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Neue Benzylamine /Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 18 636.9V.
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Im DBP (Aktenzeichen: P 23 18 636.9) werden neue Benzylamine der allgemeinen
Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder gegebenenfalls substituierten
aromatischen Acylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die
Trifluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbäthoxy-, Methoxy-, Acetyl-, l-Hydroxyäthylgruppe
sowie die Aminomethylgruppe der Formel
wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-,
Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen darstellen, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sein
können, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe
substituierte Cycloalkylreste mit 5-7 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Morpholinocarbonylmethylgruppe
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin-,
Morpholin-, N-Methyl-piperazin- oder Camphidinring bedeuten, deren physiologisch
verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer
Herstellung beschrieben.
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Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel weisen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, insbesondere eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde
Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der
allgemeinen Formel I,
in der ein Wasserstoffatom., den Acetyl- oder Butyrylrest, R2 ein
Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, die Methyl-, Trifluormethyl-
oder Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthalten kann, oder die Aminomethylgruppe der Formel
wobei R6 und R7 Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-,
Piperidin- oder Morpholinring darstellen, und R5, R , die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-,
Benzyl-oder verzweigte Alkylreste mit 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine oder
zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, oder zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- oder Morpholinring bedeuten, sowie
deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,
die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen und zusätzlich
eine Ulcus-Wirkung besitzen.
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Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a)
Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel II,
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, R3' den Rest -CH2-X darstellt oder
die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff,
Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol, zweckmäßigerweise in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat
oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers, einer tertiären organischen Base
wie Triäthylamin oder Pyridin, oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der
allgemeinen Formel III, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel
dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei erhöhten
Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung
kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
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b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R2 ein Chlor- oder Bromatom darstellt: Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV,
in der R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind.
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Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Chlor,
Brom, Tribromphenolbrom oder Phenyljoddichlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel,
z.B. in 50 bis 100%iger Essigsäure oder in Methylenchlorid bzw. Tetrahydrofuran
in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und
zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt. Pro Mol einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche als Base oder auch als Salzf z>B.
als Mono-, Di- oder Trihydrochlorid eingesetzt werden kann) werden zweckmäßigerweise
1 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer überschuß hiervon verwendet. Entsteht
bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz, so kann dieses als solches
isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 und/oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen: Abspaltung eines oder zweier Schutzreste
von einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel Va,
oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel Vb,
in denen R1, R2 R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und Y einen hydrolytisch
oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.
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Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-,
Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, den Trimethylsilyl-oder Tetrahydropyranyl-(2)-Rest,
so erfolgt die Abspaltung dieser Reste in Gegenwart eines Lösungsmittels hydrolytisch,
mittels äthanolischer Salzsäure oder wässrig-alkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise
bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen
Formel V, Va oder Vb R3 eine Carbalkoxygruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe
verseift werden.
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Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung
dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
wie Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser
oder Methanol Salzsäure, und vorzugsweise bei Raumtemperatur.
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d) Zur erstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 ein Wasserstoffatom und R3 die Carboxylgruppe bedeuten: Hydrolyse einer Verbindung
der allgemeinen Formel VI,
in der R1, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R3 " eine Cyan-, Carbalkoxy-
oder Carbamoylgruppe bedeutet.
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Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Äthanol, Dioxan oder Methanol/Wasser mittels Salzsäure oder wässrig-alkoholischer
Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, z.B.
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bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C, durchgeführt.
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e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in t
r R1 ein Wasserstoffatom bedeutet: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII,
in der R2 R4, R5 und R3 mit Ausnahme der Carboxyl- und Carbalkoxygruppe
wie eingangs definiert sind.
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Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel mit
naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in Äthanol, mit katalytisch angeregtem
Wasserstoff oder mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Natriumborhydrid in Pyridin
oder besonders Vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran,
vorzugsweise bei mäßig erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 30
und 700C, oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Erhält man nach den Verfahren a bis e eine Verbindung der allgemeinen
Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie R2 R3, R4 und R5 mit Ausnahme
der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert
sind, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden. Diese Umsetzung
wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid,
einem Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren
haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, z.B.
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durch Umsetzung der entsprechenden Toluol- bzw. Xylol-Derivate mit
N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter W-Bestrahlung oder aus den entsprechenden
Benzylalkoholen mit Thionylchlorid.
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Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IV, V, Va, Vb und VI erhält
man durch Umsetzung der entsprechenden Benzylhalogenide mit den entsprechenden Aminen
oder durch Halogenierung der entsprechenden Benzylamine.
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Die Benzamide der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweite
aus den entsprechenden Isatosäureanhydriden durch Umsetzung mit den entsprechenden
Aminen.
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Wie'bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der'
allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ist besondere eine
Antiulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung
auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen
Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit
anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 100 mg,
vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 - 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200
mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 1
bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 4 bis 15 mg, und mit einer Antiulcus-Wirkung 25 bis
100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin 3,4 g 2-Acetamino-5-carbomethoxy-benzylbromid
werden in 125 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 35 ml Diäthylamin 15 Minuten
stehen gelassen. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform
auf, schüttelt die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure aus, macht die wässrige
Phase mit Ammoniak alkalisch und schüttelt wieder mit Chloroform aus. Dieser Chloroformextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuu; eingeengt. Der Rückstand ist 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzyiamin
(Schmelzpunkt: 77 - 800C) und wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 213 - 2140C übergeführt.
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Beispiel 2 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 1,6
g 2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 27 ml Essigsäure und 3
ml Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung
von 1,1 g Brom in 2ml Essigsäure versetzt. Man läßt eine Stunde stehen, gießt auf
Eis, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure wird das 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diSthyl-benzylamin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 180-1810C gefällt.
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Beispiel 3 2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 2,5 g 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diAthyl-benzylamin
werden mit 50 ml Methanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten lang gekocht.
Man gießt auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet
die Chloroformlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält aus dem Rückstand
durch b6-sen in Methanol und Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Äther 2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrogenfumarat
vom Schmelzpunkt 177-1790C.
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Beispiel 4 N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-benzylamin 2,7 g N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbomethoxy-benzylamin
werden mit 65 ml 6n Salzsäure 35 Minuten lang gekocht. Beim Abkühlen auf -15°C kristallisiert
N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-benzylaminhydrochlorid aus; es wird aus Äthanol/Äther
umkristallisiert.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2610C (Zers.).
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Beispiel 5 2-Amino-5-brom-N,N-dimethyl-3-fluor-benzylamin 5,5 g 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol
werden in 150 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man tropfenweise
7,13 g (4,35 ml) Thionylchlorid zu, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man
läßt die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht stehen und engt dann bei Raumtemperatur
am Ro-Üationsverdampfer zur Trockne ein. Das so gewonnene rohe Benzylchlorid wird
in 150 ml Chloroform suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man hierzu
20 ml Dimethylamin, wobei eine klare
Lösung erhalten wird. Man
läßt 30 Minuten unter Eiskühlung stehen und extrahiert dann zweimal mit gesättigter
Kaliumcarbonat-Lösung.
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Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem
Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsaure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene
Hydrochlorid wird abgesaugt und in absolutem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von Aktivkohle
wird die Lösung zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle und nach Zusatz
von Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 263 - 2650C (Zers.).
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Beispiel 6 2-Amino-5-brom-N-cyclohexvl-3-fluor-N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt: 226 - 2280C (Zers.).
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Ilergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid
und N-Methy 1- cy clohexy lamin analog Beispiel 5.
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Beispiel 7 2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3-fluor-b
enzylamin Schmelzpunkt: 231 - 2330C.
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lIergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid
und trans-4-ISydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 5.
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Beispiel 8 N-Äthzrl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-fluor-benzylamin
Schmelzpunkt: 193 - 195°C Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylamin, Thionylchlorid
und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 5.
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Beispiel 9 N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt des
Hydrochlorids: 193 - f940C (Zers.).
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Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und 6n
Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 10 N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 2670C (Zers.).
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Hergestellt aus N-(2-Amino-3-brom-5-ca-rbSthoxy-benzyl)-pyProlidin
und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 11 2-Amino-5-carboxy-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin'
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2240C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans- 4-hydroxycyclohexyl
) -benzylamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 12 2-Amino-3-brom-5-carboxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2790C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy cyclohexyl)-benzylamin
und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 13 N-(2-Amino-5-carboxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt des
Hydrochlorids: 2220C (Zers.).
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Hergestellt aus N- (2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und 6n
Salsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 14 N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 2860C (Zers.).
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Hergestellt aus. N- (2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin
und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 15 N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl)-hexamethylenamin Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: ab 12100 (Zers.).
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Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin und
6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 16 N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-hexameth,rlenamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 2240C (Zers.).
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Hergestellt aus N-(2-Amino-3-brom.-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin
und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 17 2-Amino-5-carboxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1620C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 18 2-Amino-3-brom-5-carboxy-N-(cis-3-hydroxcyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1190C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
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Beispiel 19 2-Acetamino-5-brom-N ,N-dimethyl-3-dimethylamino-methyl-benzylamin
12 g 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid werden in 1,9 1 Tetrachlormethan gelöst und
zum Sieden erhitzt. Man bestrahlt die Lösung mit UV-Licht und tropft innerhalb von
50 Minuten 15,8 g Brom zu. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 60 ml Dimethylamin
zu und läßt über Nacht stehen. Man schüttelt zweimal mit Wasser aus, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthanol
gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert; es kristallisiert
2-Acetamino-5-brom-N,N-dimethyl-3-dimethylamino-methyl-benzylamin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 2910C (Zers.) aus.
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Beispiel 20 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-acetanilid Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 3190C (Zers.).
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Hergestellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Pyrrolidin
analog Beispiel 19.
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Beispiel 2i 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-acetanilid Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 308 - 312°C (Zers.).
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Ilergestellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Piperidin
analog Beispiel 19.
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Beispiel 22 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-acetanilid Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 283 - 2840C (Zers.).
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Hergestellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Morpholin
analog Beispiel 19.
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Beispiel 23 2-Amino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 284 - 2870C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin
und Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 24 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-anilin Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 283 » 2860C (Zers.).
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Hergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-acetanilid und
Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 25 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-anilin Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 251 - 2570C (Zers.).
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Hergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-acetanilid und
Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 26 5-Acetyl-2-amino-3-brom-N-(tradns-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214 - 2160C (Zers.).
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Hergestellt aus 5-Acetyl-2-amino-3-brom-benzylbromid und trans-4-Hydroxy-cyclohexylamin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 27 5-Acetyl-2-amino-3-chlor-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192 - 194°C (Zers.).
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Hergestellt aus 4-Acetamino-2-amino-3-chlor-benzylbromid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin
analog Beispiel 1
Beispiel 28 2-Amino-5-brom-N-[1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226 - 2280C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-N-[(1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 29 2-Amino-N-[1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethyl
benzylamin Schmelzpunkt: 110 - 112°C.
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Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol
analog Beispiel 1.
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Beispiel 30 2-Amino-5-brom-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethylbenzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 700C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 31 2-Amino-N-(cis-3-hydroxy--cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196 - 2000C.
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Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und cis-3-Hydroxy-cyclohexylamin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 32 2-Amino-5-brom-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226 - 2280C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethylbenzylamin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 53 2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethylbenzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids; 233 - 2360C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 34 2-Amino-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 228 - 2300C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und trans-4-Hydroxy-cyclohexylamin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 35 2-Amino-N-(hydroxy-tert .-butyl)-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt: 110 - 1120C.
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Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und IIydroxy-tert.-butylamin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 36 2-Amino-5-chlor-N,N-dimethyl-3-trifluormethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 - 2120C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylamin und Phenyljoddichlorid
analog Beispiel 2.
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Beispiel 37 2-ArXino-5-brom-N,N-dimet}zyl-3-trifluormethyl-benzylamS
n Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 1850C.
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Hergestellt aus 2-Amino-N,N-dimethyl-3-trifluormethyl-benzylamin und
Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 38 N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin 3,8 g N-Äthyl-2-amino-N-benzy
l-5-carbäthoxy-benzylamin werden in 50 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure
bei Raumtemperatur und bei 5 atü Wasserstoffdruck in Gegenwart von Palladium auf
Kohle hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum
zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert.
Man erhält N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
173 - 1760C (Zers.).
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Beispiel 39 3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzylamin
3 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 30 ml Benzol gelöst
und mit 3 ml Buttersäurechlorid 30 Minuten
auf 50°C erwärmt. Man
engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an
Kieselgel (Fließmittel; Benzol:Essigester = 6:1); man erhält 3-Bro.-n-2-butyryl-amino-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin,
das mit ä2Ghanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1340C übergeführt
wird.
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Beispiel 40 N-Äthyl-2-amino-N-benzyl-5-carbäthoxy-benzylamin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: ab 610C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und N-Äthylbenzylamin
analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen rohen 2-Acetamino-N-äthyl-N-benzyl-5-cerbätoxy-benzylamin
mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 41 N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin bl, chromatographisch
einheitlich.
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und Pyrrolidin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 42 N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 146 - 1490C.
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Hergestellt aus N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und
Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beisniel 43 N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 204-2050C.
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Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und Brom
analog Beispiel 2.
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Beispiel 44 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2370C' (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und trans-4-Iiydroxycyclohexylamin
analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamins
mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 45 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1370C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 46 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids:' 220 - 2230C.
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Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin
und Acetylchlorid analog Beispiel 39.
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Beispiel 47 N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 2050C (Zers.).
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ilergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und Morpholin
analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholins
mit Äthanol/Salzsäure anä-, log Beispiel 3.
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Beispiel 48 N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 221°C (Zers.).
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Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und drom
analog Beispiel 2.
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Beispiel 49 N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin Schmelzpunkt
des Hydrochlorids: 168 - 169°C.
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Ilergestellt aus N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin
und Athanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 50 N- (2-Amino- 3-brom- 5-carbäthoxy-benzyl) -hexamethylenamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219-221 C.
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Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylene amin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 51 2-Acetamino-N-benzyl-5-carbSthoxy-N-tert.-butyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2080C (Zers.).
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ilergestellt aus 2-Acet amino- 5-carbäthoxy-benzylbromid und N-tert.-Butyl-benzylamin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 52 2-Amino-5-carbäthoxy-N- (cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloris: 201 - 2030C.
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und cis-3-IIydroxycyclohexylamin
analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamins
mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 53 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloris: 1030C (Zers.).
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hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
und Brom analog Beispiel 2.
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Beispiel 54 2-Amino-5-carbomethoxy-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Fumarats: 2210C (Zers.).
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbomethoxy-benzylbromid und trans-4-iiydroxycyclohexylamin
analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5-carbomethoxy-iki-(trans-4-hydroxycloheXyl)-benzylamins
mit
Methanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 55 2-Amino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-benyzlamin Schmelzpunkt
des Hydrogenfumarats: 1589C.
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-isopropoxy-carbonyl-benzylbromid und
Diäthylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-berLzylamins
mit Isopropanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 56 2-Acetamino-N-benzyl-5,N-dimethyl-benzylamin Die Substanz
ist ein Öl; Strukturbeweis durch W-, NMR- und IR-Spektren.
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Hergestellt aus 2-Acetamino-5-methyl-benzylbromid und N-Methylbenzylamin
analog Beispiel 1.
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Beispiel 57 N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-catbäthoxy-benzylamin Schmelzpunkt:
199 - 2010C.
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Hergestellt aus N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin und Brom analog
Beispiel 2.
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Beispiel 58 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-anilin ochmelzpunkt
des Dihydrochlorids: 274 - 2760C (Zers.).
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ilergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-acetanilid und
Salzsäure analog Beispiel 3.
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Beispiel 59 2-Amino-3-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-5-methoxy-benzylamin
Amorph, Strukturbeweis durch IR-, UV- und NMR-Spektren.
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Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methoxy-benzylalkohol, Thionylchlorid
und trans-4-Hydroxycyclohexylamin analog Beispiel 5.
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Beispiel 60 Sirup mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 100 ml enthalten: Wirksubstanz °,°4 g Weinsäure 0,5 g Benzoesäure
0,2 g Ammoniumchlorld 0,4 g Glycerin 10,0 g Sorbit 50,0 g Lebensmittelrot 0,01 g
Himbeeraroma 4824 0,25 g (wa. Boake, Roberts & Co.)
Äthanol
10,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Etwa 45 g destilliertes Wasser
werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz,
der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige
Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt
man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein.
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Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeigriete
Weise filtriert.
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10 ml Sirup enthalten 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Beispiel 61 Tropfen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 100 ml Tropfenlösung enthalten: Wirksubstanz 0,4 g p-Oxybenzoesäuremethylester
0,07 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,03 g Polyvinylpyrrolidon 5,0 g Anisöl 0,01
-g Fenchelöl 0,001 g Äthanol 10,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml
Iterstellungsverfahren:
In dem auf 800C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybenzoesäureester,
das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und
anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser
auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch ein geeignetes Filter.
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1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg 2-Amino-3-brom-5-arbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzy
lamin-hydro chlorid Beispiel 62 Tabletten mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 4,0 mg Milchzucker 60,0 mg Kartoffelstärke
41,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit
einer eigen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert.
Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben
und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 110 mg Stempel: 7 mm
Beispiel
63 Dragees mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid
Die nach Beispiel 62 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer
Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragegewicht: 200 mg Beispiel 64 Suppositorien mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 4,0 mg Zäpfchenmase (z.B. Witepsol
W 45) 1 696,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Substanz
wird in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert.
Die Masse wird bei ca. 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
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Beisniel 65 Ampullen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydro
chlorid
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 4,0 mg
Weinsäure 2,0 mg Traubenzucker 95,0 mg Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren:
Destilliertes Wasser wird auf 800C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure
sowie die Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker
und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.
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Abfüllung: in weiße 2 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
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Beispiel 66 Tabletten mit 40 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 40,0 mg Milchzucker 34,0 mg Kartoffelstärke
31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit
einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch'ein Sieb 1 mm granuliert.
Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben
und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 110 mg Stempel: 7 mm