DE2609437C2 - - Google Patents

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DE2609437C2
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit antidepressiver Wirkung.
In der britischen Patentschrift 12 05 665 (die der DE-OS 17 68 100 entspricht) ist eine große Gruppe von Verbindungen antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehemmung beruhen.
Monoaminooxydasehemmende Verbindungen lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebenwirkungen auf, während sie häufig mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind.
Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, daß nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen und außerdem weitgehend frei von Nebenwirkungen sind.
Es wurde gefunden, daß Oximäther der allgemeinen Formel I
und deren Salze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren, in der Hal entweder ein Chloratom und R eine Äthoxy-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Methoxyäthoxy-, Cyan- oder Cyanmethylgruppe, oder Hal ein Bromatom und R eine Cyan-, Methoxy- oder Methoxyäthoxygruppe darstellen, diese Anforderungen erfüllen. Die antidepressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung von Noradrenalin als auch durch eine Serotoninpotenzierung bemerkbar. Die Verbindungen weisen jedoch keine Monoaminooxydase- (MAO)Hemmwirkung auf.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um:
  • - 4′-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Chlor-5-(methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2- aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Chlor-6-methoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)- oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Chlor-6-äthoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)- oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Chlor-6-cyancaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Chlor-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O- (2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Brom-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
  • - 4′-Brom-5-methoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze davon.
Im Gegensatz zu struktuell eng verwandten Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patentschrift bekannt sind, rufen die Verbindungen nach der Erfindung überraschenderweise keine Magenulceration und Bronchostriktur hervor.
Die Verbindungen nach der Erfindung weisen eine sehr geringe Toxizität und Neurotoxizität auf.
In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten bekannten Verbindungen angegeben.
Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindungen oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnisse wurde der ED₅₀-Wert ermittelt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxytryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen in einer Reihe von Dosierungen oral isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich der folgenden Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED₅₀-Wert berechnet.
Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde mittels Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt.
Diese Menge verursachte keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Testverbindung nicht verabreicht worden war, wohl aber bei Tieren, denen ein wirksamer Stoff verabreicht wurde. 18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED₅₀-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen berechnet. Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, "Arzneimittelforschung" 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob, wenn 200 mg einer Testverbindung oral der Ratte verabreicht wird, Magenulceration auftritt.
Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion durch Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.
Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders gut geeignet zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen. Die Verbindungen können denn auch als Psychostimulans bei der Behandlung depressiver Patienten verwendet werden.
Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von der Art und dem Ernst der Störungen.
Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 10 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Pillen, Dragees, Kapseln, Pulvern und Injektionsflüssigkeiten verwendet. Die Verbindungen können gemäß an sich bekannter Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf Präparate mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon als aktivem Bestandteil sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Präparate, z. B. dadurch, daß ein wirksamer Stoff mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien gemischt oder darin gelöst wird.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure und Maleinsäure.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können gemäß für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannter Verfahren und damit analogen Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der Verbindungen.
Die Verbindungen können durch Reaktion einer Verbindung der Formel II, in der Hal und R die vorgenannte Bedeutung haben und R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe, wie Äthylendioxy, darstellt, mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Alkohlen, Dioxan, Methylformamid, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders, wie Pyridin, durchgeführt.
Ein anderes Verfahren besteht aus einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV, in der Hal und R die vorgenannte Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, in welcher Formel R₂ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethylformamid durchgeführt. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie ein Alkoholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50°C.
Indem man eine Verbindung der Formel VI, in der Hal und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R₃ eine Methylsulfonat- oder eine p-Toluolsulfonatgruppe darstellt, mit Ammoniak reagieren läßt, können die Verbindungen auch erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI werden dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel IV in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholats bei Temperaturen bis zu 60°C mit Äthylenoxid umgewandelt wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid, vorzugsweise in Methylenchlorid als Lösungsmittel und Triäthylamin oder Pyridin als Säurebinder, in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht aus der Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII. In diesen Formeln haben die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel I, während n den Wert 5 oder 5 aufweist, M ein Alkalimetallatom darstellt, R′ eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxyäthoxy- oder Cyangruppe und R₂ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0 und 70°C.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X zur Reaktion gebracht wird. In diesen Formeln hat n den Wert 4 oder 5, Hal steht für ein Chlor- oder Bromatom, M ist ein Alkalimetallatom, R′′ bedeutet eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxyäthylgruppe und R₄ ist ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Gruppe (SO₄)1/2. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel XI reduziert wird. In dieser Formel stellt R′′′ eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Methoxyäthoxygruppe dar.
Die Reaktion wird mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel XII, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, mit salpetriger Säure und Chlor- oder Bromwasserstoffsäure umgewandelt und das Reaktionsprodukt mit Kupfer, Kupfer-I- bromid oder Kupfer-I-chlorid umgewandelt wird.
Der erste Schritt dieser Reaktion wird im allgemeinen in einem Überschuß verdünnter Halogenwasserstoffsäure bei -10 bis +5°C durchgeführt. Der zweite Schritt erfolgt in der Regel durch Zusatz von Kupfer oder dem Kupferhalogenid bei Temperaturen zwischen 20 und 75°C.
Die Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel XIII hydrolysiert wird. In dieser Formel haben die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel I, während R₅ eine eine Triphenylmethylgruppe darstellt. Die Reaktion kann in einem mit Wasser gemischten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 100°C durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1) 4′-Chlor-6-methoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
17,5 mmol (4,2 g) 4′-Chlor-6-methoxycaprophenon, 17,5 mmol (2,6 g) 2-Aminoxyäthylamin-dihydrochlorid und 10 ml Pyridin wurden zwei Stunden in 25 ml absolutem Äthanol unter Rückfluß gekocht.
Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurde 20 ml 2n Natronlauge zugesetzt und dann wurde dreimal mit Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen (über Natriumsulfat) wurden die gesammelten Ätherschichten im Vakuum eingedampft. Danach wurde noch dreimal Toluol abgedampft und wurde das so erhaltene Öl in 5 ml absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholischer Salzsäure zugesetzt, wonach das Äthanol im Vakuum entfernt wurde.
Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung war 71,5 bis 73,5°C (Ausbeute 63%).
2) 4′-Chlor-6-äthoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Chlor-6-äthoxycaprophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 66°C erhalten, (Ausbeute 77%).
3) 4′-Chlor-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Chlor-5-cyanvalerophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163°C erhalten, (Ausbeute 63%).
4) 4′-Chlor-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-aminoäthyl)- oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Chlor-5-(2-methoxy äthoxy)-valerophenon die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Daraus wurde mit 2 Äquivalenten Fumarsäure in Äthanol die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C erhalten (Ausbeute 40%).
5) 4′-Chlor-6-cyancaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 wurde aus 4′-Chlor-6- cyancaprophenon mit einem Schmelzpunkt von 44 bis 46°C die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108,5°C erhalten (Ausbeute 80%).
6) 4′-Brom-5-(methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 4 wurde aus 4′-Brom-5- (2-methoxyäthoxy)-valerophenon mit einem Schmelzpunkt von 25,5 bis 26,5°C die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 143,5°C erhalten (Ausbeute 56%).
7) 4′-Brom-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 wurde aus 4′-Brom-5- cyanvalerophenon (Schmelzpunkt 47 bis 48°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°C erhalten. (Ausbeute 82%).
8) 4′-Chlor-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumar-at (1 : 1)
8,0 mmol (4,3 g) 4′-Chlor-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon- O-(2-tritylaminoäthyl)-oxim (Schmelzpunkt 61,5 bis 63,5°C) wurde in 40 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Nachdem es drei Tage bei Zimmertemperatur stehengeblieben war, wurde dieses Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in 50 ml Äther gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit 40 ml 0,2 n Salzsäure extrahiert und dieser Extrakt wurde, nachdem er mit 10 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht worden war, nacheinander mit 50 und 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde getrocknet (über Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in 80 ml absolutem Äthanol gelöst und es wurde eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Dann wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war. Anschließend wurde Äther zugesetzt und wurde bei 5°C kristallisiert.
Nach Absaugen und Waschen mit Äther wurde nochmals aus Alkohol/Äther kristallisiert. Die so erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C, (Ausbeute 64%).
9) 4′-Chlor-6-cyancaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
5,0 mmol (1,25 g) 4′-Chlor-6-cyancaprophenonoxim (Schmelzpunkt 58 bis 59°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid und 0,7 g KOH-Pulver wurden in dieser Reihenfolge unter Rühren bei 10°C 12,5 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt.
Nach zweitägigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann wurde 2n Salzsäure zugesetzt, bis ein PH-Wert von 3 erreicht war.
Das verbleibende Oxim wurde mit Hilfe von Äther entfernt, wonach 15 ml 2n Natronlauge zugesetzt wurde. Danach wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherschichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in äthanolischer Salzsäure aufgenommen. Nach Abdampfen des Äthanols wurde der Rückstand aus Äther kristallisiert (Schmelzpunkt 107 bis 108,5°C), Ausbeute 52%).
10) 4′-Brom-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Brom-5-cyanvalerophenonoxim (Schmelzpunkt 86,5 bis 88°C) die in der Überschrift genannt Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°C erhalten, (Ausbeute 49%).
11) 4′-Brom-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
a) In einer Suspension von 15,5 mmol (4,3 g) 4′-Brom-5- cyanvalerophenonoxim (Schmelzpunkt 86,5 bis 88°C) in 25 ml absolutem Äthanol, in dem zunächst 0,03 g Li gelöst war, wurde unter Rühren bei 55°C und mittels eines Stickstoffstroms 26 mmol (1,15 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 60°C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Hilfe von Silikagel mit CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das O-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.
b) Einer Lösung von 11 mmol (3,6 g) dieses Gemisches in 69 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei -5°C bis 0°C 2,25 ml Triäthylamin zugesetzt, wonach in etwa 20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt wurde. Es wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt; dann wurde das Gemisch nacheinander mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbonat von 0°C (einmal) und einer gesättigten NaCl-Lösung von 0°C (zweimal) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat bei 5°C wurde das CH₂Cl₂ bei einer Badtemperatur von 40 bis 60°C im Vakuum abdestilliert.
Auf diese Weise wurde das O-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)-oxim erhalten.
c) Ein Gemisch von 8 mmol (3,2 g) dieses Stoffes wurde mit 30 ml einer mit Ammoniak gesättigten methanolischen Lösung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Das ammoniakalische Methanol wurde im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel die freie Base erhalten, die dann mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Nach Abdampfen des Äthanols und Lösen des Rückstandes in Äther kristallisierte die in der Überschrift genannte Verbindung. Schmelzpunkt 178 bis 179°C, (Ausbeute 26%).
12) 4′-Chlor-6-cyancaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Chlor-6-cyancaprophenonoxim (Schmelzpunkt 58 bis 59°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108,5°C erhalten, (Ausbeute 22%).
13) 4′-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-amino äthyl)-oximfumarat (1 : 1)
a) 40 mmol (12,6 g) 4′-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon (Schmelzpunkt 25,5 bis 26,5°C), 143 mmol (8,9 g) Äthylenglykol und 2 mmol (0,35 g) p-Toluolsulfonsäure wurde in 100 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde 48 Stunden in einem mit einem Rückflußkühler und Wasserabscheider versehenen Kolben gekocht.
Dann wurde die Lösung mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) gewaschen.
Danach wurde die Benzolschicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das Äthylenketal als ein Öl erhalten wurde.
b) 7 mmol (2,5 g) dieses Öls wurde 7 mmol (1,0 g) 2-Aminooxyäthylamin- dihydrochlorid und 10 ml Methanol zugesetzt. Dann wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht
Nach Abdampfen des Methanols im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und zweimal mit Äther gewaschen. Dann wurde 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert.
Dieser Extrakt wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) gewaschen. Dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das CH₂Cl₂ im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 8 in das Fumarat (1 : 1) umgewandelt.
Nach Kristallisation aus Isopropanol/acetonitril (3 : 2) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 143,5°C erhalten (Ausbeute 42%).
14) 4′-Chlor-5-Äthoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Chlor-5-äthoxyvalerophenon in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 150,5 bis 152°C erhalten (Ausbeute 39%).
15) 4′-Brom-methoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Brom-5-methoxyvalerophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 151,5 bis 152,5°C erhalten, (Ausbeute 40%).
16) 4′-Chlor-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
10 mmol (3,3 g) 4′,5-Dichlorvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)- oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 140 bis 141,5°C) wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dieser Lösung wurde 25 mmol (1,2 g) Natriumcyanid zugesetzt.
Diese Suspension wurde 3 Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 70°C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Danach wurde die Suspension mit 100 ml 0,5 n Natronlauge verdünnt und dreimal mit 40 ml Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wurde mit Wasser (einmal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde aus der so erhaltenen freien Base auf die im Beispiel 11c) beschriebene Weise das Hydrochlorid hergestellt.
Nach einigen Kristallisationen aus Äthanol/Äther (1 : 3) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163°C erhalten, (Ausbeute 32%).
17) 4′-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′,5-Dichlorvalero phenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 140 bis 141,5°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 150,5 bis 152°C erhalten, (Ausbeute 60%).
18) 4′-Brom-5-methoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Brom-5-chlorvalerophenon- O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 141 bis 142°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 151,5 bis 152,5°C erhalten, (Ausbeute 62%).
19) 4′-Chlor-6-äthoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
10 mmol (2,9 g) 4′-Amino-6-äthoxycaprophenon-O-(2-amino äthyl)-oxim wurde in 10 ml 6 n HCl suspendiert, kurzzeitig bis zu teilweiser Lösung erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde bei 0°C mit einer Lösung von 10 mmol (0,7 g) NaNO₂ in 4 ml Wasser diazotiert. Nachdem sie eine Stunde bei 0°C stehengeblieben war, wurde die Lösung einer Suspension von 11 mmol (1,1 g) Kupfer(I)- chlorid in 10 ml Wasser von 75°C zugesetzt.
Dann wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und wurde 10 ml konzentrierte HCl zugesetzt. Dann wurde die Suspension zwei Stunden nachgerührt und nach Abkühlung auf 0°C wurde 20 ml 50%iger Natronlauge zugesetzt.
Anschließend wurde dreimal mit Äther extrahiert und dieser Extrakt wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) gewaschen. Der Äther wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und aus dem so erhaltenen Rückstand wurde auf die im Beispiel 11c) beschriebene Weise das Hydrochlorid hergestellt.
Nach Kristallisation aus Äther/Petroläther wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 66°C erhalten, (Ausbeute 17%).
20) 4′-Chlor-6-methoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Amino-6-methoxycaprophenon- O-(2-aminoäthyl)-oxim die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 71,5 bis 73,5°C erhalten, (Ausbeute 21%).
21) 4′-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-amino äthyl)-oximfumarat (1 : 1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4′-Amino-5-(2-methoxyäthoxy)- valerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, die dann auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in das Fumarat umgewandelt wurde. Schmelzpunkt 142,5 bis 143,5°C, (Ausbeute 15%).
22) 4′-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)
7,8 mmol (0,3 g) LiAlH₄ in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Rühren und Kühlen in Eiswasser in 3 Minuten 24,7 mmol (1,00 ml) Methanol in 3 ml THF zugesetzt. Dann wurde unter Rühren und Kühlen in 10 Minuten eine Lösung von 1,15 mmol (0,34 g) 4′-Chlor-5-äthoxyvalerophenon- O-(cyanmethyl)-oxim zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden bei 5°C nachgerührt worden war, wurde es mit 1,0 ml Wasser zersetzt. Die gebildeten Hydroxide wurden abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wurde auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die nach Kristallisation aus Alkohol/Acetonitril (1 : 1) einen Schmelzpunkt von 150 bis 152°C aufwies, (Ausbeute 73%).
23) Tablette
50 mg4′-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim · HCl 335 mgLactose 60 mgKartoffelstärke 25 mgTalk 5 mgMagnesiumstearat 5 mgGelatine
24) Suppositorium
50 mg4′-Chlor-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-amino äthyl)-oxim · HCl 1500 mgSuppositorienmasse
25) Injektionsflüssigkeit
25 g4′-Chlor-6-methoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim · HCl 1,80 gMethyl-p-hydroxybenzoat 0,20 gPropyl-p-hydroxybenzoat 9,0 gNatriumchlorid 4,0 gPoly(oxyäthylen)₂₀-sorbitan-monooleat
Wasser bis auf 1000 ml

Claims (10)

1. Oximäther der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren, in der Hal entweder ein Chloratom und R eine Äthoxy-, Methoxy- methyl-, Äthoxymethyl-, Methoxyäthoxy-, Cyan- oder Cyanmethylgruppe, oder Hal ein Bromatom und R eine Cyan-, Methoxy- oder Methoxyäthoxygruppe darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der Hal und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit der Verbindung der Formel IIIH₂N-O-CH₂-CH₂-NH₂ (III)oder einem Salz davon zur Reaktion bringt.
3. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Hal und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VR₂-CH₂-CH₂-NH₂ (V)oder einem Salz davon, in der R₂ ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion bringt.
4. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der Hal und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₃ eine p-Toluolsulfonatgruppe oder Methylsulfonatgruppe darstellt, mit Ammoniak umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in der Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R₂ ein Halogenatom darstellt und n den Wert 4 oder 5 hat, mit einer Verbindung M-R′, in der M ein Alkalimetallatom und R′ eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxyäthoxy- oder Cyangruppe darstellen, umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX in der Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, n den Wert 4 oder 5 hat und M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung R₄-R′′, in der R′′ eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxyäthylgruppe und R₄ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Gruppe (SO₄)½ darstellen, umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI in der Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R′′′ eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Methoxyäthoxygruppe darstellt mit einem Metallhydrid reduziert.
8. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe der Phenylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat durch eine Sandmeyer-Reaktion mit salpetriger Säure und Chlor- oder Bromwasserstoffsäure in Anwesenheit von Kupfer, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid in ein Chlor- oder Bromatom umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII in der Hal und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ eine die Aminogruppe schützende Triphenylmethylgruppe darstellt, durch saure Hydrolyse in eine Verbindung nach Anspruch 1 umsetzt.
10. Pharmakologische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
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