Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterowych pochodnych oksymu o dzia¬ laniu przeciwdepresyjinym.W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw- dejpr.esyjinym, uspokajajacym ii/lub przeoiwdrgaw- kowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu monoaminooksy- dazy (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej.Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do podawania. Zwiazki te cze¬ sto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa czesto niezgodne z innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami. Dzialanie otrzymane w wyniku stosowania medykamentów, które sa coraz bardziej silne powoduje to, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage dla leczenia ludzi, które zasadniczo nie powoduja szkodliwych dzia¬ lan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu mo- noaminoksydazowym i które dodatkowo nie maja zasadniczo dzialania ubocznego oraz których ak¬ tywnosc glówinie charakteryzuje sie polepszonym samopoczuciem leczonego pacjenta i w mniejszym stopniu wzrostem aktywnosci ruchowej.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R ma ponizej po¬ dane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2-CH2-NH2, w którym Hal oznacza atom chloirowca, korzystnie chloru lub bromu lub jego sola.Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku, na przyklad alkoholu, eterze lub dwuimetyloformaimidzie. W tym przypadku M oznacza atom wodoru i korzystnie dodaje sie sro¬ dek wiazacy kwas, na przyklad alkohol. Z reguly temperatura ireakcji wynosi 0—50°C.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pacjen¬ tów przedstawione w Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch. Gen. Psy¬ chiatr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu, jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie po- twierdzaja tego przypuszczenia (Arch. Gen. Psy¬ chiatr. 25, 354 (1971)). Dlatego tez, powszechna opinia, która zyskuje popaircie, jest taka, ze istnie¬ ja klasyfikacje pacjentów, których kilka rodzajów depresji ,,sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyleniami w metabolizmie biologenicznych amin. To moze wyjasniac dlaczego pacjenci, któ¬ rzy wykazuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depre¬ sji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciw¬ depresyjne (Drugs 4, 361 (1972)).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki prze- 100 613100 613 ciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobieranie amin przez neurony, a miano¬ wicie desmeitylimipraimina i protriptylima wykazu¬ ja glównie dzialanie blokujace w przeponie ko¬ mórek neuronów noradrenergicznych, natomiast imiipnamina i amitriptylina dodatkowo inhibituja wtórne pobieranie serotoniny przez serotonergiczne neurony (J. Pharm. Phairmacol. 20, 150 (1968), J. Pharmacol., 4, 135 (1968)).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann. N. Y. Acad. Sci. 66, 631 (1957), Adr. Pharmacoil, 6B, 97 (1968) oraz Jouvet in Van Praag: Brain i Sleep 1974). Przy podawaniu leków pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji jed¬ nej aminy powoduje obnizenie funkcji innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wyka¬ zano koniecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiazków, których dzialanie polega zasadniczo na blokowaniu przepony komórki neuronów seroto- nergicznych (Vam Praag, Psyche aan banden, De Erven Bohn B. V. Amsterdam, 1974) to jest o ta¬ kiej aktywnosci, która zasadniczo bazuje na po¬ tencji serotoninowej.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wy¬ magania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe metoksylo- Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoni¬ nowa w porównaniu ze zwiazkami znanymi z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepre- syjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bardziej nieoczeki¬ wana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona w niskim sto¬ sunku ED50 potencjalu setotoninowego) ED50 po¬ tencjalu noradrenalinowego (serot./noradr.).Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku porównywano z najblizszymi struktu¬ ralnie odpowiednimi znanymi zwiazkami. Wyniki tych porównan podano w tablicy.W tablicy stosunki ED50 oznaczaja wartosci wy¬ razone w mg/kg. Kolumna serot./noradr. wyraza stosunek wartosci ED50 uzyskany z dwóch poprzed¬ nich kolumn.Z tablicy tej wyraznie widac, ze selektywnosc zwiazków w odniesieniu do potencji serotonino¬ wej i nieobecnosci niepozadanych skutków, takich jak inhibitowanie MAO, dzialanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli.Chociaz pierwszy znany zwiazek wykazuje rów¬ niez pelna i selektywna potencje serotoninowa, jednakze nie spelnia w pelni celu wynalazku, po¬ niewaz inhibituje imonoaminooksydaze w bardzo szerokim zakresie. Drugi znany zwiazek równiez Tablica Zwiazek o wzorze 1, w którym ugrupowanie (CN2)4R oznacza (CH2)4OCH3 (CH2)4OC2H5 (CH2)4OC2H4OCH3 (CH2)5OCH3 (CH2)4CN (CH2)5CN (CH2)4CL CH3 | (CH2)4CH3 XX X X XX XX XX X XX XX Potencja nor- adrenalino- wa 26 36 45 oolOO 33 oolOO 215 2,4 50 Potencja se- rotononowa 12 34 21 16 29 0,74 serot./noradr. 0,5 0,2 0,8 cr^0,2 0,5 oo0,3 <0,1 0,3 0,2 Inhibitowa¬ nie MAO 215 215 215 215 215 215 215 215 Dzialanie wrzodo¬ twórcze w zolad¬ ku _ — — — — — — nie bad.+ Dzialanie zwezajace oskrzela — — — — — — | + 1 fumaran 1 : 1 xx = chlorowodorek wa, grupe etoksylowa, grupe metoksyetoksylowa, grupe metoksymetylowa, grupe cyjanowa lub cy- janonietylowa albo atom chloru.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno w slabszej potencji noradrenalicznej jak równiez w silnej potencji serotonicznej. Jakkol¬ wiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibituja- cego dzialania monoaiminooksydazowego (MAO), nie wykazuja ubocznego dzialania, na przyklad dzialania wirzodotwórczego w zoladku oraz dzia¬ lania zwezajacego oskrzela oraz maja mala tok¬ sycznosc. nie spelnia celo wynalazku, gdyz powoduje dzia¬ lanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie 55 oskrzeli.Dodatkowo nieoczekiwanie pelna i selektywna potencja serotoninowa, pod nieobecnosc wymie¬ nionych niepozadanych skutków ubocznych no- 60 wyeh zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest zaskakujaca, poniewaz skutki ubocznego dzialania wykazuja spokrewnione pod wzgledem struktury znane zwiazki.Powyzsze dane uzyskano w ponizej opisanych 65 testach.100 Potencje noradrenalinowa okreslano testem te- trabenazynowym. W tescie tyim badane zwiazki podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci imesikiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwa¬ no podskórnie tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg.Po 45 minutach badano stopien opadu i porówny¬ wano z opadem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okre¬ slano wartosc ED50.Potencje serotynowa okreslano w tescie 5-hy- droksytryptofanowyim. W tym celu badane zwiaz¬ ki podawano doustnie seriami w dawkach wyo¬ drebnionych myszom bielakom plci meskiej (5 my¬ szy ma jedna dawke i godzine po dootrzewmym podaniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg). Po 30 iminutach po wprowadzeniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i notowano na¬ stepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, ten¬ dencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przo¬ dowi, wystepowanie-skurczów klonicznych w kon¬ czynach przednich. Z otrzymanych wyników obli¬ czono wartosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego (MAO) okreslano w badaniach, w których okreslo¬ na ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu my¬ szom bielakom plci meskiej. Po .4 godzinach my¬ szom wstrzykiwano podskórnie chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 img/kg. Ilosc ta nie po¬ wodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddawanego badaniu, lecz po¬ wodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach od podania chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Metysora — przedstawionym w Arz- nieiimititelforschung 13,1039 (1963) okreslano czy podawanie doustne 200 mg badanego zwiazku po¬ woduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Me¬ toda Konzetta-Rosslera, przedstawiona w Arch.Exp. Path. Pharimakol., 195, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 img/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Reduk¬ cja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli, co powoduje zmniejszenie ilosci przyjmo¬ wanego powietrza.Na podstawie (wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli twierdzono, ze zwiazki te sa szcze¬ gólnie odpowiednie do podawania pacjentom cier¬ piacym na depresje, zwlaszcza dla polepszenia ich samopoczucia.Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywi- 613 dualnych cech pacjenta, a takze z reguly wystar¬ cza 50—200 mg.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, ta- bletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceu¬ tyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga two- rzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak na przyklad cytry¬ nowy, fumarowy, winowy, benzoesowy, jablkowy, itp.Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalaz¬ ku nie ograniczajac jego zakresu.P r z y k l a d. Chlorowodorek 5Hm1etoiksywaietro-4/- -(imetylotio)-fenoino-0^(2-aiminoetylo)oksymu. '5,0 imimoila (1,26 g) 5-imed'0(ksywaleiro-4,^(meitylio- #o)-fenoinoioksymu o temiperatuirze topnienia 67,5— 69°C, 5,3 mimola (0,60 loiaiminy i 0,7 KOH w ipoisitacd proszku 'wprowadzano do 12,5 ml dwuimetyloformamidu (DMF) stale ca¬ losc mieszajac w temperaturze 10°C. Po miesza- niu w temperaturze pokojowej w ciagu dwóch dni DMF odprowadzono pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc wprowadzono do wody oraz dodano 2N kwas chlorowodorowy az do osiagniecia pH = 3.Pozostaly oksym usunieto za pomoca eteru, po czym dodano 15 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Wówczas przeprowadzono trzykrotnie eks¬ trakcje. Zebrany eter przemyto 5% roztworem dwuweglanu sodu oraz wysuszono nad siarczanem sodu. Po odprowadzeniu eteru pod obnizonym ci- snieniem pozostalosc wprowadzono do absolutnego etanolu i zakwaszono etanolowym kwasem chloro¬ wodorowym. Otrzymany w ten sposób tytulowy zwiazek mial temperature topnienia 112—113,5°C. 40 PL PL