JP2003206297A - メバロン酸誘導体 - Google Patents

メバロン酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗腫瘍剤として有用なメバロン酸誘導体を提
供すること。 【解決手段】 式 【化1】 式中、Rは−CH2OH又は−CH3を表わす、で示され
るメバロン酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なメバロン酸誘
導体及びその抗腫瘍剤としての利用に関する。
【0002】
【背景技術】1,5−ジエン構造を持つゲラニル基を含
む化合物は生体内に多く存在し、種々の生理活性を示す
ポリエン構造を持つ物質の生体内における前駆体として
知られている。この1,5−ジエン構造を持つ物質及び
これより誘導されるポリエン類は全てメバロン酸より出
発し生合成が行われている。
【0003】本発明者は、種々の生理活性を持つポリエ
ン類の前駆体であるメバロン酸に着目し、メバロイル基
を糖類に導入すれば、そのメバロイル基を有する糖質誘
導体は、癌化している細胞の糖代謝系に効果的にとりこ
まれて優れた癌抑制作用を発揮するであろうと考え、メ
バロン酸の各種糖誘導体を合成し、その抗腫瘍作用およ
び毒性を検討した結果、本発明を完成するに至った。
【0004】
【発明の開示】本発明は式
【0005】
【化2】
【0006】式中、Rは−CH2OH又は−CH3を表わ
す、で示されるメバロン酸誘導体を提供するものであ
る。
【0007】上記式(I)のメバロン酸誘導体として
は、例えば、下記の化合物が包含される。
【0008】N−グルコシルメバロン酸アミド
【0009】
【化3】
【0010】N−ガラクトシルメバロン酸アミド
【0011】
【化4】
【0012】N−フーコースメバロン酸アミド
【0013】
【化5】
【0014】上記式(I)のメバロン酸誘導体は、例え
ば、式
【0015】
【化6】
【0016】式中、Rは上記と同義である、で示される
糖アミンまたはその塩をメバロラクトン又はメバロン酸
ハライドと反応させることにより製造することができ
る。
【0017】式(II)の糖アミン又はその塩(例え
ば、塩酸塩)とメバロラクトン又はメバロン酸ハライド
(例えば、メバロン酸クロライド)との反応は、水又は
適当な不活性有機溶媒(例えば、N,N−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルムなど)中
で、室温ないし溶媒の還流温度間、好ましくは約40〜
約70℃の温度で行うことができる。
【0018】式(II)の糖アミンに対するメバロラク
トン又はメバロン酸ハライドの使用割合は、厳密に制限
されるものではないが、通常、式(II)の糖アミン1
モルあたり、メバロラクトン又はメバロン酸ハライドを
1〜2モルの範囲内で用いることが好ましい。
【0019】出発原料として式(II)の糖アミンの塩
又はメバロン酸ハライドを用いる場合には、一般に、上
記反応は塩基、例えばN−メチルピペリジンのような第
三級アミン;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウムのような無機塩基などを添加して行うことが望
ましい。
【0020】上記反応により生成する式(I)メバロン
酸誘導体は、通常の手段、例えば、抽出、結晶化、クロ
マトグラフィー等により反応混合物から単離、精製する
ことができる。
【0021】得られる式(I)の化合物は、下記の抗腫
瘍効果の測定結果から明らかなとおり、優れた抗腫瘍活
性を有している。抗腫瘍効果の測定 5週令の雌性ヌードマウス(BALB/c,Nino
x)の背部皮下に移植、継代移植されているHuH−7
細胞(ヒト肝癌の樹立細胞株)の癌腫を無菌的に取り出
し、リン酸塩緩衝液(PBS)中で5×5mm2の大き
さに破砕した後、その一塊をヌードマウス背部皮下に移
植した。
【0022】被験物質をコーンオイルに溶解し、その溶
液を移植後1週間から3週間マウスの腹腔内に1日1回
250μg/マウスづつ連日投与した。投与終了後癌腫
を取り出し、その重量を測定し、下記式に従い抗腫瘍効
果及び体重減少を算出する。なお、実験には各群6匹の
マウスを用い、溶媒(コーンオイル)のみを投与した群
をコントロール群とした。
【0023】
【数1】
【0024】抗腫瘍効果及び体重減少の評価は、コント
ロール群を100%として次の基準で行った。 抗腫瘍効果 −:〉100%、+/−:100〜75%、+:75〜
50%、++:50〜25%、+++:25〜0% 体重減少 −:〉110%、+/−:110〜100%、+:10
0〜95%、++:95〜90%、+++:〈90% 死亡率(実験期間中での死亡割合) −:死亡例なし +/−:高濃度(500μg/マウス)投与の場合に死
亡例あり +:1〜3匹死亡 ++:3〜5匹死亡 +++:6匹全部死亡 総合評価 −:抗腫瘍効果が弱く、宿主マウスに対する毒性が非常
に強い。
【0025】+/−:弱い抗腫瘍効果が認められるが、
宿主マウスに対する毒性も認められる。
【0026】+:一定の抗腫瘍効果が認められるが、宿
主マウスに対する毒性も強い。
【0027】++:強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マ
ウスに対する毒性が弱い。
【0028】+++:強い抗腫瘍効果が認められ、宿主
マウスに対する毒性がない。
【0029】結果を下記表1に示す。
【0030】
【表1】
【0031】上記結果から明らかなとおり、本発明の前
記式(I)のメバロン酸誘導体は、HuH−7細胞に対
する優れた抗腫瘍効果を有しており、しかも毒性が殆ん
どなく、肝臓癌をはじめとする各種固形癌の処置、治療
のための抗腫瘍剤として使用することが期待される。
【0032】本発明の化合物を抗腫瘍剤などの薬剤とし
て使用する場合、該化合物は経口的又は非経口的(例え
ば、静注、筋注、皮下注など)に投与することができ、
その有効投与量は投与すべき患者の症状、病気の軽重、
体重、年令、医師の判断等に依存して広い範囲にわたっ
て変えることができるが、例えば注射の場合には、通
常、約1〜約50mg/kg/日とすることができ、1
日1回又は数回に分けて投与することができる。
【0033】本発明の化合物を薬剤として使用する場合
には、該化合物の有効量を、製薬学的に許容しうる担体
又は希釈剤(例えば、賦形剤、溶剤、その他の補助剤な
ど)と共に投与に適した投与単位形態、例えば錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、シロップ
剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤等の
剤形に製剤化することができる。
【0034】上記製剤化に使用しうる担体ないし希釈剤
としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤;ステア
リン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、タルク
などの滑沢剤;デキストリン、微結晶性セルロース、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデン
プン、ゼラチンなどの結合剤;ばれいしょデンプン、カ
ルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤;注射用蒸留
水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どの希釈溶剤、等が挙げられ、さらに必要に応じて、矯
味矯臭剤、着色剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を配合することができる。
【0035】また、本発明の薬剤には、必要に応じて、
他の薬理学的に活性な物質を配合することもできる。
【0036】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。合成例1 :N−グルコシルメバロン酸アミドの合成 グルコサミン塩酸塩(2.16g、10mmol)を2
0mlの水に溶解させ、その水溶液に1N水酸化ナトリ
ウム10mlとメバロラクトン(1.30g、10m
l)を加え55℃で5時間加熱撹拌を行った。反応終了
後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にメタノール
100mlを加え、析出した沈殿をろ過した。ろ液を再
びエバポレーターで濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離を行い、エタノール留出液よ
り生成物を得た。1.45g、収率47%。この状態で
は、粘張な油状物であるため、少量のジクロロメタンを
加え結晶化を行い、吸引ろ過して標題化合物を得た。
1.10g。この結晶は吸湿性が強く融点の測定はでき
なかった。
【0037】1H NMR(DMSO-d6) δ=1.00(3H, s)、 1.44-
1.59(2H, m)、 2.47(2H, s)、 2.96-3.74(10H, m)、 4.04-
5.08(3H, m)。合成例2 :N−ガラクトシルメバロン酸アミドの合成 グルコサミン塩酸塩の代りにガラクトサミン塩酸塩を用
いる以外は合成例1と同様にして標題化合物を得た。
【0038】1H NMR(DMSO-d6) δ=1.08(3H, s)、 1.51-
1.61(2H, m)、 2.44(2H, s)、 2.74-5.16(13H, m)。合成例3 :N−フーコースメバロン酸アミドの合成 グルコサミン塩酸塩の代りにフーコーサミン塩酸塩を用
いる以外は合成例1と同様にして標題化合物を得た。
【0039】1H NMR(DMSO-d6) δ=1.06(3H, s)、 1.20
(3H, d, J=24.0Hz)、 1.54-1.62(2H, m)、 2.44(2H, s)、
2.74-5.15(12H, m)。製剤例1 N−グルコラルメバロン酸アミド2gを常温にて注射用
蒸留水1lに溶解し、塩化ナトリウムで等張化した後、
アンプルに封入した。本注射剤1mlは有効成分2mg
を含有する。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式 【化1】 式中、Rは−CH2OH又は−CH3を表わす、で示され
    るメバロン酸誘導体。
  2. 【請求項2】 請求項1に記載の式(I)のメバロン酸
    誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗腫
    瘍剤。
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