DE2402989B2 - Neue Benzylamine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Benzylamine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2402989B2 DE19742402989 DE2402989A DE2402989B2 DE 2402989 B2 DE2402989 B2 DE 2402989B2 DE 19742402989 DE19742402989 DE 19742402989 DE 2402989 A DE2402989 A DE 2402989A DE 2402989 B2 DE2402989 B2 DE 2402989B2
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Gerd Dipl.- Chem. Dr. Krueger
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Helmut Dipl.-Chem. Dr. 7950 Mettenberg Pieper
Sigfrid Dr. 7950 Biberach Pueschmann
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Description

Br CH2-N
H R4
in der
ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe, ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbäthoxy- oder N-Methyl-hydroxycyclohexylaminomethylgruppe, und R4, die gleich oder verschieden sein können, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminring bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen, die sie enthaltenden Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzylamine der allgemeinen Formel
in der
Ri, R2, Ri und R5 wie eingangs definiert sind
und
R3" eine Cyan-, Carbalkoxy- oder Carbamoyl-
gruppe bedeutet,
hydrolysiert wird und eine gemäß den Verfahren a bis d erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoff atom darstellt, sowie R2, R3, R4 und R5 mit Ausnahme der einreaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls nachträglich acylJert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit ein, zwei oder drei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt wird.
CH1-N
R5
in der
R1
ein Wasserstoffatom, die Acetyl- oder Butyrylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, wobei R2 nur dann ein Bromatom darstellen kann, wenn entweder Ri die Butyrylgruppe oder R3 eine Carbalkoxygruppe mit 1 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Dimethylaminomethyl- oder Morpholinomethylgruppe oder R4 ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom die Morpholinogruppe oder R3 die Carboxylgruppe und gleichzeitig R4 ein Wasser-Stoffatom bedeutet,
R3 eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Fluoratom, die Carboxyl-, Trifluormethyl-, Dimethylaminomethyl- oder Morpholinomethylgruppe,
R4 ein Wasserstoff atom oder, wenn R, die Butyrylgruppe oder R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder R3 die Dimethylaminomethyl-, Morpholinomethyl-, Carbmethoxy- oder Carbpropoxygruppe darstellt, auch die Methyl- oder Äthylgruppe,
R5 die Methyl- oder Äthylgruppe, eine Hydroxybutyl-, Dihydroxybutyl-, Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom die Morpholinogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit. anorganischen oder organischen Säuren gleichzeitig eine hustenstillende und eine Antiulcus-Wirkung aufzuweisen.
so Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel 11,
CH1-X
(H)
in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind,
R3 den Rest -CH2-X darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
Abspaltung eines Schutzrestes Y von einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
H-N
(III)
Kl
in der
R» und Rs wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Ceton, Benzol oder Toluol, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers, einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder in einem Liberschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Bromatom darstellt: Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
R*
CH2-N
21)
/V \
R3-f I H R5 (IV)
R,
in der
Ri, R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Brom oder Tribromphenolbrom vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50-bis 100%iger Essigsäure oder in Methylenchlorid bzw. Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwisehen -20 und 50° C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche als Base oder auch als Salz, z. B. als Mono-, Di- oder Trihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 Mol an Halogenierungsmit- t,o tel oder ein geringer Überschuß hiervon verwendet. Entsteht bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz, so kann dieses als solches isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellen:
(V)
in der
R2, R3, R« und Rs wie eingangs definiert sind und
Y einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt
Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z. B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-To]uolsu)fonylrest, den Trimethylsilyl- oder Tetrahydropyranyl-(2)-Rest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste in Gegenwart eines Lösungsmittels hydrolytisch, z. B. mittels äthanolischer Salzsäure oder wäßrigalkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel V R3 eine Carbalkoxygruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden.
Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser oder Methanol/Salzsäure, und vcrrugsweise bei Raumtemperatur.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom und R 3 die Carboxylgruppe bedeuten: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
I H R,
CH7-N
(VI)
R2 N
R,
in der
Ri, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und
R3" eine Cyan-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Methanol/Wasser mittels Salzsäure oder wäßrigalkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C, durchgeführt.
Erhält man nach den Verfahren a bis d eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt, sowie R2, R3, R4 und R5 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom
enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Toluol- bzw. Xylol-Derivate mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung oder aus den entsprechenden Benzylalkoholen mit Thionylchlorid.
Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IV, V und Vl erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Benzylhalogenide mit den entsprechenden Aminen oder durch Halogenierung der entsprechenden Benzylamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer sekretolytischen und einer steigenden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen gleichzeitig eine hustenstillende und Antiulcus-Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-
benzylamin (Beispiel 2),
B = 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-anilin
(Beispiel 15),
C = 2-Amino-N-[l,3-dihydroxy-2-methyl-
propyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin
(Beispiel 17),
D = 2-Amino-5-chlor-N,N-dimetliyl-3-triflüor-
methyl-benzylamin (Beispiel 24),
E = N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-
morpholin (Beispiel 9),
F = 2-Acetamino-5-brom-N,N-dimethyl-3-dimethylamino-methylbenzylamin (Beispiel 12),
zen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen von 7,5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gegenüber einer Kontrollgruppe von 10 Tieren gemessen (siehe Engelhorn und Püschmann in Arzneimittelforschung 13,474 - 480 [ 1963]:
Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Applikation von je 50 mg/kp p. o.
G =
Ν,Ν-dimethyl-benzylamin (Beispiel 14),
H = 3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-
Ν,Ν-diäthyl-benzylamin (Beispiel 26),
I = N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-
morpholin (Beispiel 30),
] = 2-Amino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-
benzylamin (Beispiel 34),
K = 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclo-
hexyl)-benzylaminhydrochlorid (Beispiel 31) und L = 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-
(cisO-hydroxycyclohexylJ-benzylamin-hydro-
chlorid (Beispiel 32)
hinsichtlich ihrer huslenstillendcn und Antiulcus-Wirkung wie folgt untersucht:
1. Hustcnstillendc Wirkung
An Gruppen von je 10 wachen weißen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substan-
Substanz -41 % Codeinphosphal
A -29% -45 %
B -23 % -62 %
C -60 % -67 %
D -45 % -67 %
E -47 % -45 %
F -30 % -45 %
G -28 % -65 %
H -59 % -45 %
I -65 % -45 %
J -35 % -67 %
K -31 % -54%
L -54 %
2. Antiulcus-Wirkung
Die Antiulcus-Wirkung wurde nach Goldenburg (s. Gastroenterology 69,636 [1975]) als Anti-Alkohol-Gastritis Wirkung an der Ratte bestimmt. Hierzu bekamen weibliche nüchterne Ratten in einem durchschnittlichen Gewicht von 200-230g eine Stunde vor Versuchsbe-
jr) ginn die Substanz peroral per Schlundsond in l°/oiger Tylose verabreicht. Nach Ablauf der ersten Stunde wurde den Tieren 3 ml 50%iger Äthylalkohol peroral appliziert. Den Kontrolltieren wurden gleichzeitig 3 ml 1% Tylose verabreicht. Nach 4 Stunden wurden die
4(i Ratten getötet, der Magen entnommen, auf eine Korkscheibe ausgespannt und die Schleimhaut-Veränderungen (hämorrhagische Erosionen) bestimmt:
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Verminderung der Schleim
haut-Veränderungen in %
gegenüber Kontrollen
A -39%
B -61 %
C -25%
D -91 %
E -18%
F -25%
G -52%
Il -52%
I -56%
J -65 %
K -29%
L -33%
3. Akute Toxizität
Dic orientierende akute Toxizitäl wurde an Gruppen von je 5 (6) weißen Mäusen nach Gabe einer pcroralen Dosis pro Tier bestimmt (Bcobachtungszeit: 14 Tage):
Substanz
Toxizilät
Beispiel 3
>0,5g(0
>l,0g(0
>l,0g(0
>l,0g(0
>l,0g(0
>0,5g(l
~ 1,0g (3
>l,0g(0
>!,0g(0
>0,5g(0
>0,5g(0
> UOg(O
von 5
von 5
von 5
von 5
von 5
von 5
von 5
von 5
von 5
von 6
von 6
von 6
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
Tieren
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
gestorben)
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 100 mg, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 — 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldcsis 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 4 bis 15 mg, und ir.it einer Antiulcus-Wirkung 25 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
2-Acetamino-5-carbmethoxy-N,N-diäthylbenzylamin
3,4 g 2-Acetamino-5-carbmethoxy-benzylbromid werden in 125 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 35 ml Diäthylamin 15 Minuten stehengelassen. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, schüttelt die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure aus, macht die wäßrige Phase mit Ammoniak alkalisch und schüttelt wieder mit Chloroform aus. Dieser Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand ist 2-Acetamino-5-carbmethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin (Schmelzpunkt: 77-8O0C) und wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 213-214°C übergeführt.
Beispiel 2
2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-N,N-diäthylbenzylamin
1,6 g 2-Amino-5-carbmethoxy-N,N-diäthyl-benzyiamin werden in 27 ml Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,1g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt. Man läßt eine Stunde stehen, gießt auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure wird das 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-N.N-diäthylbcnzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180- 181°Cgefällt.
2-Amino-5-carbmethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin
2,5 g 2-Acetamino-5-carbmethoxy-N,N-diäthyl-ben-
■> zylamin werden mit 50 ml Methanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten lang gekocht. Man gießt auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält aus
id dem Rückstand durch Lösen in Methanol und Zugabe
einer Lösung von Fumarsäure in Äther 2-Amino-5-carbmethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrogenfuramarat vom Schmelzpunkt 177 -179°C.
!> Beispiel 4
N-Äthyl^-aminoO-brom-S-carboxy-benzylamin
2,7 g N-Äthyl^-amino-S-brom-S-carbmethoxy-benzylamin werden mit 65 ml 6 n-Salzsäure 35 Minuten lang gekocht. Beim Abkühlen auf -15° C kristallisiert
N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-_benzylamin-hydrochlorid aus; es wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 261°C (Zers.).
Beispiel 5
2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3-fluor-benzylamin
4,5 g 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol werden in 150 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eisen gibt man tropfenweise 15 ml Thionylchlorid zu, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man läßt die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht stehen und engt dann bei Raumtemperatur am Rotationsverdanpfer zur Trockne ein. Das so gewonnene rohe Benzylchlorid wird in 150 ml Chloroform suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man hierzu 10 g trans-4-Hydroxycyclohexylamin, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Man läßt 30 Minuten unter Eiskühlung stehen und extrahiert dann zweimal mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus absolutem Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 231-2330C.
Beispiel 6
2-Amino-5-carboxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 224°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und 6 η-Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 7
2-Amino-3-brom-5-carboxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 279°C (Zers.). Herstellt aus 2-Amino3-brom-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin und 6 n-Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 8
N-(2-Amio-5-carboxy-benzyl)-morpholin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222°C (Zers.). Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und 6 η-Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 9
N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzy!)-morpholin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 286°C (Zers.). Hergestellt aus N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und 6 η-Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 10
2-Amino-5-carboxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 162°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und 6 η-Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 11
2-Amino-3-brom-5-carboxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 119°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin und 6 n-Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 12
2-Acetamino-5-brom-N,N-dimethyl-3-dirnethylaminomethyl-benzylamin
12 g 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid werden in 1,9 I Tetrachlormethan gelöst und zum Sieden erhitzt. Man bestrahlt die Lösung mit UV-Licht und tropft innerhalb von 50 Minuten 15,8 g Brom zu. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 60 ml Dimethylamin zu und läßt über Nacht stehen. Man schüttelt zweimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert; es kristallisiert
2-Acetamino-5-brom,N,N-dimethyl-3-dimethylaminomethyl-benzylamin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2910C (Zers.) aus.
Beispiel 15 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-anilin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 251-257°C (Zers.). Hergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(morpholinomethyl)-acetanilid und Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 16
2-Amino-5-brom-N-[l,3-dihydroxy-2-methylpropyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226 - 2280C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-N-[(1,3-dihydroxy-2-methylpropyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 17
2-Amino-N-[l,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethylbenzylamin
Schmelzpunkt: 110 -112° C. Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol analog Beispiel 1.
Beispiel 18
2-Amino-5-brom-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 700C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluor-methyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
B e i s ρ i e I 19
2-Amino-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196-2000C. Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und cis-3-Hydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 20
2-Amino-5-brom-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226 -228°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethylbenzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 13
4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-acetanilid
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 283-284°C (Zers.). Herstellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Morpholin analog Beispiel 2.
Beispiel 14
2-Amino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 284-287°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Acetamino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin und Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 21
2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl-3-trifluormethylbenzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 - 236°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 22
2-Amino-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt deo Hydrochlorids: 228 - 230° C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und trans^-Hydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 23
2-Amino-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt: 110-112°C. Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchIorid und Hydroxy-terl.-butylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 24
2-Amino-5-chlor-N,N-dimethyl-3-trifluormethylbenzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210-212°C(Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-5-chIor-3-trifluormethyl-benzylalkohol durch Umsetzung mit Thionylchlorid und des so erhaltenen 2-Amino-5-chlor-3-trinuormethyl-benzylchlorids mit Dimethylamin analog Beispiel 5.
Beispiel 25
N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 173- 176°C(Zers.). Hergestellt aus 2-Acetamino-S-carbäthoxy-benzylbromid und Äthylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2^0613111^0-5-03^11x^-1^-311^1-benzylamins mit Äthanol/Sslzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 26
3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylsmin
3 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 3 ml Buttersäurechlorid 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kiegelgel (Fließmittel: Benzol zu Essigester = 6 :1); man erhält
S-Brom^-butyryl-amino-S-carbäthoxy-N.N-diäthylbenzylamin, das mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 134° C übergeführt wird.
Beispiel 27
2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2370C (Zers.). Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acet-
amino-S-carbäthoxy-N-itrans^-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamins mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiels.
Beispiel 28
2-Amino-3-brom-5-carbälhoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 137°C (Zers.). Hergestellt a>js 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohcxyl)-bcnzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 29
N-(2-Ammo-5-curbäthoxy-bcnzyl)-morpholin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205"C (Zers.). Hergestellt aus 2-Acetamino·5-carbathoxy-bcnzylbro-
mid und Morpholin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyi)-morpholins mit Äihanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 30
N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221°C (Zers.). Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 31
2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 201-2030C. Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromit und cis-3-Hydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetarn.ino-5-carbäthoxy-N-icis-S-hydroxy-cyclohexylJ-benzylamins mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 32
2- A mino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzyl3min
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1030C (Zers.). Hergestellt bus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 33
2-Amino-5-carbmethoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Fumarats: 221°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbmethoxy-benzyIbromid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5-carbmethoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamins
mit Methanol/Salzsäure anslog Beispiel 3.
Beispiel 34
2-Amino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonylbenzylamin
Schmelzpunkl des Hydrogenfumarats: 158°C. Hergestellt 3US 2-Acetamino-5-isopΓopoxy-carbonyl-benzylbromid und Diäthylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-benzylamins mit Isopropanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 35
N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbathoxy-benzy!amin
Schmelzpunkl: 199-20l°C. Hergestellt aus N-Äthyl-2-amino-5-carbilthoxy-bcnzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 36
Sirup mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 0,04 g
100 ml enthalten: 0,5 g
Wirksubstanz 0,2 g
Weinsäure 0,4 g
Benzoesäure 10,0 g
Ammoniumchlorid 50,0 g
Glycerin 0,01g
Sorbit
Lebensmittelrot 0,25 g
Himbeeraroma 4824 10,0 g
(Firma Boake, Roberts &. Co.) 100,0 ml
Äthanol
Dest. Wasser ad
Beispiel 38
Tabletten mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren
Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein. Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weise filtriert.
10 ml Sirup enthalten 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-N.N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Beispiel 37
Tropfen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
100 ml Tropfenlösung enthalten:
Wirksubstanz 0,4 g
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Oxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Anisol 0,01 g
Fenchelöl 0,001 g
Äthanol 10,0 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren
In dem auf 800C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybenzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg 2-Amino-3-brom-
S-carbmethoxy-N.N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
4,0 mg 60,0 mg 41,0 mg 4,0 mg 1,0 mg
110,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranuiat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht.
Stempel:
110 mg 7 mm
Beispiel 39
Dragoes mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Die nach Beispiel 38 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 200 mg
Beispiel 40
Suppositorien mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N.N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
45 1 Zäpfchen enthält: 4,0 mg
Wirksubstanz
Zäpfchenmasse 1696,0 mg
(z.B.WitepsolW45)
,0 1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerüht und homogenisiert. Die Masse wird bei ca. 35° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Beispiel 41
Ampullen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
1 Ampulle enthält:
(,5 Wirksubstanz
Weinsäure
Traubenzucker
Dest. Wasser ad
4,0 mg
2,0 mg
95,0 mg
2,0 ml
809 523/24:
Herstellungsverfahren
Destilliertes Wasser auf 800C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.
Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
31,0 mg 4,0 mg 1,0 mg
110,0 mg
Herstellungsverfahren
Abfüllung: Sterilisation:
in weiße 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel 42
Tabletten mit 40 mg 2-Amino-3-brom-5-carbmethoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 40,0 mg Milchzucker 34,0 mg
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 2O°/oigen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert Das Feuchtgranulat wird bei 40° C getrocknet nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt
Tablettengewicht: Stempel:
110 mg 7 mm

Claims (3)

  1. Patentansprüche: l.Neue Benzylamine der allgemeinen Formel
    R-j' den Rest -CH2-X darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
    X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
    CH,-N
    R,—f Ij H R5
    XX /
    R1 N
    R,
    (D
    in der
    R
    CH,-X
    (H)
    R, N
    in der
    Ri und R2 wie eingangs definiert sind,
    to
    15
    ein Wasserstoffatom, die Acetyl- oder Butyrylgruppe,
    R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, wobei R2 nur dann ein Bromatom darstellen kann, wenn entweder Ri die Butyrylgruppe oder R3 eine Carbalkoxygruppe mit 1 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Dimethylaminomethyl- oder Morpholinomethylgruppe oder R4 ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom die Morphoiingruppe oder R3 die Carboxylgruppe und gleichzeitig R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, jo
    R3 eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Fluoratom, die Carboxyl-, Trifluormethyl-, Dimethylaminomethyl· oder Morpholinomethylgruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom oder, wenn Ri die Butyryl- j5 gruppe oder R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder R3 die Dimethylaminomethyl-, Morpholinomethyl-, Carbmethoxy- oder Carbpropoxygruppe darstellt, auch die Methyl- oder Athylgruppe,
    R5 die Methyi'- oder Athylgruppe, eine Hyciroxybutyl-, Dihydroxybutyl-, Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe
    oder
    R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom die Morpholinogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganische oder organischen Säuren.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I als Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylaminen der obigen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
    a) ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel II,
    55
    60
    b5 H-N
    (III)
    in der
    R4 und R5 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird
    oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Bromatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    CH2-N
    H R5 (IV)
    in de·.·
    Ri, R3, R4 und R5, wie eingangs definiert sind,
    bromiert wird
    oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    in der
    Ri ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest Y von einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    in der
    R2, R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und
    Y einen hydrolytisch oder h yd rogenoly tisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, abgespalten wird oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom und R3 die Carboxylgruppe bedeuten, eine
    Verbindung der allgemeinen Formel Vl,
    R4
    CH2-N
    (Vl)
    In der DE-PS 23 18 636 werden Benzylamine der allgemeinen Formel
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