AT339278B - Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie deren saureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft zur Herstellung neuer a-Tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 eine gegebenenfalls mit Halogen, C1-4 -Niederalkyl, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy und/oder
EMI1.2
sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, die Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe bedeuten.
Bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R1 unsubstituiert ist oder eine wie angegeben in ortho-Stellung mono-substituierte Phenylgruppeund alk die Äthylengruppe be- deuten und R 2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und dabei besonders bevorzugt sowohl R 2 als auch
R3 für die Äthylgruppe stehen.
Als Säureadditionssalze kommen insbesondere diejenigen der Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, ss-Oxynaphthoesäure und Embonsäure in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
umaluminiumhydrid, in einem dazu geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter
Temperatur umsetzt.
Als geeignete organische Lösungsmittel kommen Benzol, Toluol und Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther oder Gemische solcher Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran und
Dioxan, zum Einsatz.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zwischen 0 und 1500 C bei Normaldruck oder höherem Druck durchgeführt. Vorzugsweise kommen Temperaturen zwischen 150C und der Siedetemperatur des Lösung- mittels bei Normaldruck zur Anwendung.
Die nach dem vorstehenden Verfahren dargestellten basischen Enoläther der allgemeinen Formel (I) stellen cis-trans-Isomeren dar, die gegebenenfalls getrennt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach den üblichen Verfahren in ihre Säureadditionssalze überführt werden oder aus erhaltenen Säureadditionssalzen können nach üblichen Methoden die freien Basen oder andere Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken in erster Linie spasmolytisch, daneben auch antiallergisch, antidepressiv und Tremor-hemmend. Die spasmolytische Wirkung wurde bei i. v. Gabe am MeerschweinchenDünndarm in situ nach N. Brock, D. Lorenz und H. Bartling, Arch. Ex. Path. Pharmacol. 215 [1952], S. 512- 524 geprüft. Als DE 75 wurde die Dosis bestimmt, welche die durch Neostigmin oder Bariumchloridausgelösten Spasmen um 75% reduzierte. So wirken z. B. die Substanzen entsprechend den Beispielen 1 und 8 gegenüber den mitgeführten Standardsubstanzen Camylofin und Papaverin bedeutend stärker.
Die myotropspasmolytische Wirksamkeit von Camylofin (BaCl-Spasmus) wird von der Verbindung des Beispiels 1 um das Siebenfache und von der Verbindung des Beispiels 8 um das Elffache übertroffen. Die neurotrop-spasmolytische Wirksamkeit von Camylofin (Neostigmin-Spasmus) wird durch die Verbindung des Beispiels 1 um
<Desc/Clms Page number 2>
das Doppelte und von der Verbindung des Beispiels 8 um das Sechsfache übertroffen. Das mitgeführte Papaverin wirkt in dem vorliegenden Modellversuch erst in höheren substoxischen Dosen (schwere A temstorun- gen).
Die pharmakologischen Eigenschaften ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle :
Tabelle I : Spasmolytische Wirkung
EMI2.1
<tb>
<tb> Präparat <SEP> Neostigmin- <SEP> Spasmus <SEP> Bad-Spasmus <SEP>
<tb> DE <SEP> 75 <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit, <SEP> bezogen <SEP> DE <SEP> 75 <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit, <SEP> beauf <SEP> Camylofin <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> zogen <SEP> auf <SEP> Camylofin <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> Mol/kg <SEP> mg/kg <SEP> Mol/kg <SEP> mg/kg <SEP> Mol/kg <SEP> mg/kg <SEP> Mol/kg
<tb> Verbindung
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2,11 <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> 1,94 <SEP> 1, <SEP> 47 <SEP> 1, <SEP> 04 <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP> 5, <SEP> 33 <SEP>
<tb> Verbindung
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 0,683 <SEP> 2, <SEP> 19 <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> 4, <SEP> 75 <SEP> 0,685 <SEP> 2, <SEP> 20 <SEP> 10,66 <SEP> 8,
<SEP> 45 <SEP>
<tb> Papaverin <SEP> 18,9 <SEP> 55, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 22 <SEP> 0, <SEP> 186 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 69, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP>
<tb> Camylofin <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
An der Unterdrückung der spontanen Colonperistaltik des wachen Hundes ist die Verbindung gemäss Bei- spiel 1 bei i. v. -Applikation 8, 4mal stärker wirksam als Camylofin.
Aus dem Quotienten der wirksamen Do- sen nach intravenöser und enteraler Applikation lässt sich eine enterale Wirksamkeit von 9, 2% berechnen.
Neben die erhebliche Steigerung der spasmolytischen Wirkungsstärke tritt eine bemerkenswerte Abnahme i der systemischen Nebenwirkungen, die auf der neurotropen Wirkungskomponente beruhen. Am wachen Hund blieb eine Mydriasis sowohl bei intravenöser als auch bei enteraler Applikation spasmolytisch wirksamer
Dosen völlig aus. Eine mässige Erhöhung der Herzfrequenz nach intravenöser Applikation, deren Verlauf bei
Camylofin - wie auch bei allen handelsüblichen Spasmolytika - der spasmolytischen Wirkung entspricht, ist bei der Verbindung gemäss Beispiel 1 innerhalb von 2 min wieder abgeklungen und steht in keinem Verhältnis ) zu der über 30 min anhaltenden Blockierung der Colonperistaltik.
Damit ist mit dieser Verbindung eine bis- her nie erreichte Organspezifität der spasmolytischen Wirkung verwirklicht. Diese Verbindung ist daher besonders bevorzugt.
Die toxischen Dosen der Verbindung gemäss Beispiel l sind bei Ratte, Maus und Hund und bei allen App- likationen etwas höher als bei Camylofin. Aus der um etwa 10% herabgesetzten Toxizität und der über 8mal i grösseren Wirksamkeit resultiert für diese Verbindung ein therapeutischer Index, der etwa um den Faktor 10 gegenüber der Standardsubstanz Camylofin vergrössert ist.
Bei der Verbindung gemäss Beispiel 8 liegen die toxischen Dosen etwas niedriger als beim Camylofin. In
Anbetracht der erheblichen Verstärkung der spasmolytischen Wirkung am Meerschweinchenileum erhöht sich jedoch auch hier der therapeutische Index um etwa den Faktor 7.
Tabelle I :
Akute Toxizität an der Maus bei intravenöser Applikation [DL (mg/kg)]
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> DL
<tb> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> (mg/kg)
<tb> 1 <SEP> 40, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 30, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Camylofin <SEP> 36. <SEP> 2
<tb>
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : N, N-Diäthyl-N- {2- [a- (tricyclo (2.2.1.02.6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl}-amin:
Eine Suspension von 7, 1 g (0,187 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise mit einer Lösung von 39 g (0, 125 Mol) α-[Tricyclo (2.2.1.02.6)hept-3-yliden]-benzyloxyes- sigsäure-N,N-diäthylamid in 300 ml wasserfreiem Äther versetzt. Nach Ablauf der Reaktion zersetzte man mit Wasser, saugte ab und dampfte die ätherische Phase im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wurde im Hochvakuum fraktioniert.
EMI3.2
<tb>
<tb>
Kp. <SEP> 0,05 <SEP> 132-136 C
<tb> Ausbeute: <SEP> 30 <SEP> g <SEP> (80, <SEP> 6% <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> )
<tb> Hydrocblorid <SEP> : <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 121 <SEP> - <SEP> 1230C <SEP> (aus <SEP> Essigester)
<tb> Hydrogenfumarat <SEP> : <SEP> Zur <SEP> DarsteRung <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> wurde <SEP> die <SEP> Base <SEP> in <SEP> Isopropanol <SEP> gelöst <SEP>
<tb> und <SEP> unter <SEP> starkem <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Eiskühlung <SEP> mit <SEP> der <SEP> theoretischen <SEP> Menge <SEP> an
<tb> Fumarsäure <SEP> in <SEP> wenig <SEP> Isopropanol <SEP> versetzt. <SEP> Das <SEP> nach <SEP> kurzer <SEP> Zeit <SEP> kristallisierte <SEP> Salz <SEP> saugte <SEP> manab <SEP> und <SEP> reinigte <SEP> es <SEP> mit <SEP> wasserfreiem <SEP> Äther.
<tb>
Fp. : 122-125 C (aus Isopropanol)
Nach demselben Verfahren wurde N, N-Diäthyl-N-{2-[α-(tricyclo-(2.2.1.02.6)hept-3-yliden)-p-hy- droxybenzyloxyl-ätliyll-amin dargestellt und dünnschichtchromatographisch durch den Rf-WertO, 790auf Kieselgel im Laufmittel Benzol : Äthanol : konz. Ammoniak (65 : 30 : 5) charakterisiert.
Beispiel 2 : N, N-Dimethyl-N- {2- [Q !- (tricyclo (2. 2. 1. 02. 6) hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl}-amin :
Ein Gemisch von 11, 35 g (0, 3 Mol) Natriumborhydrid, 28, 33 g (0, 1 Mol) o ;- [Tricyclo (2. 2. l. 0 ) hept-
EMI3.3
hiert, der ätherische Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man fraktionierte die erhaltene Rohbase im Hochvakuum und reinigte sie über eine Aluminiumoxyd-Säule.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb>
Kp.0.002 <SEP> : <SEP> 108-115 C
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> g <SEP> (70% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> Hydrochlorid: <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 171 C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Isopropanol)
<tb>
EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb>
3 <SEP> : <SEP> N-Athyl-N-i2- <SEP> [a- <SEP> (tricyclo <SEP> (2. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 0) <SEP> hept-3-yliden)-benzyloxy]-äthyl}-amin <SEP> :Kp. <SEP> O <SEP> 05 <SEP> : <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 131 <SEP> ue <SEP>
<tb> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Fp.: <SEP> 186-188 C
<tb> In <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> wurden <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> Verbindungen <SEP> hergestellt <SEP> : <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 4: <SEP> N-{2-[α-(Tricyclo <SEP> (2.2.1.02.6)hept-3-yliden)-benzyloxyl]-äthyl}-morpholin:
<tb> Kp. <SEP> 0.01 <SEP> : <SEP> 168-175 C
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 24,6 <SEP> g <SEP> (79% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> 169-1720C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Isopropanol)
<tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> :
<SEP> N, <SEP> N-Dimathyl-N- <SEP> {3- <SEP> [o'- <SEP> (tricyclo <SEP> (2. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 0' <SEP> ) <SEP> hept- <SEP> 3-yliden)-benzyloxy}-propyl}-amin <SEP> : <SEP>
<tb> Kp.0.01 <SEP> : <SEP> 138-144 C
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP> g <SEP> (75,4% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> 148-1500C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Isopropanol
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> : <SEP> N, <SEP> N-Diäthyl-N- <SEP> {3- <SEP> [o <SEP> !-tricyclo <SEP> (2. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 0*) <SEP> hept-3-yliden)-benzyloxy.)-propyl}-amin <SEP> : <SEP>
<tb> Kp. <SEP> 0 <SEP> 03: <SEP> 138-142 C
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 66,3 <SEP> g <SEP> (65, <SEP> 2% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> Hydrochlorid: <SEP> Fp.: <SEP> 102-106 C <SEP> (aus <SEP> Essigester)
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> :
<SEP> N, <SEP> N-Diäthyl-N-{2-[α-tricyclo <SEP> (2. <SEP> 2.1. <SEP> 02,6)hept-3-yliden)-o-methylbenzyloxy]-äthyl}amin <SEP> :
<tb> Kp.0,02 <SEP> : <SEP> 133-140 C
<tb> Ausbeute: <SEP> 87,3 <SEP> g <SEP> (65,2% <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> )
<tb> Hydrochlorid: <SEP> Fp.: <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 156 C <SEP> (aus <SEP> Essigester)
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> : <SEP> N, <SEP> N-Diäthyl-N-{2-[α-tricyclo <SEP> (2.2. <SEP> 1. <SEP> 02.6) <SEP> hept-3-yliden)-p-methylbenzyloxy]-äthyl}amin <SEP> :
<tb> Kp.0,01 <SEP> : <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 137 C
<tb> Hydrochlorid: <SEP> Fp.: <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 146 C <SEP> (aus <SEP> Essigester)
<tb> Beispiel <SEP> 9: <SEP> N,N-Diäthyl-N-{2-[α- <SEP> (tricyclo <SEP> (2.2.1.02.6)hept-3-yliden)-m-chlorbenzyloxy]-äthyl}amin <SEP> : <SEP>
<tb> Kp. <SEP> 0.1 <SEP> : <SEP> 159-165 C
<tb> Ausbeute <SEP> :
<SEP> 21,5 <SEP> g <SEP> (64, <SEP> 8% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> Hydrochlorid: <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 112 C <SEP> (aus <SEP> Benzol/Petroläther)
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> : <SEP> N, <SEP> N-Diäthyl-N-12- <SEP> [u- <SEP> (trieyelo <SEP> (2. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 2. <SEP> 6) <SEP> hept-3-yliden)-p-chlorbenzyloxy <SEP> äthyllamin <SEP> : <SEP>
<tb> Kp.0.001 <SEP> : <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 148 C
<tb> Ausbeute <SEP> : <SEP> 22,6 <SEP> g <SEP> (68,1% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> 113-116 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Essigester)
<tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> : <SEP> N,N-Diäthyl-N-{2-[1-(2-pyridyl)-1-(tricyclo(2.2.1.02,6)hept-3-yliden)-methoxy]-
<tb> äthyl} <SEP> -amin <SEP> : <SEP>
<tb> Mono-Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 136 C
<tb> Beispiel <SEP> 12 <SEP> :
<SEP> N,N-Diäthyl-N-{2-[1-(4-pyridyl)-1-(tricyclo <SEP> (2.2.1.02.6)hept-3-yliden)-methoxy]-
<tb> äthyl} <SEP> -amin <SEP> : <SEP>
<tb> Mono- <SEP> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 1250e <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 13: <SEP> N,N-Diäthyl-N-{2-[α- <SEP> (tricyclo <SEP> (2.2.1.02.6)hept-3-yliden)-2-thenyloxy]-äthyl}-amin:
<tb> Hydrochlorid <SEP> : <SEP> Fp.: <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 145 C.
<tb>
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen α-Tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen der allgemeinen <Desc/Clms Page number 5> Formel EMI5.1 worin R1 eine gegebenenfalls mit Halogen, C 1-4 -Niederalkyl, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy und/oder C1-4-Niederalkoxy substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet, alk für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff- atom, mit dem sie verbunden sind, die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, sowie derenpharmakologischunbedenklichenSäureadditionssalze, $dadurchgekennzeichnet,dassmanein Amid der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R,R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben und Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel (II) EMI5.3 stehen.3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel (II) einsetzt, worin R1 die unsubstituierten Phenylgruppen, R2 une R3 Äthylgruppen und alk die 1,2-Äthyl- lengruppe darstellen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT696676A AT339278B (de) | 1974-03-22 | 1976-09-20 | Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie deren saureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2413814A DE2413814C3 (de) | 1974-03-22 | 1974-03-22 | Aminoalkyläther von Aryl-(tricycloheptyliden)-methanen und ihre Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel |
| AT207375A AT339878B (de) | 1974-03-22 | 1975-03-18 | Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloalkylidenarylmethyloxyalkylaminen und deren saureadditonssalzen |
| AT696676A AT339278B (de) | 1974-03-22 | 1976-09-20 | Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie deren saureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA696676A ATA696676A (de) | 1977-02-15 |
| AT339278B true AT339278B (de) | 1977-10-10 |
Family
ID=27148215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT696676A AT339278B (de) | 1974-03-22 | 1976-09-20 | Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie deren saureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT339278B (de) |
-
1976
- 1976-09-20 AT AT696676A patent/AT339278B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA696676A (de) | 1977-02-15 |
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