RU2254330C2 - Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция - Google Patents

Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2254330C2
RU2254330C2 RU2001102262/04A RU2001102262A RU2254330C2 RU 2254330 C2 RU2254330 C2 RU 2254330C2 RU 2001102262/04 A RU2001102262/04 A RU 2001102262/04A RU 2001102262 A RU2001102262 A RU 2001102262A RU 2254330 C2 RU2254330 C2 RU 2254330C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
nitrate
salts
salt
solution
Prior art date
Application number
RU2001102262/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001102262A (ru
Inventor
СОЛДАТО Пьеро ДЕЛ (IT)
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU2001102262A publication Critical patent/RU2001102262A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2254330C2 publication Critical patent/RU2254330C2/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q20/00—Payment architectures, schemes or protocols
    • G06Q20/04—Payment circuits
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q20/00—Payment architectures, schemes or protocols
    • G06Q20/22—Payment schemes or models
    • G06Q20/24—Credit schemes, i.e. "pay after"
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q20/00—Payment architectures, schemes or protocols
    • G06Q20/38—Payment protocols; Details thereof
    • G06Q20/40—Authorisation, e.g. identification of payer or payee, verification of customer or shop credentials; Review and approval of payers, e.g. check credit lines or negative lists
    • G06Q20/401—Transaction verification
    • G06Q20/4014—Identity check for transactions
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q20/00—Payment architectures, schemes or protocols
    • G06Q20/38—Payment protocols; Details thereof
    • G06Q20/40—Authorisation, e.g. identification of payer or payee, verification of customer or shop credentials; Review and approval of payers, e.g. check credit lines or negative lists
    • G06Q20/403—Solvency checks
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q40/00—Finance; Insurance; Tax strategies; Processing of corporate or income taxes
    • G06Q40/02—Banking, e.g. interest calculation or account maintenance
    • G—PHYSICS
    • G07—CHECKING-DEVICES
    • G07C—TIME OR ATTENDANCE REGISTERS; REGISTERING OR INDICATING THE WORKING OF MACHINES; GENERATING RANDOM NUMBERS; VOTING OR LOTTERY APPARATUS; ARRANGEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS FOR CHECKING NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • G07C9/00—Individual registration on entry or exit
    • G07C9/30—Individual registration on entry or exit not involving the use of a pass
    • G07C9/32—Individual registration on entry or exit not involving the use of a pass in combination with an identity check
    • G07C9/37—Individual registration on entry or exit not involving the use of a pass in combination with an identity check using biometric data, e.g. fingerprints, iris scans or voice recognition
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/254—Management at additional data server, e.g. shopping server, rights management server
    • H04N21/2543—Billing, e.g. for subscription services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/41—Structure of client; Structure of client peripherals
    • H04N21/418—External card to be used in combination with the client device, e.g. for conditional access
    • H04N21/4185—External card to be used in combination with the client device, e.g. for conditional access for payment
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/41—Structure of client; Structure of client peripherals
    • H04N21/422—Input-only peripherals, i.e. input devices connected to specially adapted client devices, e.g. global positioning system [GPS]
    • H04N21/4223—Cameras
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/441—Acquiring end-user identification, e.g. using personal code sent by the remote control or by inserting a card
    • H04N21/4415—Acquiring end-user identification, e.g. using personal code sent by the remote control or by inserting a card using biometric characteristics of the user, e.g. by voice recognition or fingerprint scanning
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/478—Supplemental services, e.g. displaying phone caller identification, shopping application
    • H04N21/47815—Electronic shopping
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/16—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems
    • H04N7/173—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems with two-way working, e.g. subscriber sending a programme selection signal
    • H04N7/17309—Transmission or handling of upstream communications
    • H04N7/17318—Direct or substantially direct transmission and handling of requests
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина. Указанные соли могут быть использованы для лечения патологий респираторной системы и обладают при этом противоаллергическим, противоастматическим действием, а также могут быть использованы для глазных применений. При этом указанные соли имеют меньшее побочное действие на сердечно-сосудистую и/или желудочно-кишечную системы, чем их несолевые аналоги. Предложены также фармацевтические композиции для получения лекарственных средств для лечения патологий респираторной системы, содержащие вышеуказанные соли или нитратные соли метронидазола или ацикловира. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям или фармацевтическим композициям на их основе для общего и местного использования, которые применяются для лечения патологий дыхательной системы с или без инфекционной этиопатогенной основы, в частности хронических легочных заболеваний (хронические закупоривающие легочные заболевания (ХЗЛЗ)), таких как астма, бронхит, эмфизема, тромбоэмболия, с уменьшенными побочными действиями по сравнению с лекарственными средствами, используемыми в настоящее время для лечения этих патологий.
Из предшествующего уровня техники известно, что для лечения этих патологий основными используемыми продуктами являются сальбутамол, сальметерол и т.д. Смотри, например, книгу "Textbook of Therapeutics - Drugs and Disease Management - 6th Edition 1996", стр. 685. Эти лекарственные средства эффективны, но имеют недостатки, поскольку вызывают побочные действия, в частности в отношении сердечно-сосудистого аппарата. Вышеуказанные препараты должны вводиться с предосторожностями пациентам, страдающим сердечно-сосудистыми патологиями.
Другими продуктами, используемыми при этих патологиях, или коадъювантами других лекарственных средств являются, например, амброксол и бромгексин, введение которых сопровождается также наличием побочных действий в желудочно-кишечном аппарате, таких как жжение и желудочная чувствительность.
Ощущалась необходимость в наличии доступных соединений и фармацевтических композиций на их основе, эффективных при лечении респираторных системных патологий в сочетании с уменьшенными побочными действиями в отношении сердечно-сосудистого аппарата и/или желудочно-кишечного аппарата.
Заявитель неожиданно и с удивлением обнаружил специфические соединения и композиции на их основе, решающие вышеуказанную техническую проблему.
Объектом настоящего изобретения являются нитратные соли соединений или их фармацевтические композиции, используемые для лечения респираторных системных патологий, в частности хронических легочных заболеваний (хронические закупоривающие легочные заболевания (ХЗЛЗ)), таких как астма, бронхит, эмфизема, тромбоэмболия, инфекционные легочные заболевания, причем вышеупомянутые соединения характеризуются тем, что они содержат по крайней мере одну реакционную группу, способную образовывать соли с азотной кислотой, и вышеупомянутые соединения выбирают из следующих:
- сальбутамол, имеющий формулу (I)
Figure 00000001
- цетиризин, имеющий формулу (II)
Figure 00000002
- лоратадин, имеющий формулу (III)
Figure 00000003
- терфенадин, имеющий формулу (IV)
Figure 00000004
- эмедастин, имеющий формулу (V)
Figure 00000005
- кетотифен, имеющий формулу (VI)
Figure 00000006
- недокромил, имеющий формулу (VII)
Figure 00000007
- амброксол, имеющий формулу (VIII)
Figure 00000008
- декстрометорфан, имеющий формулу (X)
Figure 00000009
- декстрорфан, имеющий формулу (XI)
Figure 00000010
- изониазид, имеющий формулу (XIII)
Figure 00000011
- эритромицин, имеющий формулу (XIV)
Figure 00000012
- пиразинамид, имеющий формулу (XVI)
Figure 00000013
Предпочтительными соединениями являются сальбутамол, также известный как альбутерол, цетиризин, эмедастин, амброксол.
Нитратные соли согласно настоящему изобретению могут быть получены также при использовании вышеупомянутых соединений, которые содержат одну или более групп -ONO2, ковалентно присоединенных к молекуле посредством одного из следующих бивалентных связывающих мостиков:
- YO, где Y означает C1-C20 алкилен, линейный, или разветвленный, или замещенный, или незамещенный циклоалкилен из 5-7 атомов углерода;
- Y1, выбранный из:
Figure 00000014
где n3 означает целое число от 0 до 3 и n3' означает целое число от 1 до 3;
Figure 00000015
где n3 и n3' имеют вышеуказанные значения;
Figure 00000016
Figure 00000017
где nf' означает целое число от 1 до 6:
Figure 00000018
Figure 00000019
где R1f=H, СН3 и nf' является таким, как указано выше.
Эти соединения, содержащие группу -ONO2, ковалентно связанную с молекулой посредством одного из вышеуказанных бивалентных связывающих мостиков, получают, как описано в патентной заявке WO 95/30641 на имя заявителя, приведенной здесь в качестве ссылки.
В композициях согласно настоящему изобретению также могут использоваться один или более изомеров (включая оптические изомеры) вышеописанных соединений, если они имеются.
Примерами изомеров являются цис-, транс-, оптические изомеры d и L или рацемические, энантиомеры. В основном одна изомерная форма имеет более высокую активность по сравнению с другой, например, D форма по сравнению с L формой или наоборот.
Соли согласно настоящему изобретению содержат, по крайней мере, один моль нитратных ионов/ моль предшественника. Предпочтительно соотношение между молями нитратных ионов и молями предшественника равно единице; соли с более высоким молярным соотношением могут быть получены, когда в молекуле имеются другие основные аминогруппы, способные образовать ионную связь с нитратным анионом.
Из солей настоящего изобретения могут быть получены соответствующие фармацевтические композиции в соответствии с известными методиками в данной области техники с использованием обычных наполнителей; смотри, например, книгу «Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.».
Предшественники солей, соответствующие вышеупомянутым классам, могут быть получены согласно способам, описанным в Merck Index 14a Ed., приведенном здесь в качестве ссылки.
Соли настоящего изобретения получают согласно одному из следующих способов.
Если предшественник, который используется для получения соли, доступен как свободное основание или как соответствующая соль, которые растворимы в органическом растворителе, который предпочтительно не содержит гидроксильных групп в молекуле, например, в ацетонитриле, этилацетате, тетрагидрофуране и т.д., соль получают растворением этого вещества или его соли в вышеупомянутом растворителе при концентрации, предпочтительно равной или выше, чем 10% мас./об., и затем добавлением требуемого количества концентрированной азотной кислоты, предпочтительно разведенной перед добавлением в том же растворителе, использованном прежде для растворения соединения, предпочтительно охлаждая смесь во время и после вышеупомянутого добавления до температур в диапазоне 20-0°С, извлекая полученный продукт фильтрацией и необязательно промывая это твердое вещество тем же охлажденным растворителем.
Когда предшественник или его пригодные соли слегка растворимы в вышеупомянутом растворителе, к вышеуказанному растворителю добавляется гидроксилированный растворитель для улучшения растворимости. Примерами такого гидроксилированного растворителя являются метиловый спирт, этиловый спирт и вода. Осаждение может быть ускорено путем разбавления неполярным растворителем после добавления азотной кислоты.
Когда предшественник образует соль с галогенидом водорода, можно получить соль с азотной кислотой, добавляя нитрат серебра к раствору галогенида в вышеупомянутом растворителе. После отфильтровывания галогенида серебра раствор концентрируют и охлаждают для выделения нитратной соли путем осаждения.
Когда исходным продуктом является соль предшественника, где анион отличен от хлорида, предпочтительно, однако, обрабатывать водный раствор вышеупомянутой соли насыщенным раствором карбоната или бикарбоната натрия или калия или разбавленным раствором гидроксида натрия или калия, затем экстрагировать водную фазу подходящим органическим растворителем (например, галогенированными растворителями, сложными эфирами, простыми эфирами), обезвоживать и затем выпаривать органический растворитель, растворять таким образом полученный остаток в вышеупомянутых растворителях, которые не содержат гидроксильных групп, например, в ацетонитриле, или в смеси вышеупомянутого растворителя с гидроксилированным растворителем и затем следовать вышеупомянутым описанным способам получения.
Соли и композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для общего введения, например, они могут вводиться пероральным способом, как отхаркивающие средства; внутримышечным, внутривенным способом и т.д.; или они могут использоваться для местного введения, например, как аэрозоли, или для местного применения. В основном соли согласно настоящему изобретению могут использоваться для тех же терапевтических применений, что и их предшественники.
Нитратные соли настоящего изобретения имеют повышенную общую безвредность по сравнению с предшественниками.
Вводимые дозы являются обычными дозами предшественников; однако, поскольку продукты настоящего изобретения показывают более высокую терапевтическую эффективность по сравнению с предшественниками, они могут также использоваться в дозах, превышающих дозы предшественников, не вызывая при этом побочных действий.
Продукты настоящего изобретения могут использоваться также как токолитические средства (спазмолитические средства), например, как спазмолитические средства для маточной мускулатуры, спазмолитические средства для кишечной мускулатуры; как антигистаминные средства (антиаллергические средства), например, для глаз; как средства против кашля, как антибактериальные средства для инфекционных респираторных заболеваний. Они могут вводиться общим или местным путем, как указано выше, или также в форме глазных композиций, таких как примочки для глаз, и т.д.
Следующие примеры приведены только с целью проиллюстрировать данное изобретение, и они не ограничивают его.
Пример 1
Получение нитратной соли амброксола.
Раствор амброксола (4 г, 20,6 ммолей) получают, растворяя его в смеси ацетонитрила (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). При низкой температуре (4°С) добавляют азотную кислоту, разведенную в ацетонитриле (3,5 мл берут из раствора, полученного добавлением ацетонитрила к 2,7 мл 65% азотной кислоты и доведением ацетонитрилом до конечного объема 10 мл). Через 30 минут медленно добавляют этиловый эфир (100 мл) при той же температуре (+4°С). Сформировавшийся осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и высушивают под вакуумом. Получают белое аморфное кристаллическое вещество, которое по результатам элементного анализа соответствует нитратной соли амброксола:
  С Н N Br
Вычислено 35,40% 4,34% 9,53% 36,23%
Обнаружено 35,37% 4,31% 9,57% 36,26%
Пример 2
Получение нитратной соли сальбутамола
Начиная с раствора сальбутамола (4 г, 16,7 ммолей) в ацетонитриле (30 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) и используя 4 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле и такую же процедуру, как в Примере 1, получают аморфное твердое вещество, которое по результатам элементного анализа соответствует нитратной соли сальбутамола:
  С Н N
Вычислено 51,65% 7,32% 9,27%
Обнаружено 51,54% 7,38% 9,22%
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Пример 3
Исследование острой токсичности солей изобретения
Продукты вводили в виде суспензии 2% карбоксиметилцеллюлозы группам из 10 мышей каждая.
Острую токсичность соли оценивали оральным введением однократных доз соединений группам из 10 крыс каждая, увеличив дозу до 100 мг/кг.
За животными вели наблюдения в течение 14 дней, отмечая летальные исходы и появление токсических симптомов.
Также и при введении дозы 100 мг/кг не было отмечено признаков токсичности.
Пример 4
Изучение воздействия сальбутамола и нитрата сальбутамола на экспериментальный бронхостеноз у морских свинок.
Животных готовили согласно способу, описанному Del Soldato и соавт., J.Pharmacol. Methods, 5, 279, 1981, для исследования кардиореспираторной активности. Каждая группа состояла из восьми животных. Животным внутривенно вводили 0,1 мл физиологического раствора капсаицина (1 мкг/кг). В течение общего количества времени 15 минут, начиная с 5 минут перед инъекцией капсаицина до 10 минут после, каждой группе вводили внутривенным вливанием сальбутамол (0,3 нмоля/мин) или соответствующую нитратную соль (0,3 нмоля/мин) или растворитель.
Изменение дыхательного объема воздуха до и после введения капсаицина измеряли аппаратом Konzett, модифицированным, как описано в вышеупомянутой ссылке Del Soldato, соединенным с полиграфической системой.
Частоту сердечных сокращений определяли электрокардиографическим оборудованием согласно стандартным способам. Результаты представлены в Таблице I. Среднее значение сердечных сокращений после введения растворителя составляло 188±7 ударов в минуту. Отклики выражали в процентах по отношению к контролю.
Как показано в Таблице I, нитратные соли сальбутамола так же эффективны в ингибировании бронхостеноза, вызванного капсаицином, как сальбутамол, но соли более толерантны (не вызывают тахикардии) по сравнению с сальбутамолом.
Таблица I
Обработка Бронхостеноз Тахикардия
Растворитель 100 100
Сальбутамол·ННОз 0 97
Сальбутамол 0 116
Пример 5.
Получение нитратной соли цетиризина.
Соль получают добавлением к раствору цетиризина (2 г, 5,14 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 1,23 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанной в Примере 1. Получают аморфное твердое вещество, которое по результатам элементного анализа соответствует нитратной соли цетиризина:
  С Н N С1
Рассчитано 55,81% 5,79% 9,29% 7,84%
Обнаружено 55,84% 5,75% 9,22% 7,83%
Пример 6
Получение нитратной соли лоратидина
Соль получают добавлением к раствору лоратидина (1 г, 2,61 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (7 мл) и тетрагидрофурана (3 мл), 0,63 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанной в Примере 1. Получают аморфное твердое вещество, которое по результатам элементного анализа соответствует нитратной соли лоратидина:
  С Н N С1
Рассчитано 59,26% 5,42% 9,42% 7,95%
Обнаружено 59,24% 5,38% 9,42% 7,93%
Пример 7
Получение нитратной соли терфенадина
Соль получают добавлением к раствору терфенадина (1,5 г, 3,18 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 0,76 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанной в Примере 1. Получают аморфное твердое вещество, которое по результатам элементного анализа соответствует нитратной соли терфенадина:
  С Н N
Рассчитано 71,88% 7,91% 5,23%
Обнаружено 71,90% 7,88% 5,24%
Пример 8
Получение нитратной соли эмедастина
Соль получают добавлением к раствору эмедастина (2 г, 5,47 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (10 мл) и тетрагидрофурана (7 мл), 0,7 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанной в Примере 1. Получают аморфное твердое вещество, которое по результатам элементного анализа соответствует нитратной соли эмедастина:
  С Н N
Рассчитано 55,87% 7,44% 19,15%
Обнаружено 55,84% 7,43% 19,18%
Пример 9
Получение нитратной соли декстрометорфана
Соль получают добавлением нитрата серебра (0,96 г, 5,68 ммолей) к раствору гидробромида декстрометорфана (2 г, 5,68 ммолей) в ацетонитриле (20 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Фильтрование приводит к удалению осадка гидробромида серебра. К прозрачному раствору добавляют этиловый эфир (110 мл). Формируется осадок, который затем фильтруют, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли декстрометорфана:
  С Н N
Рассчитано 64,65% 7,83% 12,56%
Обнаружено 64,68% 7,85% 12,54%
Пример 10
Получение нитратной соли кетотифена
Соль получают добавлением к раствору кетотифена (1 г, 3,23 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (10 мл) и тетрагадрофурана (5 мл), 0,78 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли кетотифена:
  С Н N S
Рассчитано 61,27% 5,40% 11,28% 8,61%
Обнаружено 61,24% 5,43% 11,27% 8,60%
Пример 11
Получение нитратной соли недокромила
Соль получают добавлением к раствору недокромила (1 г, 2,69 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (7 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 0,64 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли недокромила:
  С Н N
Рассчитано 52,54% 4,17% 9,67%
Обнаружено 52,56% 4,19% 9,63%
Пример 12
Получение нитратной соли декстрорфана
Соль получают добавлением нитрата серебра (0,50 г, 2,96 ммолей) к раствору гидробромида декстрорфана (1 г, 2,96 ммолей) в ацетонитриле (17 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Фильтрование приводит к удалению осадка гидробромида серебра. К прозрачному раствору добавляют этиловый эфир (100 мл). Формируется осадок, который затем фильтруют, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли декстрорфана:
  С Н N
Рассчитано 63,73% 7,54% 13,11%
Обнаружено 63,71% 7,55% 13,10%
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Пример 13
Антигистаминная активность нитрата цетиризина и гидрохлорида цетиризина у морских свинок - изучение на экспериментальном бронхостенозе.
Животных подготавливают согласно способу Del Soldato и соавт., J.Pharmacol. Methods, 5, 279, 1981 для исследования кардиореспираторной активности. Животным вводили внутривенно 0,1 мл физиологического раствора с гистамином (2 мкг/кг). Формировали три группы, каждая группа состояла из 8 животных. Внутривенно вводили нитрат цетиризина, гидрохлорид цетиризина или только растворитель дозой 77 мкмолей/мкг.
Изменение дыхательного объема воздуха до и после введения капсаицина измеряли аппаратом Konzett, модифицированным как в вышеупомянутой ссылке Del Soldato, соединенным с полиграфической системой.
Ниже в Таблице II реакция животных для каждой обработанной группы выражена как значение в процентах по отношение к контролю.
Как показано в Таблице II, нитрат цетиризина обладает улучшенной антигистаминной активностью по сравнению с гидрохлоридом цетиризина.
Таблица II
Обработка Бронхостеноз (%)
Растворитель 100
Нитрат цетиризина 0
Гидрохлорид цитеризина 40
Пример 14
Противокашлевая активность гидрохлорида декстрометорфана, нитрата декстрометорфана, гидрохлорида декстрорфана и нитрата декстрорфана, исследованная на морских свинках
Морских свинок (масса: 430±20) обрабатывали, как описано Вrаgа и соавт. Al. Arzneim. Forsch./ Drug Res.43, 550, 1993.
В этом фармакологическом эксперименте были сформированы 5 групп по 8 животных в каждой. Одну группу не обрабатывали, и она являлась контрольной группой.
Каждое животное помещали в цилиндрический стеклянный контейнер, имеющий одну трубку, проходящую через каждую из двух круглых плоских поверхностей. Вышеупомянутая трубка предназначалась соответственно для ввода и вывода аэрозоля. Выходящая трубка соединялась с полиграфической системой.
Аэрозоль получали из раствора 7,5 мас.% лимонной кислоты в воде.
Колебания воздуха внутри стеклянного контейнера регистрировались до и после приступа кашля, вызванного аэрозолем. Через час внутрибрюшинно вводили гидрохлорид декстрометорфана, нитрат декстрометорфана, гидрохлорид декстрорфана и нитрат декстрорфана в физиологическом растворе дозой 110 микромолей/кг. Через 30 минут после инъекции животных обрабатывали аэрозолем. Затем регистрировали число приступов кашля в течение 10 минут. Ниже в Таблице III представлены средние результаты, полученные для каждой обработанной группы, по отношению к контрольной группе, которая принята за 100%.
Таблица III
Обработка Приступы кашля
(%)
Растворитель 100
Нитрат декстрометорфана 0
Гидрохлорид декстрометорфана 30
Нитрат декстрорфана 0
Гидрохлорид декстрорфана 40
Как показано в Таблице, нитраты декстрометорфана и декстрорфана являются более эффективными противокашлевыми агентами, чем соответствующие гидрохлориды.
Пример 15
Муколитическая активность нитрата амброксола и гидрохлорида амброксола у мышей
Муколитическую активность у самцов мышей оценивали согласно способу Engler и Zselenyi, J.Pharm. Methods 11, 151, 1984. С помощью этого способа определяют количество фенолового красного в трахеальной секреции. Животным предварительно вводили внутрибрюшинно дозу 500 мг/кг красителя, растворенного в физиологическом растворе. 3 группы мышей (массой 18±2 г) по 10 животных в каждой обрабатывали внутрибрюшинно красителем. Одна группа являлась контрольной группой. Каждая из двух обработанных групп за 10 минут до вышеупомянутой инъекции получала посредством внутрибрюшинной инъекции 264 микромоля/кг нитрата амброксола или гидрохлорида амброксола соответственно. Через 30 минут после инъекции фенолового красного животных умерщвляли. Трахею освобождали от окружающих тканей, рассекали и промывали в течение 30 минут в 3 мл физиологического раствора. Затем добавляли 0,1 мл 1 М гидроксида натрия к физиологическому раствору. Промывки центрифугировали в течение 15 минут при 3000 об/мин. Проводили спектрофотометрический анализ на супернатанте для того, чтобы определить концентрацию фенолового красного в физиологическом растворе. Муколитическую активность определяли как % изменения оптической плотности образца по сравнению с контрольной группой, предполагаемой за 100%. В Таблице IV приведены полученные результаты.
Таблица IV
Обработка Муколитическая активность (%)
Растворитель 100
Нитрат амброксола 0
Гидрохлорид амброксола 30
В Таблице показано, что муколитическая активность нитрата амброксола выше, чем у соответствующего гидрохлорида.
Пример 16
Получение нитратной соли метронидазола
Соль получают добавлением к раствору метронидазола (1 г, 5,84 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (8 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), 1,40 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли метронидазола:
  С Н N
Рассчитано 30,77% 4,30% 24,03%
Обнаружено 30,74% / 4,28% 24,00%
Пример 17
Получение нитратной соли изониазида
Соль получают добавлением к раствору изониазида (2 г, 14,58 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (20 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), 3,50 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли изониазида:
  С Н N
Рассчитано 36,00% 4,02% 27,99%
Обнаружено 35,97% 4,00% 28,01%
Пример 18
Получение нитратной соли эритромицина
Соль получают добавлением к раствору эритромицина (2 г, 2,72 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (23 мл) и тетрагидрофурана (17 мл), 0,65 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. По. лученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли эритромицина:
  С Н N
Рассчитано 57,72% 8,89% 3,63%
Обнаружено 57,75% 8,90% 3,65%
Пример 19
Получение нитратной соли ацикловира
Соль получают добавлением к раствору ацикловира (1 г, 4,44 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), 1,06 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли ацикловира:
  С Н N
Рассчитано 33,33% 4,19% 29,17%
Обнаружено 33,30% 4,20% 29,18%
Пример 20
Получение нитратной соли пиразинамида
Соль получают добавлением к раствору пиразинамида (1 г, 8,12 ммолей) в смеси растворителей, полученной из ацетонитрила (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), 1,95 мл раствора азотной кислоты в ацетонитриле, описанного в Примере 1. Полученное твердое вещество по данным элементного анализа соответствует нитратной соли пиразинамида:
  С Н N
Рассчитано 48,78% 3,25% 30,10%
Обнаружено 48,80% 3,24% 30,13%
Пример 21
Синтез нитрата 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил) этил эфира 4-(нитроокси)бутановой кислоты.
A) синтез2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этил эфира 4-бромбутановой кислоты.
К раствору метронидазола (7,5 г, 43,82 ммолей) в СНСl3 (75 мл) и ДМФ (93 мл) добавляют 4-броммасляную кислоту (6,1 г, 36,51 ммолей), DDC (8,3 г, 40,16 ммолей). DMAP (0,4 г, 3,65 молей). После перемешивания смеси в течение 24 часов при комнатной температуре органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/ ацетоном (об/об 9/1), получая 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил) этил эфир 4-бромбутановой кислоты.
(6,5 г, 20,3 ммолей). Выход 55%.
B) Синтез 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этил эфира 4-(нитроокси)бутановой кислоты.
К раствору 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1 ил) этил эфира 4-бромбутановой кислоты (6,4 г, 20,05 ммолей) в безводном ацетонитриле (170 мл) добавляют нитрат серебра (5,11 г. 30,07 ммолей). Смесь нагревают при 40°С в течение 48 часов в темноте.
Смесь фильтруют, и фильтрат промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, эюируя метиленхлоридом/ ацетоном (об/об 9/1), получая 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил) этил эфир 4-(нитроокси)бутановой кислоты (3,68 г, 12,17 молей) в виде масла.
Выход 60%.
1Н ЯМР (ДМсО) м.д.: 8,08 (1Н, с); 4,55 (2Н, т); 4,43 (2Н, т); 2,51 (3Н, с); 2,40 (2Н, т); 1,91 (2Н, тт).
C) Синтез нитрата 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил) этил эфира 4-(нитроокси)бутановой кислоты.
К раствору 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил) этил эфира 4-(нитроокси)бутановой кислоты (3,68 г, 12,17 ммолей) в CH2Cl2 (80 мл) добавляют HNО3 (13 ммолей). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель выпаривают при пониженной температуре и остаток растворяют в ТГФ (75 мл), затем добавляют нитрат серебра (2 г, 12,17 ммолей). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, суспензию фильтруют и осадок промывают ТГФ, высушивают, получая нитрат 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил) этил эфира 4-(нитроокси)бутановой кислоты (4 г) в виде твердого вещества. Выход 90%.
Элементный анализ:
  С% Н% N%
Рассчитано 32,88 4,14 19,17
Обнаружено 32,83 4,16 19,15
Figure 00000020

Claims (6)

1. Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений, выбранных из следующих:
сальбутамол, имеющий формулу (I)
Figure 00000021
цетиризин, имеющий формулу (II)
Figure 00000022
лоратадин, имеющий формулу (III)
Figure 00000023
терфенадин, имеющий формулу (IV)
Figure 00000024
эмедастин, имеющий формулу (V)
Figure 00000025
кетотифен, имеющий формулу (VI)
Figure 00000026
недокромил, имеющий формулу (VII)
Figure 00000027
амброксол, имеющий формулу (VIII)
Figure 00000028
декстрометорфан, имеющий формулу (X)
Figure 00000029
декстрорфан, имеющий формулу (XI)
Figure 00000030
изониазид, имеющий формулу (XIII)
Figure 00000031
эритромицин, имеющий формулу (XIV)
Figure 00000032
пиразинамид, имеющий формулу (XVI)
Figure 00000033
2. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных средств для лечения патологий респираторной системы, содержащая соли по п.1 или нитратные соли
метронидазола формулу (XII)
Figure 00000034
или ацикловира формулы (XV)
Figure 00000035
3. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных средств для лечения патологий респираторной системы по п.2, содержащая нитратные соли метронидазола или ацикловира.
4. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных средств по п.2, обладающая противоаллергическим действием, пригодная предпочтительно для глазных применений.
5. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных средств по п.4, содержащая нитратные соли цетиризина и обладающая противоаллергическим действием.
6. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных средств по п.2 для лечения астмы, содержащая нитратные соли цетиризина.
RU2001102262/04A 1998-07-28 1999-07-20 Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция RU2254330C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI001743A IT1303671B1 (it) 1998-07-28 1998-07-28 Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
ITMI98A001743 1998-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001102262A RU2001102262A (ru) 2003-01-20
RU2254330C2 true RU2254330C2 (ru) 2005-06-20

Family

ID=11380535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001102262/04A RU2254330C2 (ru) 1998-07-28 1999-07-20 Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6410791B1 (ru)
EP (1) EP1098870B1 (ru)
JP (1) JP4455760B2 (ru)
KR (1) KR100687806B1 (ru)
CN (1) CN1264828C (ru)
AT (1) ATE307796T1 (ru)
AU (2) AU770313C (ru)
BR (1) BR9912375A (ru)
CA (1) CA2338854C (ru)
DE (1) DE69927977T2 (ru)
DK (1) DK1098870T3 (ru)
ES (1) ES2252958T3 (ru)
HU (1) HUP0102706A3 (ru)
IL (1) IL140685A0 (ru)
IT (1) IT1303671B1 (ru)
RU (1) RU2254330C2 (ru)
WO (1) WO2000006531A2 (ru)
ZA (1) ZA200100457B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
US6642276B2 (en) * 2001-10-01 2003-11-04 M/S Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
US7220749B2 (en) 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
GB0406069D0 (en) * 2004-03-17 2004-04-21 Thompson James Process
RU2008100237A (ru) * 2005-06-14 2009-07-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) ОБЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СТЕРОИДОВ И β-АГОНИСТОВ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩИЙ ИХ АЭРОЗОЛЬНЫЙ СОСТАВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНЫХ ВОСПАЛЕНИЙ И/ИЛИ БРОНХОСТЕНОЗА С ИХ ПОМОЩЬЮ
TW200804241A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
WO2009142772A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Mastcell Pharmaceuticals, Inc. Methods and treatment for allergies and inflammation associated with gastrointestinal diseases
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
JP6042197B2 (ja) * 2012-12-11 2016-12-14 エア・ウォーター株式会社 肺障害治療剤
CN104211604B (zh) * 2014-08-18 2016-05-11 江苏正大清江制药有限公司 一种氨溴索与对羟基苯甲酸的共晶及其制备方法
CN104211605B (zh) * 2014-08-18 2016-04-27 江苏正大清江制药有限公司 一种氨溴索与间羟基苯甲酸共晶及其制备方法
WO2018089797A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Mingwu Wang Formulations for the treatment of ocular surface diseases and related methods

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944061A (en) * 1957-09-20 1960-07-05 Acyl derivatives and process
GB865750A (en) * 1958-09-26 1961-04-19 American Cyanamid Co Spiro-phosphonium salts
BE625022A (ru) * 1961-11-20 1900-01-01
JPS56113748A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
DE3124410A1 (de) * 1981-06-22 1983-01-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
GB9001019D0 (en) * 1990-01-17 1990-03-14 Euro Celtique Sa Pharmaceutical aerosol
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
WO1995007103A1 (en) 1993-09-07 1995-03-16 The Procter & Gamble Company Compositions containing an amino acid salt of propionic acid non-steroidal anti-inflammatory agent and at least one of a decongestant, an expectorant, an antihistamine and an antitussive
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5708023A (en) * 1994-03-28 1998-01-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Zinc gluconate gel compositions
RU2145595C1 (ru) 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
US6245350B1 (en) * 1994-12-16 2001-06-12 Warner-Lambert Company Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process
US6469009B1 (en) * 1996-04-08 2002-10-22 Ucb, S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
CA2258965A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Oxigene, Inc. Useful formulations of acid addition salt drugs
TR199901003T2 (xx) * 1996-10-31 1999-07-21 Schering Corporation Ast�m tedavisi i�in loratadin ve bir dekonjestan i�eren bile�im.
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
IN188720B (ru) * 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
DK1041990T3 (da) 1997-12-23 2006-10-02 Schering Corp Præparat til behandling af respiratoriske sygdomme og hudsygdomme med mindst en leukotrien-antagonist og mindst et antihistamin
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
IT1308633B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US6479692B1 (en) * 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
ITMI20021392A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita'

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.U.DE, C.SENGUPTA ET AL. "Partition coefficients of some metronidazole and furacin analogs in relation to biological activity" INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1983,p.123-125(p.124,tabl1) P.M.KOCHERGIN ET AL."Imidasole series.XXII."CHEMICAL ABSTRACTS ,vol.64,no 9,abstract no 12660g. *

Also Published As

Publication number Publication date
US6828342B2 (en) 2004-12-07
AU770313B2 (en) 2004-02-19
US20040132744A1 (en) 2004-07-08
CN1310702A (zh) 2001-08-29
US7122539B2 (en) 2006-10-17
HUP0102706A3 (en) 2003-08-28
JP2002521468A (ja) 2002-07-16
CN1264828C (zh) 2006-07-19
AU2004201457A1 (en) 2004-05-06
EP1098870B1 (en) 2005-10-26
DE69927977T2 (de) 2006-07-13
EP1098870A2 (en) 2001-05-16
HUP0102706A2 (hu) 2001-12-28
ITMI981743A0 (it) 1998-07-28
US6410791B1 (en) 2002-06-25
WO2000006531A2 (en) 2000-02-10
ATE307796T1 (de) 2005-11-15
JP4455760B2 (ja) 2010-04-21
AU770313C (en) 2004-10-14
KR100687806B1 (ko) 2007-02-28
BR9912375A (pt) 2001-04-17
CA2338854C (en) 2010-01-26
DK1098870T3 (da) 2006-03-06
ES2252958T3 (es) 2006-05-16
AU5285799A (en) 2000-02-21
ZA200100457B (en) 2002-01-16
US20030028026A1 (en) 2003-02-06
KR20010074728A (ko) 2001-08-09
IL140685A0 (en) 2002-02-10
IT1303671B1 (it) 2001-02-23
DE69927977D1 (de) 2005-12-01
CA2338854A1 (en) 2000-02-10
ITMI981743A1 (it) 2000-01-28
WO2000006531A3 (en) 2000-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2254330C2 (ru) Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция
TW200940059A (en) Poly aromatic sodium channel blockers
ES2382806T3 (es) Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
CN102697790A (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
KR20010030776A (ko) 파킨슨 질환 치료용 지속방출형 정제 제제
US10617679B2 (en) Deuterated compounds and medical uses thereof
JPS58154538A (ja) アルキルアミノアルコ−ル誘導体、その製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬剤
DE2557145A1 (de) Tyrosinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4472424A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CN117003771B (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
DE2632200A1 (de) Pyrrolidinoaethyl-amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JP2860385B2 (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
CA1246602A (en) 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy- acetate, acid addition salts thereof, a process for the preparation of the same and pharmaceutical compositions comprising the said compounds
AT282593B (de) Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen
JPH06107546A (ja) Ａｄｍ耐性解除剤
KR20070004002A (ko) 4급 암모늄 화합물, 그 제조 방법, 뇌혈관 장애 치료제 및심장 질환 치료제
DE2624261A1 (de) Neue o-aminophenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoffe in pharmazeutischen praeparaten
JPS5920274A (ja) セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬
JP2003206297A (ja) メバロン酸誘導体
DE1951614B2 (de) Substituierte Benzylalkohol, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH377833A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Hustenmittels
DE2402989B2 (de) Neue Benzylamine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120721