PL100050B1 - Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwde¬ presyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawkowym. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu monoaminooksydazowym.Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do przechowywania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i czesto nie sa zgodne z innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami.Wymagania dotyczace leków staja sie coraz bardziej surowe i powoduja, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage przy leczeniu ludzi, które sa zasadniczo pozbawione szkodliwych skutków ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, a któ¬ rych dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu monoarninoksydazowym i które dodatkowo sa zasadniczo wolne od dzialan ubocznych.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wymagania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze /CH2/pCN, /CH2/pO/CH2/qCH3 lub /CH2/rO/CH2/2OCH3, w których p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym q oznacza liczbe 1 jezeli p oznacza liczbe 1 i q oznacza liczbe 0 jezeli p oznacza liczbe 2 lub 3, a r oznacza liczbe 0, 1 lub 2.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2-CH2-NH2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu lub jego sola.Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoholu, eterze lub dwumetyloforma- midzie. W tym przypadku M oznacza atom wodoru i korzystnie dodaje sie srodek wiazacy kwas, na przyklad alkoholan. Temperatura reakcji wynosi 0—50°C.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno w pelnej potencji noradrenalinowej jak równiez w silnej potencji serotonicznej. Jakkolwiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibitujacego dzialania monoaminooksydazowego (MAO).2 100050 W pr/eciwiensiwie do budowy zwiazków znanych z wymienionego brytyjskiego opisu patentowego, nowe zwiazki nie wykazuja dzialania wrzodolwórczego w zoladku oraz dzialania zwezajacego oskrzela.Nowe zwiazki wykazuja bardzo niska toksycznosc i neurotoksycznosc.W tablicy przedstawiono wlasciwosci nowych zwiazków o wzorze 1 w odniesieniu do najbardziej znanego 3\4'-dwuchloroneksanono-O/2-aniinoelylo/oksymu. HC1.T a b li c a 1 Zwiazek o wzorze 1 1 -R 1 /CH2/1GN /CH2/2CN /CH3/3CN I CH2-OCH2CH3 I /CH2/2-O-CH3 /CH2/3-O-CH3 O/CH2/2-O-CH3 CH2-G-/CH2/2OCH3 /CH2/20/CH2/2OCH3 | /CH2/2CH3 sól z HCL HCl HCL HCl HCl HCl kwas jablkowy 1:1 kwas fumarowy 1:1 kwas fumarowy 1:1 HCL Potencja noradre- nalinowa ,5 ,0 4,3 3,6 2,9 2,8 7,9 7,7 7,1 2,5 Potencja serotynowa 8,4 14,0 31 12 28 37 MAO tnhibilo- 1 wanie 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 Dzialanie wrzodo- twóreze w zoladku . + Dzialanie zwezania oskrzeli - ? j Dane w tablicy sa wartosciami ED5 0 wyrazonymi w mg/kg.Powyzsze darie uzyskano w ponizej opisanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslano testem tetrabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podawano pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED5 o.Potencje serotynowa okreslano w tescie 3-hydroksytryptofatiowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodrebnionych myszy bielaków plci meskiej (5 myszy dla jednej dawki) I godzine po dootrzewnym podaniu dl-5-hydroksytryplofanu w ilosci 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowadzeniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawH, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono wartosc EDS0.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwia¬ zku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano chlorowo¬ dorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymywaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzyma¬ nych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Melyser'a - przedstawionym w Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy przy po¬ dawaniu doustnym 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.Metoda Konzetfa-Róssler'a, przedstawiona w Arch. Exp. Path. PharmakoL, 193, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddy¬ chania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom z zaklóceniami nerwowymi i psychotycznymi. W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje.Dosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otizymuja dziennie 25-500 mg doustnie. Jednakze ilosc od 50-200 mg jest najbardziej odpowiednia. .Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tabletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se. .¦100050 3 Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc sole, sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, jablkowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 3\4,-dwuchloro-4-cyjanobutyrofenon- 0-/2-aminbetylo/oksymu Do 12 ml dwumetyloformamidu (D.M.F.) dodaje sie 5,0 mmoli (1,29 g) 3\4'-dwuchloro- 4-cyjanobutyrofe- nonoksymu o temperaturze topnienia 122-123°C, 5,2 mmoli (0,60 g) chlorowodorku 2-chloroetyloaminy i 0,7 g sproszkowanego wodorotlenku potasu podczas mieszania w temperaturze 10°C. Po mieszaniu wciagu 2 dni w temperaturze pokojowej DMF odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do wody i dodaje podczas mieszania 2 N kwasu solnego do otrzymania wartosci pH 3.. Pozostajacy oksym wydziela sie za pomoca eteru, kwasny roztwór wody alkalizuje sie 15 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahuje eterem. Po przemyciu 5% roztworem wodoroweglanu sodu, mieszani¬ ne osusza sie nad siarczanem sodu i.odparowuje eter otrzymujac wolna zasade. Zasade rozpuszcza sie w alkoho¬ lowym roztworze kwasu chlorowodorowego. Po odparowaniu etanolu i krystalizacji z mieszaniny izopropa- nol/eter (1:1) otrzymuje sie produkt koncowy o temperaturze topnienia 129-130°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z 3\4 -dwuchloro- 6-metoksyheksanofeno- noksymu o temperaturze topnienia 53-54,5°C i chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, po rekrystalizacji z miesza¬ niny eter/eter naftowy otrzymuje sie produkt chlorowodorek 3',4'-dwuchloro-6-metoksyheksanofenon- 0-/2-ami- noetylo/oksymu o temperaturze topnienia 82—84°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.