PL101884B1 - A method of producing new ether derivatives of oxime - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym.W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw- depresyjinym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgaw- kowym. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu mono- aminooksydazowym.Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do przechowywania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i czesto nie sa zgodne z innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami.Wymagania .dotyczace leków staja sie coraz bar¬ dziej surowe d powoduja, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage przy leczeniu ludzi, które sa za¬ sadniczo wolne od szkodliwych dzialan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnyeh, u których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu monoaminooksydazowym i które ponadto sa zasad¬ niczo wolne od dzialan ubocznych.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wy¬ magania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze (CH2)PCN, (CH2)pO(CH2)qCH3 lub (CH2)r0(CH2)2OCH3, w którym p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym q oznacza liczbe 1 jezeli p oznacza liczbe 1 i q oznacza liczbe 0 jezeli p oznacza liczbe 2 lub 3, a r oznacza liczbe 0, 1 lub 2.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe mesyloksylowa lub tosyloksylowa ze zwiazkiem o wzorze R4NH2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna,.taka jak tritylowa. Reakcje te przeprowadza sie w rozpusz¬ czalniku, na przyklad alkoholu, zazwyczaj w tem¬ peraturze od pokojowej do 150°C.Nastepnie ochronna grupe R4 usuwa sie na dro¬ dze hydrolizy.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3 z tlenkiem ety¬ lenu w etanolu i w obecnosci alkoholanu w tempe¬ raturze do 60°C. Produkt reakcja przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2 kiem tosylu lub mesylu w rozpuszczalniku, na przyklad w chlorku metylenu i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad pirydyny.Przeoiwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie za¬ równo w pelnej potencji noradrenalinowej jak rów¬ niez w silnej potencji serotonicznej. Jakkolwiek zwiazki te nie wykazuja wogóle inhibitujacego dzialania monoaminooksydazowego (MAO).W przeciwienstwie do zwiazków znanych z wy¬ mienionego brytyjskiego opisu patentowego, nowe 101 884101 884 3 zwiazki nie wykazuja dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz dzialania zwezajacego oskrzela.Nowe zwiazki wykazuja bardzo niska toksycznosc i neurotoksycznosc.W tablicy 1 przedstawiono wlasciwosci nowych zwiazków o wzorze 1 w odniesieniu do najbardziej znanego 3'4'-dwuchloroheksanono-0-(2-aminoetylo) oksymu. HC1. kiwano chlorowodorek tryptaminy , w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku podanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc .zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po dodaniu chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc -usmierconych zwierzat. Z otrzyma¬ nych wyników okreslano wartosc ED50.Tablica 1 Zwiazek o wzorze 1 R (GH^CN (CH^CN (CH^CN CHg-O-CHa-CHs (CH^O-CH* (CH2)8-0-CH8 0(CH2)2-0-CH8 CH2-0-(CH2)2OCH8 (CH2)20(CH2)2OCH8 (CH2)2CH8 sól z HCl HGl HCl HC1 HCl HCl kwas jablkowy 1:1 kwas fumarowy 1:1 kwas fumarowy 1:1 HCl Potencja noradre- nalinowa ,5 ,0 4,3 3^6 2,9 a,8 7,9 7,7 7,1 2,5 Potencja sero- tynowa 0,4 4,0 31 2 28 37 MAO inhibito- wanie 215 215 215 215 215 215 215 215 215 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku ' — + Dzialanie zwezania oskrzeli — + Dane z tablicy sa wartosciami ED5o wyrazonymi w mg/kg. Powyzsze dane uzyskano w ponizej opi¬ sanych testach. Potencje noradrenalinowa okreslano testem tetrabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podawano pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg.Po 45 minutach badano stopien spadania i po¬ równywano iz opadaniem u zwierzat, które otrzy¬ maly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wy¬ ników okreslano wartosc ED50.Potencje serotonowa okreslano w tescie 5-hydro- ksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodreb¬ nionym myszom bielakom plci meskiej (5 myszy dla jednej dawki) i godzine po dootrzewnowym po¬ daniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg.Po 30 minutach po wprowadzeniu dawki, myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano naste- ^piujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzenie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wy¬ stepowanie skurczów klónioznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono war¬ tosc ED50.Inhibitowanie dzialania mpnoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom biela¬ kom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzy- 40 45 50 65 Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- neimitielforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy przy podawaniu doustnym 200 mg badanego zwiaz¬ ku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.Metoda Konzetfa — Rossler'a, przedstawiona w Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195, 71 (1940) okre¬ slano czy .badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Re¬ dukcja funkcji oddychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowa¬ nego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szcze¬ gólnie odpowiednie do podawania pacjentom z za¬ klóceniami nerwowymi i psychotycznymi. W tych przypadkach nowe zwiazki, moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje.Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidu¬ alnych cech pacjenta, a takze od charakteru i ja¬ kosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25—500 mg nowego zwiazku doustnie.Jednakze ilosc od 50—200 mg jest najbardziej od¬ powiednia.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, table¬ tek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.101884 6 Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga two¬ rzyc sole, sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, wino¬ wy, octowy, benzoesowy, jablkowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. Chlorowodorek 3',4'-dwuchloro-6- -metoksyheksanofenon-0-(2-aminoetylo)oksymu.W 5 ml 90% kwasu octowego rozpuszcza sie 1,0 mmol (0,58 g) 3'4'-dwuchloro-6-metoksyheksano- fenono-0-(2-trityloaminoetylo)oksymu i przechowu¬ je w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni. Pozo¬ stalosc otrzymana po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem rozpuszcza sie w 10 ml ^teru. Roztwór ekstrahuje sie 10 ml 0,1 N kwasu solnego, ekstrakt alkalizuje sie roztworem chlorku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty suszy sie nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymana wolna zasade przepro¬ wadza sie z alkoholowym roztworem kwasu chlo¬ rowodorowego i po krystalizacji z mieszaniny eter/ /eter naftowy otrzymuje sie produkt koncowy o temperaturze topnienia 82—84°C.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z 3\4'-dwuchloro-6-cyjanoheksanofenon-0-(2-tritylo- aminoetylo)oksymu otrzymuje sie chlorowodorek %3,,4/-dwuchloro-6-cyjanoheksanofenon-0-(2-amino- etylo)oksymu, o temperaturze topnienia 131—132°C. (etanol/eter).Przyklad II. Chlorowodorek 3',4'-dwuchloro- -6-metoksyheksanofenon-0-{2-aminoetylo)oksymu a) Do roztworu 15 mmoli (4,4 g) 3',4'-dwuchloro- -6-metoksyheksanofenonoksymu o temperaturze topnienia 53—54,5°C w 25 ml absolutnego etanolu, w którym najpierw rozpuszczono 0,03 g litu, do¬ daje sie 25 mmoli (1,10 g) tlenku etylenu podczas mieszania, w temperaturze 55°C i wprowadza stru¬ mien azotu, po czym kontynuuje mieszanie w ciagu dalszej godziny w temperaturze 60°C. Nastepnie dodaje sie 0,3 ml kwasu octowego i oddestylowuje etanol pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym z zastosowaniem chlorku metylenu jako elu- antu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0-(2-hydroksyetylo)oksymu w postaci oleju. b) Do roztworu 11 mmoli (3,3 g) otrzymanego zwiazku w 60 ml chlorku metylenu dodaje sie pod¬ czas mieszania w temperaturze od —5°C do 0°C 2,25 ml trójetyloaminy, a nastepnie wkrapla w ciagu okolo 20 minut 12 mmoli (0,9 ml) chlorku mesylu.Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciagu dalszych minut, mieszanine reakcyjna przemywa sie sukcesywnie woda Itfdowa, lodowym 5% roztwo¬ rem kuchennego chlorku sodu. Po osuszeniu nad siarczanem sodu, chlorek metylenu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 0-(me- syloksyetylo)oksym. c) . Mieszanine 8 mmoli (3,3 g) otrzymanego zwiazku w 30 ml metanolu, zawierajacego okolo 4 g amoniaku utrzymuje sie w temperaturze io 100°C w autoklawie w ciagu 16 godizin. Po ochlo¬ dzeniu, metanol oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie ,z 50 ml 2N roz¬ tworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem.Warstwe eterowa przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu sodu. Po osuszeniu nad siarczanem sodu i oddestylowaniu eteru pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymana zasade rozpuszcza sie w alkoho¬ lowym roztworze kwasu chlorowodorowego. Po od¬ parowaniu eteru i krystalizacji z mieszaniny eter/ /eter naftowy (1:1) otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze topnienia 82—84°C.W sposób opisany w przykladzie II, z 3',4'-dwu- chloro-4-cyjanobutyrofenonoksymu o temperaturze topnienia 122—123°C otrzymuje sie chlorowodorek 3',4'-dwuchloro-4-cyjanobutyrofenon-0-(2-amino- etylo)oksymu o temperaturze topnienia 129—130°C (izopropanol/eter). PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterowych po¬ chodnych oksymu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze (CHJpCN, (CH2)p0(CH2)qCH8 lub 3B (CH2)r0(CH2)2OCH8, w których p oznacza 1, 2 .lub 3, przy czym q oznacza liczbe 1 jezeli p oznacza liczbe 1 i q oznacza liczbe 0, 1 lub 2 oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R 40 ma. wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe toksyloksylowa lub mesyloksyIowa poddaje sie re¬ akcji z NHg.

2. Sposób wytwarzania nowych eterowych po¬ chodnych oksymu o wzorze 1, w którym R ozna- 45 cza grupe o wzorze (CH2)PCN, (CH2)p0(CH2)qCH8 lub (CH2)r0(CH2)2OCHs, w którym p oznacza 1, 2 lub 3, przy czym q oznacza liczbe 1 jezeli p oznacza liczbe 1, i q oznacza liczbe 0, 1 lub 2 oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, zna- 50 mienny tym, ze zwiazek o wzorze £, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe toksyloksylowa lub mesyloksylowa poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze R4NH2, w którym R4 oznacza grupe ochronna, taka jak tritylowa i na- 55 stepnie usuwa grupe ochronna na drodze hydrolizy.101 884 J \)_c=N-0- CH - CH - NH )=/ I 2 2 2 CL K^-R WZÓR 1 -^KC=N-0-CH2- CH2- R2 Cl ^f* WZÓR 2 -^3~-C = N-0-M a (Ch2)2r LDA — Zaklad 2 — zam. 192/79 — 95 egz. Cena 45 zl PL PL