DK144034B

DK144034B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkanophenon-0u(2-aminoethyl)-oximforbindelser eller salte deraf

Info

Publication number: DK144034B
Application number: DK115576AA
Authority: DK
Inventors: H B A Welle; V Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1981-11-23
Also published as: FI760694A7; AT342565B; ES446187A1; ZA761209B; IE43570B1; SU623517A3; PL100615B1; NL7503311A; YU71376A; GB1531613A; US4081552A; SE7602716L; PL100050B1; CH629760A5; FR2304337B1; IT1063060B; AU505357B2; DK115576A; DD125685A5; DK144034C

Description

(19) DANMARK

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1155/76 (51) |nt.CI.* C 07 C 131/00 (22) Indleveringsdag 17· mar. 1976 (24) Løfaedag 17· mar. 1976 (41) Aim. tilgængelig 21. sep. 1976 (44) Fremlagt 23 · nov. 1 981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 20. mar. 1975* 7503311* NL

(71) Ansøger DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V., Weesp, NL.

(72) Opfinder Hendrlcus Bernardue Antonius Welle, NL: Volkert

Claassen, NL.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.

(54)Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af alkanophenon-O-(2-aminoet= hyl)-oximforbindel6er eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkanophenon-O-(2-aminoethy1)-oximforbindels er med antidepres-siv virkning eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.

Hos kendte forbindelser med en antidepressiv virkning kan den antidepres- sive virkning være baseret på monoaminooxidase(MAO)-hæmning. Forbindelser, der CO hæmmer monoaminooxidase, er imidlertid særligt vanskelige at anvende. De har ofte alvorlige bivirkninger, og de er ofte uforenelige med andre medicinske produkter ΓΟ q og næringsmidler.

-3" De vedtægter, der gælder for anvendelsen af medicinske produkter, og som bliver stadigt mere strenge, sikrer, at kun de forbindelser kommer i betragtning for anvendelse på mennesker, der er i det væsentlige fri for skadelige bivirknin-O ger.

144034 2

Fra britisk patentskrift nr. 1.205.665 kendes en stor gruppe forbindelser med antidepressiv virkning, sedativ virkning og/eller antikrampe-virkning. Disse kendte forbindelsers antidepressive virkning hænger sammen med en kraftig potensering af noradrenalin og en stærk serotonin-potensering.

Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at hidtil ukendte alkanophenon-0-(2-aminoethyl)-oximforbindelser med den almene formel I:

ci-^ \-c=n-o-ch2-ch2-nh2 I

y=/ cch2)2-r

Cl eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, hvor R er gruppen (CEL) CN, i. p gruppen (0^)^0 (CH2) CH^ eller gruppen (CH2) ^0 (CH2) , hvor p = 1, 2 eller 3, q er 1, hvis p = 1, og q er nul, hvis p = 2 eller 3, og r = 0, 1 eller 2, har antidepressiv virkning, der giver sig udtryk i en kraftig potensering af noradrenalin og i en stærk serotonin-potensering, samtidig med at forbindelserne er fri for MAO-haanmende virkning og, i modsætning til de strukturelt nært beslægtede forbindelser, der kendes fra ovennævnte britiske patentskrift nr. 1.205.665, ikke medfører maveulceration eller bronchokonstriktion. De omhandlede forbindelser har endvidere en meget lav toxicitet og neurotoxicitet.

Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen II:

Zl-i \- C=R1 II

y=s (ch2)2-r

Cl hvor R er som ovenfor defineret, og er et oxygenatom, en oximgruppe eller en alkylendioxygruppe, omsættes med en forbindelse med formlen III:

h2n-o-ch2-ch2-nh2 III

eller et salt deraf, b) en forbindelse med formlen IV: 144034 3 > \

Cl IV

\ —' (CH„) „~R

Cl 1 1 hvor R er som ovenfor defineret, og M er et hydrogenatom eller et alkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med formlen V:

Hal-CH2-CH2-NH2 V

eller et salt deraf, hvor Hal er et halogenatom, c) en forbindelse med formlen VI:

Cl —V C=N-0-CH?-CH„-R2 VI

^=/ (ch2)2-r

Cl 2 hvor R er som ovenfor defineret, og R er en tosyloxygruppe eller en mesyloxy-gruppe, omsættes med ammoniak, d) en forbindelse med formlen VII:

C1 \ /" C=N“0"CH2~CH2_NH2 VII

>=/ (iH2)n+2-Hal

Cl hvor Hal er et chlor- eller bromatom, og n har værdien O, 1, 2 eller 3, omsættes med en forbindelse med formlen VIII:

M'-R' VIII

hvor H' er et alkalimetalatom, og R1 er gruppen CN, gruppen (KCH^^CH^, hvor q er som ovenfor defineret, idet n ikke er O, eller gruppen O(CH^)^OCH^, idet n ikke er 3, e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R indeholder et oxygenatom, en forbindelse med formlen XI:

Cl —-ζ c=n-o-ch2-cn XI

\=/ (ch2)2-r"\

Cl 4 14403Λ hvor R'" er en gruppe hvor p og q er som ovenfor defineret, el ler en gruppe (CH2)rO(Q^^OCH^, hvor r er som ovenfor defineret, reduceres, f) en forbindelse med formlen XII:

r4"\ /“ c=n-o-ch2-ch2-nh2 XII

)==/ (CH )„-R

Λ i i c

R

4 4’ hvor det ene af symbolerne R og R er en amxnogruppe, og det andet repræsenterer et chloratom, diazoteres med salpetersyrling og saltsyre og derefter omsættes med kobber eller cuprochlorid, eller g) en forbindelse med formlen XIII: (ch2)2-r

Cl hvor R er som ovenfor defineret, og R^ er en beskyttelsesgruppe, hydrolyseres, og at, om ønsket, en vundet forbindelse med formlen I overføres i et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.

Fremgangsmåden a) gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, dioxan, dimethylformamid, tetrahydrofuran eller blandinger deraf, ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogepunktet for blandingen, om ønsket i nærværelse af en base, f.eks. pyridin.

Fremgangsmåden b) gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, ethere eller dimethylformamid. I det tilfælde, hvor M er et hydrogenatom, tilsættes fortrinsvis et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat. Reaktionstemperaturen ligger som regel mellem 0° og 50°C.

Fremgangsmåden c) gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, sædvanligvis ved temperaturer mellem stuetemperatur og 150°C.

Udgangsforbindelseme med formlen VI fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IV, hvor R og M er som ovenfor defineret, med ethylenoxid i ethanol og i nærværelse af et alkoholat ved temperaturer op til 60° C. Reaktionsproduktet omdannes derefter til en forbindelse med formlen VI med tosylchlorid eller mesylchlorid, i et opløsningsmiddel, f.eks, methylenchlorid, og eventuelt et syrebindende middel, f.eks. pyridin.

5 U4034

Fremgangsmåden d) gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks, ethanol, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0° og 70°C.

Reduktionen ved fremgangsmåden e) kan for eksempel gennemføres med et me-talhydrid, såsom lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid, i et opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, ved temperaturer mellem 0° og 25°C.

Det første trin af fremgangsmåden f) gennemføres sædvanligvis i et overskud af fortyndet saltsyre ved fra -10° til +5°C. Det andet trin gennemføres som regel ved tilsætning til kobber eller cuprochlorid ved temperaturer mellem 20° og 75°C.

Ved fremgangsmåden g) kan beskyttelsesgruppen R"* for eksempel være en tri-tylgruppe. Reaktionen kan gennemføres i et vand-blandet indifferent opløsningsmiddel under sure betingelser, ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100°C.

Som eksempler på farmaceutisk acceptable syrer, hvormed forbindelser med formlen I kan danne salte, kan nævnes uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller salpetersyre, og organiske syrer, såsom citronsyre, fumarsyre, vinsyre, eddikesyre, benzoesyre eller maleinsyre.

Den følgende tabel viser egenskaberne hos forbindelserne med formlen I og hos den nærmest beslægtede kendte forbindelse 3’,4'-dichlor-hexanophenon-0-(2-aminoethyl)-oximhydrochlorid.

6

U603A

g I

ι-ί 4J , I ^ I 1 I I I I I I I + 0 Tt X u 0 w

£ CO

° S U o PQ X

1 (0 0) 3 , >ϋ Kllllltll + nj *-» S 3

CO

a 6rj mininmininminm m

S i—I i—J H i—1 Η »—I H f—I Η H

CMCMCMCNCMCMCMCMCM CM

Σ X ΛΑΑΑΑΛΑΑΛ. /\ ti i £ £ ·* Ή Μ λ g« ^ o δω λ ·» 4JC co^*-«cMinooOinr^ o

Οφ p—IcO^cMCMCMrOCO

M a

Φ o W CU

£ •H 00 «-i ·£ ¢0 ·Η £ ti nj 0) loOcOvDO'OOO'f^·-' 1Π μη] “ •eC inO-ir'icMCMi-'i'-i'* cm Λ <u ^ a a t—t 0 0 <1> Z Οι J3 e3

·· H rH

·· r-l 1-1 φ Μ Φ Φ

U U

U_l CO ί>Ί >» Φ £ co to

1-1 μ U

I^ii—l«—ir—<1—11—!»—I*-^ § § *-·

φΟΟϋϋθυ333 U

£S

H

i

S S Q

o o o

t| i fT) O CM

co co co 32 cm /-N οι χ s as u ^ cm

m Ο Ο O I CM W

r-l cm i i O x o cn ω zazsoO'O^· s tj SoQoii cm ^ O u

c t-M CM CO I CM (ΟΛ I CM CM

•rl *—s /—-. /—i O n λ CM O ^

ja CM CM CM I CM CM id I CM CM

μ ffiSffi CMSSU CMff! ΪΠ o GoGiaoo'rrsu u 144034 7

Tallene i dénne tabel er ED,.Q-værdier udtrykt i rag/kg.

De ovennævnte data blev bestemt ved følgende prøver.

Noradrenalin-potenseringen blev bestemt ved tetrabenazin-prøven. Ved denne prøve blev en vis mængde af forsøgsforbindelsen indgivet oralt på fem han-albinomus. Efter 45 minutter fik dyrene en subcutan injektion på 80 mg/kg legemsvægt af tetrabenazin. Efter yderligere 45 minutter bestemtes graden af ptosis og blev sammenlignet med ptosis hos dyr, der kun havde fået tetrabenazin. ED^Q blev bestemt ud fra resultaterne.

Serotonin-potensering blev bestemt ved 5-hydroxytryptophan-prøven. Til dette formål blev forsøgsforbindelserne indgivet oralt i en række doser på isolerede han-albinomus (5 mus pr. dosis) 1 time før intraperitoneal indgift af 150 mg/kg legemsvægt af d 1-5-hydroxy-tryptophan. 30 Minutter efter denne tærskeldosis blev musene iagttaget individuelt,og de følgende parametre blev vurderet:

Stereotyp rysten af hovedet, spredning af bagbenene, rysten, flugttendens, lordose og klonisk stampen med forbenene. ED^-værdien blev beregnet ud fra resultaterne.

Den monoaminooxidase(Må0)-hæmmende virkning blev bestemt ved forsøg, hvor en vis mængde af forsøgsforbindelsen blev indgivet oralt på fem han-albincmus.

En time senere fik dyrene en subcutan injektion med tryptaminhydrochlorid i en mængde på 250 mg/kg legemsvægt. Denne mængde medførte ingen dødelighed hos dyr, der ikke fik forsøgsforbindelsen,men medførte dødelighed hos dyr,der var indgivet en aktiv forbindelse. 18 Timer efter indgift af tryptaminhydrochlorid bestemtes, hvor mange behandlede dyr, der var døde. bestemtes ud fra resultaterne.

Ved hjælp af metoden ifølge Metysova, Arznelmittelforschung 13-1039 (1963) bestemtes, om den orale indgift af 200 mg af en forsøgsforbindelse bevirker raave-ulceration.

Ved metoden ifølge Konzett-Rbssler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) undersøgtes, om en forsøgsforbindelse bevirker bronchokonstriktion efter intravenøs indgift af 3 mg/kg legemsvægt. Reduktion af åndedrætfunktionen som følge af bronchokonstriktion giver sig ved denne metode udtryk i et mindre volumen indtaget luft.

På grund af deres egenskaber er forbindelserne med formlen I og deres salte særligt egnede for anvendelse ved behandling af neurotiske og psykotiske forstyrrelser. I disse tilfælde kan forbindelserne anvendes ved behandling af depressive patienter.

Den mængde hvori,den hyppighed hvormed og den måde hvorpå forbindelserne anvendes, kan variere roed den individuelle patient og også med arten og graden af forstyrrelserne. I almindelighed vil voksne personer få en daglig dosis på 144034 8 fra 25 til 500 mg oralt. Som regel vil en mængde på fra 30 til 200 mg være tilstrækkelig.

Forbindelserne anvendes fortrinsvis i form af injektionsvæsker, piller, tabletter, belagte tabletter, kapsler, pulvere og lignende. Forbindelserne kan oparbejdes til sådanne præparater ved i og for sig kendte metoder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 3 *,4'-Dichlor-4-cyanobutyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

En blanding af 6,9 nmol (1,67 g) 3',4’-dichlor-4-cyanobutyrophenon (smp. 53-54°C), 6,9 mmol (1,03 g) 2-aminooxyethylamin-dihydrochlorid, 6,9 nmol (0,56 ml) pyridin og 5 ml absolut ethanol blev tilbagesvalet i 3,5 timer.

Den efter afdampning af alkoholen i vakuum resulterende rest blev opløst i 15 ml vand. Den resulterende opløsning blev gjort alkalisk med 10 ml 2N natriumhydroxidopløsning og derefter ekstraheret tre gange med 10 ml methylenchlorid.

Den efter tørring af de samlede methylenchloridekstrakter over natriumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum vundne rest blev opløst i absolut ethanol, hvorefter der blev tilsat en ækvivalent mængde alkoholisk saltsyre. Den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed i vakuum, inddampningsresten blev inddampet til tørhed med 50 ml isopropanol og derefter opløst i 15 ml isopropanol. Efter tilsætning af 35 ml ether krystalliserede titelforbindelsen, smp. 129-130°C.

Eksempel 2 3',4'-Dich1or-5-cyanovaler ophenon-0-(2-aminoe thy1)-oxim-hydr och1or id.

En blanding af 7,2 mmol (1,85 g) 3',4'-dichlor-5-cyanovalerophenon (smp. 49-51°C), 7,2 mmol (1,08 g) 2-aminooxyethylamin-dihydrochlorid, 1,0 ml pyridin og 7 ml absolut ethanol blev tilbagesvalet i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derefter oparbejdet yderligere på samme måde som beskrevet i Eksempel 1. Efter krystallisation af en ethanol-ether-blanding vandtes titelforbindelsen, smp.

134-135°C.

Eksempel 3 3',4'-Dichlor-6-cyanohexanophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

En blanding af 8,1 nmol (2,19 g) 3',4'-dichlor-6-cyanohexanonphenon, 8,1 mmol (1,21 g) 2-aminooxyethylamin-dihydrochlorid, 8,1 mmol (0,65 ml) pyridin og 5 ml absolut ethanol blev tilbagesvalet i 3,5 timer. Den efter afdampning af ethanolen i vakuum vundne inddampningsrest var krystallinsk. Den blev opløst i 10 ml varm absolut ethanol. Efter fortynding af denne opløsning med 25 ml ether krystalliserede titelforbindelsen, smp. 131-132°C.

144034 9

Eksempel 4 3',4'-Dichlor-4-ethoxybutyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

En blanding af 4,6 mmol (1,20 g) 3',4'-dichlor-4-ethoxybutyrophenon (smp. 52-54°C), 4,7 mmol (0,70 g) 2-aminooxyethylamin-dihydrochlorid, 2,5 ml pyridin og 5 ml absolut ethanol blev tilbagesvalet i 2,5 timeir. Se akt i ons bland ingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i 40 ml vand.

Denne opløsning blev vasket to gange med 15 ml petroleums ether (kp. 4Q-60°C), gjort alkalisk med 10 ml 2N natriumhydroxidopløsning og derefter ekstraheret tre gange med 20 ml ether. Efter vask af de samlede etherekstrakter med 10 ml vand og tørring over natriumsulfat blev etheren afdampet i vakuum. Den resulterende base blev derefter inddampet til tørhed tre gange med 20 ml toluen. Derefter blev hydrochloridet fremstillet ved hjælp af alkoholisk saltsyre. Dette blev omkrystalliseret af en ether/petroleumsether-blanding. Den resulterende titelfprbinde Ise havde smp. 92-94°G.

Eksempel 5 3' ,4'-Dichlor-5-methoxyvaleropheno»i-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

En blanding af 14 mmol (3,65 g) 3',4'-dichlor-5-methoxyvalerophepéP, 14 mmol (2,1 g) 2-aminooxyethylamin-dihydrochlorid, 7 ml pyridin og 14 ml absolut ethanol blev tilbagesvalet i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derefter oparbejdet yderligere, som beskrevet i Eksempel 4. Efter krystallisation af en blanding af ether og petroleumsether (kp. 40-60°C) vandtes titelforbindelsen med smp.

93-94°C.

Eksempel 6 3',4'-Dichlor-6-meth oxyhe xan ophen on- 0- (2-amin oe thy1)-ox im-hydr och1or id.

Titelforbindelsen med smp. 82-84°C (ether/petroleumsether) vandtes på samme måde som i Eksempel 4 ud fra 3T,4'-dichlor-6-methoxyhexanophenon og 2-aminooxy-ethylamin-dihydrochlorid.

Eksempel 7 3',4'-Dichlor-3-(2-methoxyethoxy)-propiophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-maleat (1:1).

På samme måde som i Eksempel 4 blev 10 nmol (2,8 g) 3’,4'-dichlor-3-(2r· methoxyethoxy)-propiophenon omdannet med 10 mmol (1,5 g) 2-amino-oxyethylamin-di-hydrochlorid. Den resulterende base blev omdannet med en ækvimolær mængde malein-syre til titelforbindelsen, der vandtes som en harpiks.

10 mem

Eksempel 8 3’,4,-Dichlor-4-(2-methoxyethoxy)-butyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-fumarat (1:1).

På samme måde som i Eksempel 4 blev 3,,4,-dichlor-4-(2-methoxyethoxy)-bu-tyrophenon omdannet med en ækvimolær mængde 2-amino-oxyethylamin-dihydrochlorid. Den resulterende base blev omdannet til titelforbindelsen med en ækvimolær mængde fumarsyre. Efter omkrystallisation af ethano1-acetonitril 2/3 var smp. 142-143°C.

Eksempel 9 31,4r-Dichlor-5-(2-methoxyethoxy)-valerophenon-O-(2-aminoethyl)-oxim-fumarat (1: ).

Titelforbinde1sen med et smp. på 141—143 C vandtes pa samme made som i Eksempel 4 ud fra 3’,4'-dichlor-5-(2-methoxyethoxy)-valerophenon og 2-aminooxy-ethylamin-dihydrochlorid.

Eksempel 10 3', 4' -D ich lor - 6 -me th oxyhexan ophen on-0-(2-amin oe thy1)-oxim-hydr och1or id.

1.0 mmol (0,58 g) 3',4,-Bichlor-6-methoxy-hexanophenon-0-(2-tritylamino-ethyl)-oxim blev oplast i 5 ml 90%'s eddikesyre og lagret ved stuetemperatur i 3 dage. Den efter inddampning i vakuum vundne rest blev opløst i 10 ml ether.

Denne opløsning blev ekstraheret med 10 ml 0,1N saltsyre, og denne ekstrakt blev, efter at være gjort alkalisk med natriumhydroxidopløsning, ekstraheret med me-thylenchlotid. Disse ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og derefter inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende fri base blev omdannet til titelfor-bindelseh med alkoholisk saltsyre. Efter krystallisation af ether/petroleumsether var smp. 82-84°G.

Eksempel 11 3',4'-Dichlor-6-cyanohexanophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

Titelforbindelsen med smp. 131-132°C (ethanol/ether) vandtes på samme måde som i Eksempel 10 ud fra 3',4,-dichlor-6-cyanohexanophenon-0-(2-tritylaminoethyl)~ oxim.

Eksempel 12 3',4*-Dichlor-4-cyanobutyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

5.0 mmol (1,29 g) 3',4'-Dichlor-4-cyanobutyrophenon-oxim (smp. 122-123°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-chlorethylamin-hydrochlorid og 0,7 g pulveriseret kaliumhydroxid blev, i denne rækkefølge og under omrøring ved 10°G, sat til 12 ml dimethylformamid (D.M.F.). Efter omrøring i to dage ved stuetemperatur blev D.M.F. afdampet i vakuum, inddampningsresten blev optaget i vand, og der blev derefter under omrøring tilsat 2N saltsyre indtil pH 3. Den resterende oxim blev fjernet UA034 11 ved hjælp af ether. Den sure vandige opløsning blev derefter gjort alkalisk ned 15 ml 2N natriumhydroxidopløsning og derefter ekstraheret tre gange med ether. Efter vask med en 5%'s natriumbicarbonatopløsning, tørring over natriumsulfat og afdampning af etheren vandtes den fri base. Denne blev opløst i alkoholisk saltsyre. Efter afdampning af ethanolen blev titelforbindelsen krystalliseret af isopropanol/ether (1:1), smp. 129-130°C.

Eksempel 13 3' ,4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

Titelforbindelsen vandtes på samme måde som i Eksempel 12 ud fra 3',4'-dichlor-6-methoxyhexanophenon-oxim (smp. 53-54,5°C) og 2-chlorethylamin-hydro-chlorid. Efter omkrystallisation af ether/petroleumsether var smp. 82-84°C.

Eksempel 14 3’,4,-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

a) 25 mmol (1,10 g) Ethylenoxid blev ledt ind i en opløsning af 15 mmol (4,4 g) 3',4'-dichlor-6-methoxy-hexanophenon-oxim (smp. 53-54,5°C) i 25 ml absolut ethanol, hvori der først var opløst 0,03 g lithium, under omrøring ved 55°C og ved hjælp af en nitrogenstrøm, hvorefter omrøring blev fortsat i yderligere en time ved 60°G. Efter tilsætning af 0,3 ml eddikesyre blev ethanol derefter afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev renset chromatografisk ved hjælp af silicagel med methylenchlorid som en eluent. Efter afdampning af opløsningsmidlet vandtes 0-(2-hydroxyethyl)-oximen som en olie.

b) Til en opløsning af 11 mmol (3,3 g) heraf i 60 ml methylenchlorid blev der under omrøring og ved fra -5°C til 0°C sat 2,25 ml triethylamin, og derefter blev 12 mmol (0,9 ml) mesylchlorid tilsat dråbevis i løbet af ca. 20 minutter.

Efter omrøring ved 0°C i yderligere 30 minutter blev reaktionsblandingen vasket successivt med isvand, en iskold 5%'s natriumbicarbonatopløsning og en iskold mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over natriumsulfat blev methylen chloridet afdestilleret i vakuum. På denne måde vandtes 0-(mesyloxyethyl)-oximen.

c) En blanding af 8 mmol (3,3 g) heraf i 30 ml methanol, der indeholdt ca· 4 g ammoniak, holdtes ved 100°C i en autoklav i 16 timer. Efter afkøling blev methanolen fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev omrørt med 50 ml 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ether. Etherlaget blev vasket med en 5%'s natriumbicarbonatopløsning. Efter tørring over natriumsulfat og afdestillation af etheren i vakuum blev den resulterende base opløst i alkoholisk saltsyre. Efter afdampning af ethanolen krystalliserede titelforbindelsen af ether/petroleumsether (1:1), smp. 82-84°C.

12 U403Å

Eksempel 15 3’,4'-Dichlor-4-cyanobutyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

Titelforbindelsen med smp. 129-130°C (isopropanol/ether) vandtes på samme måde som i Eksempel 14 ud fra 3',4'-dichlor-4-cyanobutyrophenon-oxim (smp. 122-123°C).

Eksempel 16 3’,4'-Dichlor-4-(2-methoxyethoxy)-butyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-fumarat (1:1).

lOmmol (3,4 g) 3’ ,4'-Dichlor-4-(2-methoxyethoxy)-butyrophenon-ethylen-ketal, lOmmol (1,49 g) 2-amino-oxyethylamin-dihydrochlorid og 10 ml methanol blev tilbagesvalet i 4 timer. Den efter afdampning af methanolen vundne inddampnings-rest blev opløst i vand og vasket tre gange med ether. Efter at være gjort alkalisk med natriumhydroxidopløsning blev den vandige opløsning ekstraheret tre gange med methylenchlorid. De samlede ekstrakter blev vasket med en 5%'s natriumbi-carbonatopløsning og derefter med vand. Efter tørring over natriumsulfat og afdampning af methylenchloridet vandtes den fri base. Denne blev omdannet til titel-forbindelsen med en ækvimolær mængde fumarsyre i ethanol. Efter krystallisation af ethanol/acetonitril 2/3 var smp. 141-143°C.

Eksempe1 17 3’,4'-Dich1or-4-e th oxybutyr ophen on-0-(2-aminoe thy1)-oxom-hydr ochlorid.

På samme måde som i Eksempel 16 blev 3',4,-dichlor-4-ethoxybutyrophenon-ethylenketal omsat med 2-amino-oxyethylamin-dihydrochlorid. Den efter oparbejdning vundne fri base blev omdannet til titelforbindelsen med alkoholisk saltsyre. Efter krystallisation af ether/petroleumsether var smp. 92-94°C.

Eksempel 18 31,4'-Dichlor-5-me thoxyvalerophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

lOmmol (3,5 g) 3',4',5-Trichlorvalerophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydro-chlorid (smp. 98-99,5°C) blev indført i en natriunmethoxidopløsning (ud fra 20 mmol natrium og methanol). Dette system blev tilbagesvalet i 50 timer og derefter inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende inddampningsrest blev behandlet med vand og ether. Etherfraktionen blev oparbejdet på sædvanlig måde.

Den resulterende base blev omdannet med alkoholisk saltsyre. Titelforbindelsen vundet herved havde smp. 93-94°G efter krystallisation af ether/petroleumsether (1:1).

U4034 13

Eksempe1 19 3',4'-Dichlor-5-cyanovalerophenon-0-(2-aminoe thy1)-oxim-hydrochlorid.

10 mmol (3,6 g) 3*,4',5-Trichlorvalerophenon-0-(2-aminoethyl)-oximhydro-chlorid (smp. 98-99,5°C) blev omdannet til den fri base, og denne blev opvarmet ved ca. 60°C under omrøring i 3 timer sammen med 15 mmol (0,73 g) natriumcyanid og 10 ml dimethylsulfoxid. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fortyndet med 100 ml vand og derefter ekstraheret tre gange med 40 ml ether. De samlede ether-ekstrakter blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum. Inddampningsresten blev chromatograferet over silicagel med ethanol/ ammoniak 95/5 som en eluent. Efter afdampning af opløsningsmidlerne blev den således rensede fri base omdannet til hydrochloridet med ethanolisk saltsyre.

Efter krystallisation af ethanol/ether var smp. 134-135°C.

Eksempel 20 3' ,4,-Dichlor-3-(2-methoxyethoxy)-propiophenon-0-(2-aminæthyl)-oxim-meleat (1:1).

10 mmol (3,2 g) S'-^mino^'-chlor-S-^-methoxyethoxyJ-propiophenon-O-(2-arainoethyl)-oxim blev diazoteret i 10 ml 6N HC1 ved 0°C med en opløsning af 10 mmol (0,7 g) natriumnitrit i 4 ml vand. Denne reaktionsblanding blev orarørt ved 0°C i yderligere en time og derefter sat til an suspension af 1,1 g cupro-chlorid i 10 ml vand på 75°C. Blandingen blev derefter afkølet til stuetemperatur, hvorefter der blev tilsat 10 ml 12N saltsyre. Blandingen blev omrørt i 2 timer og hældt på 20 ml 50%'s natriumhydroxid op løsning under afkøling. Blandingen blev derefter ekstraheret med ether, og efter vask med 57„'s natriumbicarbonatopløsning og vand blev ekstrakterne tørret over natriumsulfat. Den efter afdampning af etheren vundne inddampningsrest blev chromatograferet over silicagel med ethanol/ ammoniak 95/5 som en eluent. Den således rensede fri base blev med en ækvimolær mængde maleinsyre omdannet til titelforbindelsen, der vandtes som en harpiks.

Eksempel 21 3',4'-Dichlor-5-(2-methoxyethoxy)-valerophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-furaarat (1:1).

På samme måde som i Eksempel 20 blev 3’-amino-4'-chlor-5-(2-methoxyethoxy)-valerophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim omsat. Her ud fra vandtes titelforbindelsen med smp. 141-143°C.

Eksempel 22 3',4'-Dichlor-4-ethoxybutyrophenon-0-(2-aminoethyl)-oxim-hydrochlorid.

24,7 mmol (1,00 ml) Methanol i 3 ml tetrahydrofuran (T.H.F.) blev i løbet af 3 minutter sat til 7,8 mmol LiAlH^ i 10 ml T.H.F. under omrøring og afkøling

Claims

U4Q34 14 i isvand. Under omrøring og afkøling blev en opløsning af 1,15 mmol (0,36 g) 3',4'-dichlor-4-ethoxybutyrophenon-0-(cyanomethyl)-oxim tilsat i løbet af 10 minutter. Efter omrøring af reaktionsblandingen ved 5°G i yderligere 3 timer blev den dekomponeret med 1,0 ml vand. De dannede hydroxider blev frasuget, vasket med chloroform, og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende base blev omdannet til titelforbindelsen med alkoholisk saltsyre. Efter omkrystallisation af ether/petroleumsether var smp. 92-94°C. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkanophenon^0-(2-aminoethyl)-oximforbindelser med den almene formel I: ci-^ \-c=n-o-ch2-ch2-nh2 I )=/ (ch2)2-r Cl eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, hvor R er gruppen (CH„) CN, z p gruppen (CH2)p0(CH2)qCH3 eller gruppen (CH2)r0(CH2)20CH3, hvor p = 1, 2 eller 3, q er 1, hvis p * 1, og q er nul, hvis p = 2 eller 3, og r = 0, 1 eller 2, k e n-detegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II: Cl~^ \-C=R1 II /-/ (°¾½-11 Cl hvor R er som ovenfor defineret, og R^ er et oxygenatom, en oximgruppe eller en alkylendioxygruppe, omsættes med en forbindelse med formlen III: H2N-0-CH2-CH2-NH2 III eller et salt deraf, b) en forbindelse med formlen IV: Cl-/ 'y— C=N-0-M IV \=J (CH„) -R Cl - 15 144036 hvor R er som ovenfor defineret, og M er et hydrogenatom eller et alkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med formlen V: Hal-CH2-CH2-NH2 V eller et salt deraf, hvor Hal er et halogenatom, c) en forbindelse med formlen VI: cl/ V =N-0-CH2-CH2-R2 vi / (CH2>2'R Cl 2 hvor R er som ovenfor defineret, og R er en tosyloxygruppe eller en mesyloxy-gruppe, omsættes med ammoniak, d) en forbindelse med formlen VII: Cl / v =N-0-CH2-CH2-NH2 VII / <CH2WH*1 Cl hvor Hal er et chlor- eller bromatom, og n har værdien 0, 1, 2 eller 3, omsættes med en forbindelse med formlen VIII: M'-R' VIII hvor Mf er et alkalimetalatom, og R' er gruppen CN, gruppen 0(CH2)qCHg» hvor q er som ovenfor defineret» idet n ikke er 0 eller gruppen 0(CH2)20CH3,idet n ikke er 3, e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R indeholder et oxygenatom, en forbindelse med formlen XI: ZL-fl V-C=N-0-CHo-CN XI Λ—/i / (CH2)2-R»' Cl hvor R"' er en gruppe (CH2)p0(CH2)qCH3, hvor p og q er som ovenfor defineret, eller en gruppe (CH^^OCCH^^CH^, hvor r er som ovenfor defineret, reduceres, i