AT331212B

AT331212B - Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT331212B
Application number: AT502375A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1975-07-01
Publication date: 1976-08-10
Also published as: ATA502375A

Description


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  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzylamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten   R1   Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe,   R2   Wasserstoff, Chlor oder Brom,
R3 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tri- fluormethyl-, Alkoxy-, 1-Hydroxyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 diimid durchgeführt. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein, zwei oder drei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure,   a Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malein- säure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. 



   Die alsAusgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel   (n)   lassen sich nach üblichen
Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Isatosäureanhydride mit den entsprechenden
Aminen. 



  Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstil- lende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder   Antiatelektase-Faktors   der Alve- olen. 



   Beispielsweise wurden folgende Substanzen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht : 
 EMI2.1 
 und
D =   2-Amino-3-brom- N, N -dimethyl-5-fluor-benzylamin-hydrochlorid.   



  1. Sekretolytische Wirkung :
Die   Expektorationsversuche   wurden an narkotisierten Meerschweinchen oder an narkotisierten Kanin- chen (s. hiezu Perry and Boyd, Pharmacol. exp. Therap.   Bd. 73 [1941],   S. 65) durchgeführt. Die Substanzen wurden jeweils 6 bis 8 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p. o. appliziert. Die Berechnung der Sekretions- steigerung (2-h-Werte) erfolgt durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanzgabe. 



  Versuche an Meerschweinchen : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> A <SEP> + <SEP> 100% <SEP> 
<tb> B <SEP> + <SEP> 84%
<tb> 
 Versuche an Kaninchen : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> B <SEP> + <SEP> 72%
<tb> C <SEP> + <SEP> 77%
<tb> 
 
2.

   Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 5 weissen Mäusen nach einmaliger Gabe von 1000 mg/kg p. o. orientierend bestimmt : 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 100 mg, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 bis 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch4 bis 15 mg, und mit einer   Antiulcus-Wirkung   25 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Äther.

   Nach beendeter Zugabe wird 1 h lang auf Rückfluss-Temperatur erhitzt, anschliessend im Eisbad gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoff als Schutzgas vorsichtig mit Wasser zersetzt. Die organische Lösung wird von dem ausgefallenen Niederschlag dekantiert und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Ansäuern mit ätherischer Salzsäure wird   2-Amino-3-chlor-N-cyclohexyl-5-fluor-N-me-   thy-benzylamin als Hydrochlorid gefällt, welches aus absolutem Äthanol/Äther umkristallisiert wird. 



   Schmelzpunkt : 190 bis   1920C.   
 EMI3.2 
 Beispiel 1. 



    Beispiel 3 : 2-Acetamino-3-brom-N, N-diäthyl-5-methyl-benzylamin :      1, 53   g   2-Amino-3-brom-N,   N-diäthyl-5-methyl-benzylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Acetanhydrid bei   750C   gelöst. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. 



  Das erhaltene   2-Acetamino-3-brom-N, N-diäthyl-5-methyl-benzylamin-hydrochlorid schmilzt bei 170 bis     1720C.   
 EMI3.3 
 thanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Im Laufe von 2 h gibt man 75 ml Acetanhydrid zu und destilliert dabei den entstehenden Essigsäuremethylester ab. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und wiederholt nach Zusatz von weiterem Methanol das Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das 2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin-   - hydrochlorid überführt.    



   Schmelzpunkt : 246 bis 248 C. 



   Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 
4-Brom-2,6-bis- (pyrrolidino-methyl)-acetanilid-dihydrochlorid   Schmelzpunkt : 3190C (Zers.)    
 EMI3.4 
 (morpholino-methyl)-amlin-dihydrochloridSchmelzpunkt : 136, 5 bis 1380C   2-Acetylamino- N,   N, 3-trimethyl-benzylamin -hydrochlorid Schmelzpunkt : 162 bis 1640C N- (2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-piperidin-dihydrochlorid Schmelzpunkt : 176 bis 1790C (Zers.) 4-Amino-5-brom-3-tert. butyl-N, N-diäthyl-benzylamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt : 201 bis 2040C (Zers.)   2-Acetylamino-5-brom-3-tert.   butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 231 bis   2340C     2-Amino-3-brom -5-tert. butyl- N-cyclohexyl- N-methyl-benzylamin-hydrochlorid    Schmelzpunkt :

   214 bis 2150C (Zers.) 

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   N- (2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid    Schmelzpunkt : ab 190 C (Zers.) 
 EMI4.1 
 (2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-piperidinSchmelzpunkt : ab   250 C     (Zers.)     2-Amino-5-brom-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-3- [N-methyl- (trans-4-hydroxy-cyclohe-    xylamino) -methyl] -benzylamin   Schmelzpunkt : 179 bis 1800e    N-Äthyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-5- (1'-hydroxy-äthyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 117 bis 1210C 
 EMI4.2 
    : 176Schmelzpunkt :   182 bis 184 C N- (2-Amino-5-methoxy-benzyl)-piperidin 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

UV-Spektren.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R1 Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R3 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluor- methyl-, Alkoxy-, 1-Hydroxyäthylgru. ppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 in der EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> 2.

Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI6.1 in der und R wie im Anspruch 1 definiert sind, R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluor- methyl-, Methoxy-, 1-Hydroxyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI6.2 wobei EMI6.3 mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder Camphidinring bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Benzoesäureamid der allgemeinen Formel EMI6.4 in der R2 wie im Anspruch 1 definiert ist und R, R und R 5a wie oben definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Aminobenzyl- EMI6.5 Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 derR Fluor, die Methyl-, Trifluormethylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI7.2 wobei EMI7.3 EMI7.4 in der R wie im Anspruch 1 definiert ist, EMI7.5 R4bin ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 30 und 700C oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.