DE2611118C2

DE2611118C2 -

Info

Publication number: DE2611118C2
Application number: DE2611118A
Authority: DE
Inventors: Hendricus Bernardus Antonius Utrecht Nl Welle; Volkert Weesp Nl Claassen
Original assignee: Duphar International Research BV
Current assignee: Duphar International Research BV
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1987-05-21
Also published as: PL100613B1; IE43824B1; AR211119A1; DK140458C; GB1537898A; DK140458B; CH629767A5; FI62288B; IE43824L; IL49239A0; DE2611118A1; CA1076143A; FR2304335B1; AU504592B2; FI62288C; BE839743A; FR2304335A1; DK115776A; SE420497B; GR59316B

Description

In der britischen Patentschrift 1 205 665 ist eine große Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxidase (MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer handhaben. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und sind in der Regel mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, daß nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Maße in einer Erhöhung der mototrischen Aktivität äußert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten (Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973)) hat zunächst die Hypothese gestützt, daß eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor bei der Pathogenese von Depressionen sei.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis (Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971)). In zunehmendem Maße gewinnt daher die Meinung an Boden, daß verschiedene Suptypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Suptypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren (Drugs 4, 361 (1972)).

Die derzeit klinisch angewendeten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Maße eine Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protriptylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin außerdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen (J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 (1968), J. Pharmacol. 4, 135 (1968)).

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken (Am N.Y Acad, Sci. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974))- So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht somit ein großer Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht (Van Praag, Psyche aan banden, De Erver Bohn B.V., Amsterdam, (1974)), d. h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpotenzierung, die mit viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Nonoaminooxidasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebeneffekten, wie Magenulceratin und Bronchokonsfriktion, und haben eine sehr geringe Toxozität.

In der Formel I hat R die folgende Bedeutung: Eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxyäthoxy-, Methoxymethyl-, Cyan- oder Cyanmethylgruppe oder ein Chloratom.

Es ist an sich schon überraschend, daß von den neuen Verbidnungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der britischen Patentschrift 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Umso überraschender ist die Selektivität, mit der die erfindungsgemäßen Verbindungen Serotonin potenzieren, was sich durch die niedrigen Verhältnisse zwischen ED₅₀-Serotoninpotenzierung und ED₅₀-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Noradr.) bemerkbar macht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit strukturell nächstverwandten, aus der GB-PS bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

In dieser Tabelle geben die Zahlen ED₅₀-Werte, ausgedrückt in mg-kg, an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis zwischen den ED₅₀-Werten aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben. (Methodik i. folg.)

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung, Megenulceratin und Bronchrostriktur, hervor.

Die erste der bekannten, unter der Trennlinie weist zwar ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die geforderten Bedingungen nicht, weil der Stoff ebenfalls in erheblichem Maße Monoaminooxidase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den obigen Anforderungen nicht, weil die Verbindung sowohl Magenulceration als auch Bronchokonstriktion herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Aspekt der überraschend starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den folgenden Tests erzielt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen die Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED₅₀ ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxytryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich nachstehender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreize der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED₅₀-Wert berechnet.

Die Monoaminoxidase(MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen die Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge führt keine Sterblichkeit bei Tieren herbei, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED₅₀-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metyovà, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchokonsfriktion verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion macht sich dabei durch ein geringes Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.

Menge, Häufigkeit und Art der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Grad der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral angewendet. In der Regel ist täglich 50 bis 200 mg oral genügend.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form z. B. von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern und Injektionsflüssigkeiten angewendet. Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf Präparate mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure als aktivem Bestandteil.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, und Maleinsäure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten bzw. damit analogen Verfahren hergestellt werden.

Sie können u. a. dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon umgesetzt wird. Dabei hat R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und stellt R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe, wie Äthylendioxy, dar. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z. B. Pyridin.

Ein anderes Verfahren besteht in einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV, in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethylformamid. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z. B. ein Alkoholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50°C.

Die Verbindungen, in denen R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, können ferner dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel VI, in der R′ Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Methoxymethyl, Cyan oder Cyanmethyl darstellt und R₂ eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist, mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, meistens bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VI können dadurch hergestellt werden, daß die entsprechende Verbindung der Formel IV in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholats bei Temperaturen bis zu 60°C mit Äthylenoxid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Mehtylenchlorid, in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, in der R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, besteht in der Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII, in welchen Formeln n den Wert 4 oder 5 hat, Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, M′ ein Alkalimetallatom und R′′ Cyan, Methoxy, Äthoxy oder Methoxyäthoxy darstellt.

Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C.

Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird. In diesen Formeln steht M′ für ein Alkalimetallatom, R₃ für ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder die Gruppe (SO₄)_1/2, und R′′′ für Methyl, Äthyl oder Methoxyäthyl, während n den Wert 4 oder 5 hat.

Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C.

Die Verbindungen der Formel I, in der R Sauerstoff oder Chlor enthält, lassen sich auch dadurch herstellen, daß eine Verbindung der Formel XI reduziert wird. In dieser Formel stellt R′′′′ Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Methoxymethyl, oder Chlor dar. Die Reaktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einem Metallhydrid, wie Lithium-Aluminiumtrimethoxyhydrid, in einem Lösungs, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch noch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel XII, in der R₄ eine Schutzgruppe, wie z. B. eine Tritylgruppe, darstellt, hydrolisiert wird. Die Reaktion kann in einem mit Wasser gemischten inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel XIII oder ein Salz davon mit salpetriger Säure diazotiert und das Reaktionsprodukt mit einem Alkalimethylsulfid und Kupfer umgesetzt wird. Die Diazotierung wird in stark saurem Milieu und die Folgereaktion in schwach saurem Milieu durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen -10 und +5°C.

Ein anderes Herstellungsverfahren besteht in der Methylierung einer Verbindung der Formel XIV. Diese Reaktion erfolgt z. B. mit Dimethylsulfat, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart einer Base, wie z. B. NaOH.

Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoff- oder Chloratom enthält, können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel XV, in der R′′′′ die gleiche Bedeutung wie in der Formel XI hat, reduziert wird.

Als Reduktionsmittel kann z. B. ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid, verwendet werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C durchgeführt.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Beispiele näher erläutert.

Beispiele 1) 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlori-d

8 mmol (1,9 g) 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 44-45°C), 8,4 mmol (1,25 g) 2-Amino- oxyäthylamindihydrochlorid und 4 ml Pyridin wurden 2 Stunden in 8 ml absolutem Äthanol unter Rückfluß gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Petroläther gewaschen und danach wurden 15 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Anschließend wurde dreimal mit 40 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit 20 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Ätherschicht im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal mit Toluol abgedampft (um das Pyridin zu entfernen) und das so erhaltene Öl in absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholischer Salzsäure zugesetzt. Dann wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Äther (1 : 4) kristallisiert. Schmelzpunkt 112 bis 113,5°C.

2) 5-Äthoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 5-Äthoxy-4′-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 62 bis 63,5°c) die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Dann wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach bei +5° kristallisiert wurde. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Äthanol wurde an der Luft getrocknet. Schmelzpunkt 150 bis 151,5°C.

3) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximf-umarat (1 : 1)

6,3 mmol (1,8 g) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4′-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 39,5-41,5°C) 6,3 mmol (0,94 g) 2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid und 1 ml Pyridin wurden drei Stunden in 6 ml absolutem Äthanol unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1. Nachdem das erhaltene Öl in 20 ml absolutem Äthanol gelöst worden war, wurde eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Dann wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach das Äthanol im Vakuum entfernt wurde. Nach Kristallisation aus Äthanol/Äther Schmelzpunkt 137,5 bis 138,5°C.

4) 6-Methoxy-4′-methylthiocaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid-

25 mmol (6,3 g) 6-Methoxy-4′-methylthiocaprophenon (Schmelzpunkt 53 bis 56°C), 25,5 mmol (3,8 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid und 10 ml Pyridin wurden zusammen mit 25 ml absolutem Äthanol drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet und in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Aufeinanderfolgendes Kristallisieren aus Benzol(paI) und Accotnitril (1 : 1) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87,5°C.

5) 5-Cyan-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

4,3 mmol (1,0 g) 5-Cyan-4′-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 81,5 bis 83°C), 4,3 mmol (0,35 g) Natriumacetat, 12 ml Äthanol und 1 ml Wasser wurden bei Zimmertemperatur gerührt. Diesem Gemisch wurden 4,3 mmol (0,64 g) 2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid zugesetzt, und dann wurde fünf Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch teilweise im Vakuum eingedampft und mit Wasser verdünnt. Danach wurde zweimal mit Äther extrahiert und dann 4 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt. Danach wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum eingedamft. Dann wurde noch dreimal mit Toluol abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst. Der Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholischer Salzsäure zugesetzt, das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Äther (1 : 3) kristallisiert. Schmelzpunkt 129 bis 131°C.

6) 6-Cyan-4′-methylthiocaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde aus 6-Cyan-4′-methylthiocaprophenon (Schmelzpunkt 49,5 bis 51°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115,5°C erhalten.

7) 5-Chlor-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, wobei jedoch Fumarsäure statt Sälzsäure verwendet wurde, wurde aus 5-Chlor-4′-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 87 bis 89°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C erhalten.

8) 5-Cyan-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

8,0 mmol (4,2 g) 5-Cyan-4′methylthiovalerophenon-O- (2-tritylaminoäthyl)-oxim wurden in 40 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Nach dreitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 80 ml Äther gelöst, die Lösung mit 40 ml 0,2 n Salzsäure extrahiert und der Extrakt, nachdem er mit 10 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht worden war, mit 50 ml und 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde (über Natriumsulfat) getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 70 ml absolutem Äthanol gelöst und durch Zusatz äthanolischer Salzsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 131°C umgewandelt.

9) 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlori-d

5,0 mmol (1,26 g) 5-Methoxy-4′-mehtylthiovalerophenon-oxim (Schmelzpunkt 67,5 bis 69°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid und 0,7 g KOH-Pulver wurden unter Rühren bei 10°C 12,5 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach zweitägigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann 2n Salzsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von Äther entfernt, wonach 15 ml 2n Natronlauge zugesetzt wurde. Dann wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherschichten wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 113,5°C.

10) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximf-umarat (1 : 1)

7 mmol (2,3 g) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4′-methylthiovalerophenonäthylenketal und 7 mmol (1,0 g) 2-Amin-oxyäthylamin-dihydrochlorid wurden vier Stunden in 10 ml Methanol unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, wonach zweimal mit Äther gewaschen wurde. Dann wurden 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.

Anschließend wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das CH₂Cl₂ im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde auf übliche Weise in absolutem Äthanol gelöst und der Lösung eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (1 : 1) Schmelzpunkt 136,5 bis 138,5°C.

11) 5-Äthoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf entsprechende Weise aus 5-Äthoxy-4′-methylthiovalerophenon-äthylenketal. Schmelzpunkt 149 bis 151°C.

12) 6-Methoxy-4′-methylthiocaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid-

45 mmol (12,5 g) 4′-Amino-6-methoxycaprophenon-O-(2-aminoäthyl-oxim wurden in 120 ml 2,7 n Schwefelsäure suspendiert und nach Erhitzung bis zu teilweiser Lösung wurde die Suspension schnell auf 0°C gekühlt. Dann wurde bei 0°C eine Lösung von 45 mmol (3,1 g) NaNO₂ in 30 ml Wasser zugesetzt, 15 Minuten bei 0°C nachgerührt und unter Eiskühlung 645 mmol (52,9 g) Natriumacetat löffelweise bei +5°C zugesetzt. Dieses Gemisch wurde in einer Stunde unter Rühren bei 0°C tropfenweise einer Lösung von 65,5 mmol (4,6 g) Methanthiol in 45 ml 7,7n Natronlauge zugesetzt, der 18,9 mmol (1,2 g) Kupferpulver zugesetzt worden war. Danach wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt und mit verdünnter Natronlauge stark alkalisch gemacht. Anschließend wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das CH₂Cl₂ im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol aufgenommen. Dem Gemisch wurde eine äquimolare Menge alkoholischer Salzsäure zugesetzt. Nachdem eine klare Lösung erhalten war, wurde der Alkohol abgedampft. Nach Kristallisation aus Acetonitril Schmelzpunkt 86 bis 87°C.

13) 5-Chlor-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf entsprechende Weise, aber unter Zusatz von Fumarsäure, aus 4′-Amino-5-chlorvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim. Schmelzpunkt 148 bis 151°C.

14) 6-Cyan-4′-methylthiocaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

10 mmol (3,1 g) 6-Chlor-4′-methylthiocaprophenon-O- (2-aminoäthyl)-oxim wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und dann 25 mmol (1,2 g) Natriumcyanid zugesetzt. Diese Suspension wurde vier Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 70°C erhitzt und danach auf Zimmertemperatur gekühlt. Dann wurde die Suspension mit 100 ml 0,5 n Natronlauge verdünnt und dreimal mit 40 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/ Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde durch Lösen in Äthanol und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (1 : 4) Schmelzpunkt 114 bis 115,5°C.

15) 5-Äthoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

12 mmol (5,0 g) 5-Chlor-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1) (Schmelzpunkt 149 bis 151°C) wurden einer Lösung von 240 Milligrammatom (5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Dann wurde 8 Stunden auf 70°C erhitzt. Anschließend wurde bei 0°C mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und das Natriumchlorid abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und 5 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt, wonach dreimal mit 40 ml Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, wonach über Natriumsulfat getrocknet wurde. Der Äther wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst, dem eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt wurde. Nach Kristallisation aus Äthanol Schmelzpunkt 149 bis 151,5°C.

16) 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim.HCl

a) In eine Suspension von 15,5 mmol 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-oxim (Schmelzpunkt 67,5 bis 69°C) in 25 ml absolutem Äthanol, in dem zunächst 0,03 g Li gelöst war, wurde unter Rühren bei 55°C mittels eines Stickstoffstroms 26 mmol (1,15 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach eine Stunde bei 60°C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel mit CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das O-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.
b) Einer Lösung von 11 mmol dieses Öls in 70 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei -5°C bis 0°C 2,25 ml Triäthylamin und danach in etwa 20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt. Es wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt; dann wurde das Gemisch nacheinander mit Eiswasser (viermal) und einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung von 0°C (zweimal) gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat bei 5°C wurde das CH₂Cl₂ bei einer Badtemperatur von 40 bis 60°C im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das O-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.
c) Ein Gemisch von 8 mmol dieses Oxims in 30 ml Methanol, das 245 mmol (4,2 g) NH₃ enthielt, wurde 14 Stunden in einem Autoklaven auf 100°C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml 2n Natronlauge aufgerührt und mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Eine äquimolare Menge äthanolischer Salzsäure wurde zugesetzt. Nachdem eine klare Lösung erhalten war, wurde der Alkohol abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol/Äther (1 : 4) aufgenommen. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde mit einem Schmelzpunkt von 111,5 bis 113,5°C erhalten.

17) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4′-methylhiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfu-marat (1 : 1)

7,8 mmol (0,3 g) LiAlH₄ in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden unter Rühren und Kühlen in Eiswasser in 3 Minuten 24,7 mmol (1,00 ml) Methanol in 3 ml THF zugesetzt. Dann wurde unter Rühren und Kühlen in 10 Minuten eine Lösung von 1,15 mmol (0,39 g) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4′-methylthiovalerophenon-O-(cyanmethyl)-oxim zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch 3,5 Stunden bei +5°C nachgerührt worden war, wurde es mit 1,0 ml Wasser zersetzt. Die gebildeten Hydroxide wurden abgesaugt und mit Chloroform nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in absolutem Äthanol gelöst und durch Zusatz einer äquimolaren Menge Fumarsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther (1 : 1) 137 bis 138,5°C.

18) 6-Methoxy-4′-methylthiocaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid-

Auf entsprechende Weise, aber durch Anwendung von Salzsäure statt Fumarsäure, aus 6-Methoxy-4′-methylthiocaprophenon-O-(cyanmethyl)-oxim. Schmelzpunkt 86 bis 87°C.

19) 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)- oximhydrochlorid

a) 0,68 mmol (0,29 g) 5-Methoxy-4′-methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat- (1 : 1) Schmelzpunkt 101 bis 105°C) wurden in 20 ml Wasser gelöst und 5 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Dann wurde mit 5 × 10 ml CHCl₃ extrahiert und nach Trocknung über Natriumsulfat der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die dabei erhaltene Menge von 0,67 mmol (0,21 g) 5-Methoxy-4′-methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim wurde in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst.
b) 7,8 mmol (0,3 g) LiAlH₄ in 10 ml THF wurden unter Rühren und Kühlen in Eiswasser in 3 Minuten 24,7 mmol (1,0 ml) Methanol in 3 ml THF zugesetzt. Dann wurde unter Rühren und Kühlen in 10 Minuten die Lösung von 0,68 mmol (0,21 g) 5-Methoxy-4′-methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)- oxim zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch drei Stunden bei +5°C nachgerührt worden war, wurde es mit 1,0 ml Wasser zersetzt. Die gebildeten Hydroxide wurden abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther (1 : 1) Schmelzpunkt 112 bis 113°C.

20) 5-Chlor-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf entsprechende Weise, aber durch Anwendung von Fumarsäure statt Salzsäure, wurde aus 5-Chlor-4′-methylsulfinyl-valerophenon-O- (2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1) (Schmelzpunkt 123 bis 126°C) die in der Überschrift genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 151°C erhalten.

Konfektionierungsbeispiele 21) Tablette

  50 mg 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim.HCl
335 mg Lactose
  60 mg Kartoffelstärke
  25 mg Talk
   5 mg Magnesiumstearat
   5 mg Gelatine

22) Suppositorium

50 mg 6-Methoxy-4′-methylthiocaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim.HCl
1500 mg Suppositorienmasse

23) Injektionsflüssigkeit

  25 mg 5-Methoxy-4′-methylthiovalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim.HCl
   1,80 g Methyl-p-hydroxybenzoat
   0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat
   9,0 g Natriumchlorid
   4,0 g Poly(oxyäthylen)₂₀sorbitanmonooleat
Wasser bis auf 1000 ml

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R Methoxy, Äthoxy, Methoxymethyl, Cyan, Cyanmethyl oder Chlor bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III H₂N-O-CH₂-CH₂-NH₂IIIoder einem Salz davon umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel Hal-CH₂-CH₂-NH₂Voder einem Salz davon, worin Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel I, in der R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R′ Mehoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Methoxymethyl, Cyan oder Cyanmethyl und R₂ eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umsetzt, oder
d) Verbindungen der Formel I, in der R Sauerstoff oder Stickstoff enthält, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel VII in der n den Wert 4 oder 5 hat und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII M′-R′′VIIIin der M′ ein Alkalimetallatom und R′′ Cyan, Methoxy, Äthoxy, oder Methoxyäthoxy darstellt, umsetzt, oder
e) Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel IX in der M′ ein Alkalimetallatom darstellt und n den Wert 4 oder 5 hat, mit einer Verbindung der Formel X R₃-R′′′Xin der R₃ ein Halogenatom oder die Gruppe (SO₄)_1/2 und R′′′ Methyl, Äthyl oder Methoxyäthyl darstellt, umsetzt, oder
f) Verbindungen der Formel I, in der R Sauerstoff oder Chlor enthält, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI in der R′′′′ Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Methoxymethyl oder Chlor darstellt, reduziert, oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und R₄ eine schützende Gruppe darstellt, hydrolysiert, oder
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder ein Salz davon, worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, diazotiert und das Reaktionsprodukt mit einem Alkalimethylsulfid und Kupfer umsetzt, oder
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, methyliert, oder
k) Verbindungen der obigen Formel I, in der R ein Sauerstoff- oder Chloratom enthält, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV in der R′′′′ Methoxy, Äthoxy, Methoxymethyl oder Chlor darstellt, reduziert

und gegebenenfalls die jeweils erhaltene Base in ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure überführt.

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure.