WO2005009992A1 - シクロヘキサンカルボン酸類 - Google Patents

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Shigeru Noguchi
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Definitions

  • the present invention provides an excellent VLA-4 (Very Late Antigen-4) inhibitory activity, excellent water solubility, and excellent long-term storage stability, a prophylactic agent for diseases caused by cell adhesion and Z.
  • VLA-4 Very Late Antigen-4
  • the present invention also relates to cyclohexanecarboxylic acids useful as therapeutic agents and medicaments containing the same.
  • Patent Document 1 has an excellent VLA-4 inhibitory activity and is useful as a drug for preventing and / or treating diseases caused by cell adhesion. Are described.
  • Example 170 of Patent Document 1 discloses that trans-1- [11 [2,5-dichloro mouth-4 _ [(1-methyl_1H_3_indolylcarbonyl) amino] phenylacetyl] _ (4S) -methoxy _ (2S) -pyrrolidinylmethoxy] cyclohexanecarboxylic acid (hereinafter referred to as compound (a)) was isolated as a colorless solid.
  • Patent Document 1 WO 02/053534 pamphlet
  • the compound (a) isolated as a colorless solid in Patent Document 1 has low solubility in water and long-term stability. Solubility in water and long-term storage stability are extremely important in developing this compound (a) as a drug.
  • the present inventors have studied to find a compound that is useful as a pharmaceutical in terms of solubility in water, long-term storage stability, and the like, as well as pharmacological action.
  • sodium salt pentahydrate of the compound (a) was obtained. Physical properties Compared to other various salts, they have high water solubility, have no problem of moisture absorption and release, have good long-term storage stability, and have found that they are useful as pharmaceuticals, and have completed the present invention.
  • the present invention also provides a crystal of the compound (1).
  • the present invention provides a medicament comprising the compound (1) as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of the above compound (1) for the manufacture of a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by cell adhesion, which comprises administering an effective amount of the compound (1).
  • the invention's effect comprises administering an effective amount of the compound (1).
  • the compound (1) of the present invention has high water solubility and little change in weight due to moisture absorption / desorption, so that it has excellent storage stability and has excellent VLA-4 inhibitory activity. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases that occur.
  • FIG. 1 is a graph showing the moisture absorption / desorption properties of a compound (a).
  • FIG. 2 is a graph showing the hygroscopicity of a t-butylamine salt of a compound (a).
  • FIG. 3 is a graph showing moisture absorption / desorption properties of a compound (1).
  • FIG. 4 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a type I crystal and a type II crystal of compound (1).
  • FIG. 5 is a graph showing the hygroscopicity of the type I crystal (A) and the type II crystal (B) of the compound (1).
  • Compound (1) is the sodium salt pentahydrate of compound (a) described in Patent Document 1. Therefore, the compound (1) is obtained by reacting the compound (a) or a reaction mixture containing the compound (a) with a sodium ion supplying compound, and crystallizing the compound from a water-containing solvent.
  • a sodium ion-supplying conjugate used here, in addition to sodium hydroxide, sodium hydroxide such as sodium carbonate and the like is particularly preferable.
  • the reaction between the compound (a) and the sodium ion-supplying compound can be carried out at 20-35 ° C by adding an aqueous solution of 1.0-1.2 mol of the sodium ion-supplying compound to the compound (a), .
  • the insoluble matter is removed if necessary, and the compound (1) is crystallized using a water-containing solvent.
  • a water-containing solvent examples include hydrated acetone, hydrated acetonitrile, hydrated i_propanol, hydrated 2_propanol, and hydrated ethanol, and hydrated acetone is particularly preferred.
  • the compound (1) obtained by the force was converted into the compound (a), another type of salt such as an ethanolamine salt, a dibenzylethylenediamine salt and a lithium salt, as shown in Examples described later. Its solubility in water was higher.
  • compound (1) generates a polymorph due to stirring stimulation during crystallization.
  • the stirring stimulus during crystallization is small, plate-like crystals (type II) are generated, and when the stirring stimulus is large, needle-like crystals (type I) are generated.
  • Form II crystal has characteristic peaks at 7.2, 17.3, 18.9, 19.4, 20.4 and 21.6 (°) as diffraction angles (22) by powder X-ray diffraction .
  • the diffraction angles (2 °) by powder X-ray diffraction are 7.2, 12.9, 17.3, 18.9, 19.8, 21.6, 26.8, and 30.5.
  • (.) Has a characteristic peak.
  • Both the type I crystal and the type II crystal of the compound (1) had high solubility in water and good storage stability (moisture absorption / desorption properties). However, considering the control of the crystallization conditions during mass production and the ease of handling, type II crystals are preferred.
  • the compound (1) of the present invention has excellent solubility in water and storage stability, and selectively binds cell adhesion molecules to VLA-4 as described in Patent Document 1. Block. Therefore, the compound (1) of the present invention can be used for diseases caused by cell adhesion involving VLA-4, ie, various diseases mediated by leukocyte drift and adhesion, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, cancer metastasis, and bronchi. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for asthma, nasal congestion, diabetes, arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and transplant rejection.
  • the medicament of the present invention can be administered by various methods including oral administration.
  • an injection it can be administered by any method such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection.
  • an appropriate preparation can be selected according to the administration method, and the preparation can be prepared by a commonly used preparation method for various preparations.
  • oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, and oily or aqueous suspensions.
  • Injectables may contain stabilizers, preservatives and solubilizers in the drug product, and may contain these adjuvants. After a certain solution is stored in a container, it may be prepared as a solid preparation by freeze-drying or the like, if necessary, as a preparation for use.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions. When preparing these preparations, it is preferable to use suspending agents, emulsifiers, and the like as additives.
  • the medicament containing the compound (1) of the present invention be administered as a compound (1) once a day per adult and repeated at appropriate intervals. Dosages will be in the range of 0.1 Olmg-2000 mg, preferably in the range of 0.1 mg lOOOOmg.
  • the medicament of the present invention may contain an anti-inflammatory agent, an anti-arthritic agent, a corticosteroid (corticosteroid), an immunosuppressant, an anti-psoriasis as needed as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • an anti-inflammatory agent an anti-arthritic agent, a corticosteroid (corticosteroid), an immunosuppressant, an anti-psoriasis as needed as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Drugs, bronchodilators, anti-bronchial asthma drugs or anti-diabetic drugs can be used in combination.
  • Trans _4 _ [(4S) -Methoxy- (2S) -pyrrolidinylmethoxy] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (100 mg, 0.37 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), and [2,5-dichloro_4 _ [( 1-methyl_1H_3_indolylcarbonyl) amino] phenyl] acetic acid (140mg, 0.37mmol), 1-hydroxybenzotriazole (H ⁇ Bt) (95mg, 0.70mmol), dimethylaminopyridine (DMAP) (catalyst ) And 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC'HCl) (107 mg, O.
  • EDC'HCl 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • the compound (1), the compound (a), and various salts of the compound (a) obtained in Example 1, Reference Example 1, and Comparative Example 1 were evaluated for moisture absorption / desorption properties. That is, about 20 mg of a crystal was subjected to a microbalance (automatic water vapor adsorption apparatus), and the amount of adsorbed and desorbed water was evaluated by measuring the change in weight over time in a relative humidity (RH) range of 10 to 90%.
  • RH relative humidity
  • the compound (a) showed a weight change at 40-60% RH, and it was difficult to specify the hydrated form (FIG. 1).
  • the t-butylamine salt of compound (a) also shows a slight change in weight, which is a concern in terms of storage stability ( Figure 2).
  • compound (1) was stable under normal humidity conditions with no weight change (Fig. 3).
  • the lithium salt, ethanolamine salt and dibenzylethylenediamine salt of compound (a) were also stable under normal humidity conditions.
  • FIG. 4 shows powder X-ray diffractions of the type I crystal and the type II crystal, and Table 2 shows their peaks.
  • VLA-4 inhibitory activity of the compound (1) of the present invention was equivalent to that of the compound (a).

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Abstract

　水に対する溶解性が高く、また長期安定性が良好なＶＬＡ−４阻害薬を提供する。 トランス−４−［１−［２，５−ジクロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩・５水和物。

Description

明 細 書
シクロへキサンカルボン酸類
技術分野
[0001] 本発明は、優れた VLA— 4 (Very Late Antigen— 4)阻害作用を有し、水溶性に 優れ、かつ長期保存安定性にも優れ、細胞接着に起因する疾患の予防薬及び Z又 は治療薬として有用なシクロへキサンカルボン酸類及びこれを含有する医薬に関す る。
京技術
[0002] 細胞接着と各種疾患との関係が明らかにされるに従い、細胞接着を阻害することに より種々の疾患の予防及び治療が可能になることが知られている。当該細胞接着に は、いくつかの細胞接着分子が深く関与しており、 VLA— 4は白血球の接着を媒介 する分子として知られている。力かる観点から、 VLA— 4阻害剤が種々開発されてお り、特許文献 1には優れた VLA - 4阻害活性を有し、細胞接着に起因する疾患の予 防及び/又は治療薬として有用である化合物が記載されている。
そして、当該特許文献 1の実施例 170には、トランス一 4一〔1一〔2, 5—ジクロ口— 4_〔 (1—メチル _1H_3_インドリルカルボニル）ァミノ〕フエニルァセチル〕_(4S)—メトキシ _ (2S)—ピロリジニルメトキシ〕シクロへキサンカルボン酸（以下、化合物（a)という）が 無色固形物として単離されたことが記載されている。
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
特許文献 1：国際公開第 02/053534号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0004] しかしながら、前記特許文献 1で無色固形物として単離された化合物（a)は、水に 対する溶解性が低ぐまた長期安定性が懸念された。水に対する溶解性と長期保存 安定性は、この化合物（a)を医薬品として開発するうえで極めて重要である。
課題を解決するための手段
[0005] そこで本発明者らは、薬理作用だけでなぐ水に対する溶解性や長期保存安定性 などにおいても医薬品として有用な化合物を見出すべく検討した結果、上記化合物（ a)のナトリウム塩 5水和物力 他の種々の塩に比べて水溶性が高ぐかつ吸湿放性の 問題もなく長期保存安定性も良好であり、医薬品として有用であることを見出し、本発 明を完成するに至った。
[0006] すなわち、本発明は、次式（1)
[0007] [化 2]
Figure imgf000003_0001
[0008] で表されるトランス一 4—〔1—〔2, 5—ジクロロ一 4—〔（1ーメチノレー 1H— 3—インドリノレ力ノレ ボニル）ァミノ〕フエニルァセチル〕_(4S)—メトキシー（2S)—ピロリジニルメトキシ〕シク 口へキサンカルボン酸ナトリウム塩 · 5水和物（以下、化合物 ）とレ、う）を提供するも のである。
また、本発明は、上記化合物（1)の結晶を提供するものである。
さらに、本発明は上記化合物（1)を有効成分とする医薬を提供するものである。 さらにまた、本発明は上記化合物（1)と製薬学的に許容される担体を含有する医薬 組成物を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記化合物（1)の医薬製造のための使用を提供するもので める。
さらにまた、本発明は上記化合物（1)の有効量を投与することを特徴とする細胞接 着に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明の効果
[0009] 本発明化合物（1)は、水溶性が高ぐかつ吸脱湿性による重量変化が少ないので 保存安定性にも優れ、かつ優れた VLA— 4阻害活性を有することから、細胞接着に 起因する疾患の予防薬及び/又は治療薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]化合物（a)の吸脱湿性を示す図である。
[図 2]化合物（a)の tーブチルァミン塩の吸脱湿性を示す図である。
[図 3]化合物（1)の吸脱湿性を示す図である。
[図 4]化合物（1)の I型結晶及び II型結晶の粉末 X線回折図を示す図である。
[図 5]化合物（1)の I型結晶 (A)及び II型結晶（B)の吸脱湿性を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 化合物（1)は、前記特許文献 1に記載の化合物（a)のナトリウム塩 · 5水和物である 。従って、化合物（1)は、当該化合物（a)又は化合物（a)を含む反応混合物にナトリ ゥムイオン供給化合物を反応させ、含水溶媒から晶析されることにより得られる。ここ で用レ、られるナトリウムイオン供給ィ匕合物としては、水酸化ナトリウムの他、炭酸ナトリ ゥム等のナトリウム塩が挙げられる力 水酸化ナトリウムが特に好ましい。化合物（a)と ナトリウムイオン供給化合物との反応は、化合物（a)に対して 1. 0-1. 2モルのナトリ ゥムイオン供給化合物の水溶液を加え、 20— 35°Cで行えばょレ、。
[0012] 化合物（a)が完全に溶解した後、必要により不溶物を除去し、含水溶媒を用いて化 合物（1)を晶析させる。用いられる含水溶媒としては、含水アセトン、含水ァセトニトリ ノレ、含水 ι_プロパノール、含水 2_プロパノール、含水エタノール等が挙げられるが、 含水アセトンが特に好ましレ、。
[0013] 力べして得られた化合物（1)は、後記実施例に示すように、化合物（a)、エタノール アミン塩、ジベンジルエチレンジァミン塩及びリチウム塩等の他の種類の塩に比べて 水への溶解性が高かった。
また、化合物（a)の各種の塩についての吸脱湿性を検討し、長期保存安定性の指 標とした。その結果、化合物（a)は重量変化を示し、水和形態が規格できなかった。 また、化合物（1)、化合物（a)のリチウム塩、エタノールアミン塩、ジベンジルエチレン ジァミン塩は通常湿度条件下で重量変化がなく安定であった力 t一プチルァミンは 若干重量変化を示した。
これらの水に対する溶解性及び吸脱湿性 (保存安定性）の両者ともに良好であった のは、化合物（1)のみであった。
[0014] また、化合物（1)は晶析時の撹拌刺激により結晶多形が生成する。晶析時の撹拌 刺激が少ない場合には板状結晶（II型）が生成し、撹拌刺激が大きい場合には針状 結晶（I型）が生成する。 II型結晶は、粉末 X線回折による回折角（2 Θ )として 7. 2、 1 7. 3、 18. 9、 19. 4、 20. 4及び 21. 6 (° )に特徴的ピークを有する。一方、 I型結晶 は、粉末 X泉回折による回折角（2 Θ )として 7. 2、 12. 9、 17. 3、 18. 9、 19. 8、 21 . 6、 26. 8及び 30. 5 (。 ）に特徴的ピークを有する。
[0015] これらの化合物（1)の I型結晶及び II型結晶は、いずれも水に対する溶解性が高く 、かつ保存安定性（吸脱湿性)も良好であった。ただし、大量製造時の晶析条件のコ ントロール及び取り扱いのし易さを考慮すると II型結晶が好ましい。
[0016] 力 うに本発明の化合物（1)は、水に対する溶解性及び保存安定性が良好であり 、特許文献 1に記載のように、細胞接着分子が VLA— 4に結合するのを選択的に阻 害する。従って、本発明化合物（1)は、 VLA— 4が関与する細胞接着に起因する疾 患、すなわち白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患 、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化 症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の予防薬及び/又は治療薬として有用で める。
[0017] 本発明の医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる 。また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れの方法 によっても投与できる。
[0018] 斯カ、る製剤の調製方法については、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用い られている各種製剤の調製法にて調製できる。
[0019] 経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ 剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中 に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むことも ある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥等によって固形製剤として用時調 製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げること ができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用す ることちでさる。
[0020] 本発明化合物（1)を含有する医薬は、化合物（1)として成人 1人 1日当り一回投与 し、適当な間隔で繰り返すのが望ましレ、。投与量は 0. Olmg— 2000mgの範囲、好 ましくは 0. lmg lOOOmgの範囲である。
[0021] さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応 じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド (コルチコステロイド）、免疫抑制薬、 抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いること ができる。
実施例
[0022] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
[0023] 参考例 1 (化合物 (a)の合成）
トランス _4_〔（4S)—メトキシー（2S)—ピロリジニルメトキシ〕シクロへキサンカルボン 酸 メチル エステノレ（lOOmg, 0. 37mmol)を DMF (2mL)に溶解し、〔2, 5—ジク ロロ _4_〔（1—メチル _1H_3_インドリルカルボニル）ァミノ〕フエニル〕酢酸（140mg， 0. 37mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（H〇Bt) (95mg， 0. 70mmol)、ジメ チルァミノピリジン（DMAP) (触媒量）及び 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド塩酸塩（EDC'HCl) (107mg, O. 56mmol)を加え、反応混合液を 室温で 18時間撹拌する。反応液を 1M HC1に注ぎ、酢酸ェチルにて 3回抽出する 。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。 残渣をシリカゲノレを用いるカラムクロマトグラフィー (middle pressure Yamazen, クロ口ホルム/メタノール 10 : 0—97 : 3, 20ml/min, φ 50mm X 150mm)にて精 製した。本エステル体を THF (4mL)に溶解し、 0· 25M NaOH (2. 4mL, 0. 61m mol)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残 渣に 1M HC1を加えて結晶化し、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して化 合物（a) (150mg, 66%)を無色固形物として得た。 [0024] 'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.10-1.40 (m, 4H) , 1.80-2.20 (m, 8H) , 3.
6
15-4.30 (m, 8H), 3.28 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.21 (t, J = 7.5Hz, IH), 7.28(t, J = 7.5Hz, IH), 7.50(d, J=15.2Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.3Hz, IH), 7.88(d, J = 4. lHz， 1H)， 8.15(d, J = 8. OHz, 1H)， 8.31 (s， 1H)， 9 .39 (s， IH).
MS (ESI)m/z617(M+ 1) +；
Anal. Calcd for C H CI N O -0.5H 0:C, 59.52;H, 5.80;N, 6.72
31 35 2 3 6 2
Found :C, 59.36;H， 5.72;N, 6.68.
[0025] 実施例 1(化合物（1)の合成: I型）
化合物（a) 5.0g(8. Imol)をアセトン lOOmLに懸濁させ、 1M NaOH水溶液（8 . lmL)をカ卩え、室温にて 18時間スターラーにて撹拌した。析出結晶を減圧濾取、ァ セトンにて洗浄後、減圧乾燥した。乾燥結晶を相対湿度 52%以上で調湿した。化合 物（1)を白色針状晶として 5.6g(95%)得た。粉末 X線回折にて I型を確認した。
Anal. Calcd. For C H CI N NaO -5H 0:C, 51.10;H, 6.09;N, 5.76
31 34 2 3 6 2
； CI, 9.73;Na, 3.16
Found :C, 50.80;H, 5.99;N, 5.60; CI, 9.70;Na, 3.41
[0026] 実施例 2 (化合物（1)の合成: II型）
化合物（1)15· 0gを 50%含水アセトン 90mLに加温（30— 40°C)溶解後、不溶物 を濾過し、濾液にアセトン 360mLを加え、室温にて 20時間撹拌羽にて撹拌した。析 出結晶を減圧濾取、 10%含水アセトンにて洗浄後、減圧乾燥した。乾燥結晶を相対 湿度 52%以上で調湿した。化合物（1)を白色板状晶として 14.2g(95%)得た。粉 末 X線回折にて II型を確認した。
[0027] 比較例 1 (化合物（a)のリチウム塩の合成）
ィ匕合物（a)112mg(0.18mmol)をエタノール 5mLに懸濁させ、 1M LiOH水溶 液（0.18mL)をカ卩え、減圧で溶媒を留去し乾固した。残渣に 20%含水ァセトニトリ ノレ 3mLをカ卩え、加熱溶解後 4°Cにて 2日間放置した。析出結晶を減圧濾取、 1日室 温にて風乾し、化合物（a)のリチウム塩を白色結晶として 98mg (78%)得た。 Anal. Calcd. For C H CI LiN〇 ·4Η 0 : C, 53. 61 ; H, 6. 10 ; N, 6. 05 ;
31 34 2 3 6 2
CI, 10. 21
Found : C, 53. 47 ; H, 6. 08 ; N, 6. 02 ; CI, 10. 33
同様にして化合物（a)のエタノールアミン塩、ジベンジルエチレンジァミン塩及び t一 ブチルアミン塩を得た。
[0028] 試験例 1
実施例 1、参考例 1及び比較例 1で得られた化合物（1)、化合物（a)および化合物（ a)の各種の塩について吸脱湿性を評価した。すなわち、結晶約 20mgをマイクロバラ ンス (自動水蒸気吸着装置）に付し、相対湿度 (RH)範囲 10— 90%での経時的重 量変化を測定することにより水分の吸脱着量を評価した。
[0029] その結果、化合物（a)は、 40— 60%RHにおいて重量変化を示し、水和形態を規 格することが困難であった（図 1)。また化合物（a)の t一プチルァミン塩も、若干重量 変化を示し、保存安定性の点で懸念される（図 2)。これに対し、化合物（1)は、通常 湿度条件下で重量変化がなく安定であった（図 3)。また、化合物（a)のリチウム塩、 エタノールアミン塩及びジベンジルエチレンジァミン塩も通常湿度条件下で安定であ つた。
[0030] 試験例 2
実施例 1、参考例 1及び比較例 1で得られた化合物（1)、化合物（a)及び化合物（a
)の各種の塩について水（37°C)に対する溶解性を評価した。
[0031] その結果、表 1に示すように、化合物（a)の水溶性は極めて低かった。これに対し、 化合物（1)及び化合物（a) t—プチルァミン塩の水への溶解性は極めて高いことが判 明した。
[0032] [表 1] 水
溶解性（ g/mL)
化合物 (a) 0. 653
エタノールアミン塩 896
ジベンジルエチレンジ 74. 3
アミン塩
リチウム塩 838
tーブチルァミン塩 > 1000
化合物 （1 ) > 1000
[0033] 実施例 3
実施例 1及び 2において晶析時の条件により結晶の形の相違する結晶が得られる ことが判明した。そこで結晶多形の制御を行った。その結果、晶析温度、含水溶媒の 含水率、撹拌時間では制御できず、撹拌刺激により結晶形を制御できることが判明し た。撹拌による刺激が少ない (羽根撹拌)場合、 II型 (板状結晶）が生成し、刺激が大 きレ、 (スターラー撹拌)場合、 I型 (針状結晶）が生成した。
10%含水アセトン中、羽根撹拌下での結晶転移について経時的に検討し、得られ た粉末 X線回折パターンを測定した結果、 I型由来の 2 Θ = 20° の回折ピークが撹 拌 3日後に現れ、撹拌時間の延長に伴い徐々にその割合は増加した。この結果から 、室温下羽根撹拌にぉレ、ても I型への転移は起こるものと考えられた。
[0034] I型結晶と II型結晶の粉末 X線回折を図 4に、そのピークを表 2に示す。
[0035] [表 2]
I型結晶 II型結晶
回折角 20 (° ) 強度 回折角 2Θ (° ) 強度
7.2 強 7.2 強
9.6 弱 9.5 弱
12.0 11.9 弱
12.5 弱 12.7 弱
12.9 弱 13.4 弱
13.3 弱 14.4 中
14.4 弱 14.8 弱
15.0 中 15.8 弱
17.3 やや強 17.3 やや強
18.5 ϋ 18.6 中
18.9 弱 18.9 やや強
19.8 中 19.4 弱
21.6 強 20.4
22.7 中 21.6 強
24.1 やや強 22.7 やや強
24.6 弱 24.0 中
25.1 中 24.3 中
25.8 IS 24.6 中
26.8 中 25.0
27.1 弱 25.9 中
27.7 弱 27.6 中
29.0 中 28.9 中
29.6 29.6 弱
30.5 中 31.5 中
31.5 中 33.6 弱
32.2 弱 35.0
32.9 弱 35.5 弱
34.1 弱
[0036] I型結晶と II型結晶それぞれについて、試験例 1及び 2と同様にして吸脱湿性及び 水に対する溶解性を評価した。その結果を図 5及び表 3に示す。
[0037] [表 3] 水
結晶形 溶解性（^ug/mL)
I型 > 1000
II型 > 1000
[0038] なお、本発明化合物（1)の VLA— 4阻害活性は、化合物（a)と同等であった。

Claims

請求の範囲
[I] トランス— 4—〔1—〔2, 5—ジクロロ— 4—〔（1_メチル _1H— 3_インドリルカルボニル）ァ ミノ〕フエ二ルァセチル〕 - (4S)—メトキシ一 (2S)—ピロリジニルメトキシ〕シクロへキサン カルボン酸ナトリウム塩 · 5水和物。
[2] 結晶である請求項 1記載の化合物。
[3] 板状結晶である請求項 1又は 2記載の化合物。
[4] 粉末 X,線回折による回折角（2 Θ )として 7. 2、 17. 3、 18. 9、 19. 4、 20. 4及び 21
. 6 (° )に特徴的ピークを有する結晶である請求項 1一 3のいずれ力 1項記載の化合 物。
[5] 針状結晶である請求項 1又は 2記載の化合物。
[6] 粉末 Χϋ回折による回折角（2 Θ )として 7. 2、 12. 9、 17. 3、 18. 9、 19. 8、 21. 6
、 26. 8及び 30. 5 (° )に特徴的ピークを有する結晶である請求項 1、 2又は 5記載 の化合物。
[7] 請求項 1一 6のいずれか 1項記載の化合物を有効成分とする医薬。
[8] 細胞接着に起因する疾患の予防薬及び/又は治療薬である請求項 7記載の医薬
[9] 細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、 自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、 鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応 力 選ばれるものである請求項 8記載の医薬。
[10] 請求項 1一 6のいずれか 1項記載の化合物と製薬学的に許容される担体を含有す る医薬組成物。
[II] 請求項 1一 6のいずれ力 4項記載の化合物の医薬製造のための使用。
[12] 医薬が、細胞接着に起因する疾患の予防薬及び/又は治療薬である請求項 11記 載の使用。
[13] 細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、 自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、 鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応 力 選ばれるものである請求項 12記載の使用。
[14] 請求項 1一 6のいずれ力 1項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする細 胞接着に起因する疾患の処置方法。
[15] 細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、 自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、 鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応 力 選ばれるものである請求項 14記載の処置方法。
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