミノ−３−（２−ベ
ンジルアミノキノリ／−４−イル）プロピオン酸、白色
粉末状（ジメチルホルムアミド−水より再結晶）、融点
３１６〜３１７°Ｃ（分解）２−（４−クロロベンゾイ
ルアミノ）−３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノキノリ
ノ−４−イル）プロピオン酸、白色粉末状（ジメチルポ
ルムアミドー水より再結晶ン、融点２５８〜２６４℃（
分解） エチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノキノリン−４−イル）プロピ
オネート、無色粒状晶（リグロインより再結晶）、融点
Ｉ’ｌｌ〜１１３℃実施例１９ エチル　２−アミノ−３−（２−クロロキノリン−４−
イル）プロピオネート３ｇをエタノール１００ｒｎｌに
溶解し、−これに、水酸化カリウムおよび水５０Ｉ７１
７！を加え、ついでラネーニッケル３ｇを加え、常温、
常圧にて接触還元する。反応終了後、ラネーニッケルを
沖去し、Ｐ液を１０％塩酸で中和し、水を留去する。残
渣に少量の水を加え、結晶を戸数して、黄色粉末状の２
−アミノ−３−キノリノ−４−イル）プロピオン酸１１
ｇを得る。

融点２２５〜２２７°Ｃ 実施例２０ 実施例２および１３と同様にして適当な出発物質を用い
て下記の化合物を得る。

メチル　２−（４−’／クロロベンゾイルアミノ−３−
（２−メトキシキノリン−４−イル）プロピオネート、
淡黄色プリズム状晶（ベンゼン−ヘキサンより再結晶）
、融点１５５〜１５６℃２−（４−クロロベンゾイルア
ミ／）−３−（２−メトキシキノリノ−４−イル〕プロ
ピオン酸、無色針状晶（酢酸エナルーヘキサンより再結
晶）、融点２０３〜２０４℃（分解〕 ２−（４−クロロベンゾイルアミ／）−３−（２−クロ
ロキノリン−４−イル〕フロピオノ酸、無色針状晶（ア
セト／−ヘキサ／より再結晶）、融点２０２〜２０５℃
（分解） ２−（４−１０ロペンゾイルアミノ）　−３−（２−メ
ルカプトキノリン−４〜イル）プロピオ／酸・Ｖ２水和
物、黄色粉末状（ジメチルポルムアミド−水より再結晶
）、融点３０３〜３０５℃２−（４−クロロベンゾイル
アミノ）−３−（２−ベンジルアミノキノリン−４−イ
ル）プロピオ／酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミド
−水より再結晶）、融点３１６〜３１７℃（分解）エチ
ル　２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−
ベンジルアミノキノリン−４−イル）プロピオネート、
無色粒状晶（ベンゼン−リグロインより再結晶）、融点
１６１〜１６２°Ｃエチル　２’−（４−クロロベンゾ
イルアミノ〕−３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノキノ
リノ−４−イル）プロピオネート、無色粒状晶（リグロ
インより再結晶）、融点１１１〜１１３℃エチル　２−
（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−Ｂ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノキノリ／−４−イル）プロピオ／酸、白色
粉末状（ジメチルポルムアミド−水より再結晶）、融点
２５８〜２６４℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミ／）−３−（キノリン
−４−イル）プロピオン酸、白色粉末状（エタノール−
水より再結晶）、融点２６０〜２６２℃（分解） ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（カルボス
チリル−４−イル）メチルチオプロピオン酸、白色粉末
状（ジメチルホルムアミＶ−水より再結晶）、融点２７
８〜２８０°Ｃ（分解）２−（４−クロロベンゾイルア
ミ／）−４−（カルボスチリル−４−イル）メチルチオ
酪酸、白色粉末状（ジメチルホルムアミド−水より再結
晶）、融点２３０〜２３３℃（分解） 実施例２１ 水酸化すｌ’　ノウム１．６ｇを水５０ｒｎｔおよびメ
タノール５０ｍ１．に溶解し、これにＬ−システィン１
゜８ｇおよび４−ブロモメチルカルボスチリル２４ｇを
加え、２時間加熱還流する。メタノールを留去し、残渣
を酢酸で酸性とし、析出晶を戸取、乾燥して、白色粉末
状の２−アミノ−３−（カルボスチリル−４−イル）メ
チルチオプロピオン酸３ｇを得る。融点３００℃以上、 ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　０−ｄ６）δ：　２．７０−３．２
０　（２１（。

ｍ）、３，４０　３．７０（ｌｔｌ、ｍ）、３．９５（
２１１，Ｓ）、６．５３（ＩＨ，ｓ）　、６．９０−７
．８０　（４１１，Ｉｎ）実施例２２ 実施例２１と同様にして適当な出発物質を用いて下記の
化合物を得る。

２−アミン−３−（カルボスチリル−４−イル）メチル
チオ酪酸、淡黄色粉末状、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ）δ　
：　１．８０−２．３０（２Ｉ（、ｍ）　、２．４０−
２．９０（２Ｈ，ｎす、３．３０−３．６０　（ｌｌ−
１，ｍ）　、３．９５　（２Ｈ，’Ｓ　）　、６．５４
　（ＩＨ。

ｓ）　、６．９０−７．９０（４Ｈ，”）実施例２３ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−Ｃカルボス
チリル−４−イル）プロピオン酸２９６ｇを無水酢酸５
ｍｌにとかし、９０〜９５℃で３時間加熱する。過剰の
無水酢酸を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重
曹水で洗浄する。クロロホルム−メタノールより再結晶
して、無色針状晶の４−［２−（４−クロロフェニル）
−５−オキサンロン−４−イル〕メチルカルボスチリル
２２１を得る。融点２７１〜２７３°Ｃ（分解）製剤例
　１ α−（４−クロルベンゾイルアミノ）−α−（２−キノ
ロン−３−イル） 酢酸　１５０ｇ アビセル（商標名、旭化成（ハ）製）　４０ｇコーンス
ターチ　３０ｆ７ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｇポリエチ
レングリコール６０００　３　ｇヒマシ油　４０９ メタノール　４０ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０＋＋＋ｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシフロビル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００
、ヒマシ油およびメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ないフィルムコ−ティフグ錠を製造す
る。

製剤例　２ α−（４−クロルベンゾイルアミノ）−α−（２−キノ
ロン−４−イル） 酢酸　１５０ｇ クエン酸　１．０ｇ ラクトース　３３５ｇ リン酸二カルシウム　７００ｇ プルロニックＦ−６８　ａｏ、ｏｇ ラウリル硫酸ナトリウム　１５．０ｇ ポリビニルピロリドン　１５．（１ ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００）　４．５ｇポリエチレング
リコール （カルボワックス６０００）　４５．０！コーンスター
チ　３０．０！ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　３．０ｇ乾燥ステアリン
酸マグネシウム　３．０ｇエタノール　適　量 率発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリ
ウムを混合する。

上記混合物を盃６０スクリーンでふ２い、シー１１ビニ
ルピロリドン、カルボワックス１５００および６０００
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応し
てアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コ
ーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混
合を続ける。扁１０スクリー７を通過させ、トレイに入
れ１００℃のオーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥
粒子をＡ１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナ
トリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混
合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合か得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。

製剤例　３ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−メト
キシキノリン−２−イル）プロピオン酸　５ｇ ポリエチレングリコール （分子量：４０００）　０３９ 塩化ナトリウム　０９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエート０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム　Ｏ１ｇ メチルーパラベノ　′０−１８ｇ プロピル−パラベン　００２ｇ 注射用蒸留水　１０．０ｍｌ 上記パラヘン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化す
ｌ−ＩＪウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を４００Ｃまて冷却し、
本発明化合物、つぎにポリエチレンクリコールおよびポ
リオキシエナレンンルビタノモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調、捜し、適当なフィルターペーパーを用い
て滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する
。

実験方法 ラットをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出し、３０
％酢酸１．５　ｒｎｌ、を前壁部の胃体部と幽門前庭部
の分岐部に奨膜側から粘膜下に、マイクロシリノジを使
用して注入し、液が湿れないよう数秒間押さえる。開１
復部を閉じたのち、１晩絶食し、翌朝より朝晩２回１０
ｍＦＸ２／に！７／日を９日間１経口投局した。最終投
与後４１１１後に動物を頚部脱臼にて殺し、胃を摘出し
、１％ホルマリ／液１０ｄで注入固定後、火煙に沿って
切ＩＦＩ　Ｌ、潰瘍面積（馴りを実体顕微鏡下（１０倍
率）にて測定し、潰瘍係数とし、治療率を次式でめた。

対照群には、蒸留水または０５％ＣＭ　Ｃ；を経口投与
した。その結果を次表に示す。

Ｘ）　供試化合物／／Ｇ１：　２−（４−クロロヘンソ
イルアミノ）　−３−（カルホスチリル−４−イル）メ
ナルチオプロビオン酸

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ２ル
   キル基、Ｒ４は水素原子またはフェニル環上にハロケン
   原子を１個有することのあるベンゾイル基を示す。たた
   し、Ｒ３とに４が同時に水素原子であることはない）で
   示される基、フェニル環上にハロゲン原子を１個有する
   ことのあるベンソイルアミ瀉１０ ニル環上にハロケン原子を１個有することのある（ｋお
   よびＲ４は前記に同じ）で示される基、またに同じ、Ｄ
   は低級アルキレン基）で示される基であり、このＲ２は
   キノリン骨核の３位または４位に水素原子、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子、メルカプトＭ、Ｎ、Ｎ−ジ低級
   アルキルアミノ是、またはフェニル低級アルキルアミノ
   基を示す。たたない〕 て示されるキノリン誘導体およびその塩。