Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym.W brytyjskim opisie patentowym nr 1205665 opi¬ sano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw¬ depresyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgaw- kowym. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu mono- aminooksydazowym.Zwiazki, które inhibituja, monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do przechowywania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa cze¬ sto niezgodne z innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami.Wymagania dotyczace leków staja sie bardziej surowe i powoduja, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage przy leczeniu ludzi, które sa zasadniczo wolne od szkodliwych dzialan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, a których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu monoaminoksydazowym i które ponadto sa zasad¬ niczo wolne od szkodliwego dzialania ubocznego.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wy¬ magania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze (CH«)PCN, (CH2)pO(CH2)qCH3 lub (CH2)rO(CH2)OCH3, w których p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym q oznacza liczbe 1 jezeli p oznacza liczbe 1 i q oznacza liczbe 0 jezeli p oznacza liczbe 2 lub 3, a r oznacza liczbe 0, 1 lub 2.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza atom tlenu, grupe oksymowa lub alkilenodioksy, na przy¬ klad etylenodioksy, ze zwiazkiem o wzorze HtN— —O—CH8—CHf—NHi lub z jego sola. Reakcje przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, np. alkoholu, dioksanie, dwumetyloformamidzie, czterowodofuranie lub w ich mieszaninach. Tem¬ peratura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny. Reakcje prze¬ prowadza sie ewentualnie w obecnosci zasady, na przyklad pirydyny.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno w pelnej potencji noradrenalinowej jak równiez w silnej potencji serotonicznej. Jakkol¬ wiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibituja- cego dzialania monoaminooksydazowego (MAO).W przeciwienstwie do budowy zwiazków zna¬ nych z wymienionego brytyjskiego opisu patentom wego, nowe zwiazki nie wykazuja dzialania wrzo- dotwórczego w zoladku oraz dzialania zwezajacego oskrzela.Nowe zwiazki wykazuja bardzo niska toksycz¬ nosc i neurotoksycznosc, W tablicy 1 przedstawiono wlasciwosci nowych zwiazków o wzorze 1 w odniesieniu do najbardziej 100 615100 615 Tablica 1 Zwiazek o wzorze 1 R (CH2)iCN (CH2)2CN (CH2)3CN CH«—O—CH2CH3 (CH2)2-0—CH3 (CH1J3—O^CH3 0(CH2)2—O—CH3 CH,—O—(CH,)«OCH, (CH,),0(CH«),OCH.(CH2)2CHj sól z HCl HCl HCl HCl HCl HCl kwasem jablko¬ wym 1:1 kwasem fumaro- wym 1:1 kwasem fumaro- wym 1:1 HCl Potencja noradrenali- nowa ,6 ,0 4,3 8,6 , 2,9 2,8 7,9 7,7 7,1 2,0 Potencja serotynowa 8,4 14,0 31 12 28 85 37 MAO inhibito- wanie 215 |215 215 215 215 j215 215 J215 215 • 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku — — — — — — — — + Dzialanie zwezania oskrzeli — 1 — — — — — — — + znanego 3',4'-dwuchloroheksanono-0-(2-aminoetylo) oksymu HCl.Dane w tablicy sa wartosciami ED50 wyrazonymi w mg/kg.Powyzsze dane uzyskano w ponizej opisanych testach.Potencje notradrenalinowa okreslono testem te- trabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podawano pieciu myszom bielakom plci meskiej.Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetra- benazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach ba¬ dano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne.Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED50.Potencje serotonowa okreslano w tescie 5-hy- droksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodreb¬ nionych myszy bielaków plci meskiej (5 myszy dla jednej dawki) 1 godzine po dootrzewnowym po¬ daniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg.Po 30 minutach po wprowadzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i notowano nastepuja¬ ce parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, roz¬ szerzanie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wyste¬ powanie skurczów klonicznych w konczynach przed¬ nich. Z otrzymanych wyników obliczono wartosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bie¬ lakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku podda¬ nego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwie¬ rzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiem¬ nastu godzinach po podaniu chlorowodorku tryp- 85 tarniny okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- neimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy przy podawaniu doustnym 200 mg badanego zwiaz¬ ku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.Metoda Kónzetfa — Rbssler'a, przedstawiona w Arch. Exp. Path. Pharmacol., 195, 71 (1940). 0- kreslano czy badane zwiazki przy podawaniu do¬ zylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie os¬ krzeli. Redukcja funkcji oddychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 40 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szcze¬ gólnie odpowiednie do podawania pacjentom z za¬ klóceniami nerwowymi i psychotycznymi. W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pa¬ cjentom cierpiacym na depresje. 45 Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidu¬ alnych cech pacjenta, a takze od charakteru i ja¬ kosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymu¬ ja dziennie 25—500 mg doustnie. Jednakze ilosc 50 od 50—200 mg jest najbardziej odpowiednia.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do Wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tab¬ letek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceu¬ tyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie zna¬ nymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznych kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga two¬ rzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad eo kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, wino¬ wy, octowy, benzoesowy, jablkowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku nie ograniczajac jego zakresu. fi5 Przyklad I. Chlorowodorek 3,,4'-dwuchloro-s 100 615 6 -4- cyjanobutyrofenono- O - (2 - aminoetylo)oksymu (nr. 1)..Mieszanine 6,9 mmoli (1,67 g) 3',4'-dwuchloro-4- -cyjanobutyrofenonu o temperaturze topnienia 53— 54°C, 6,9 mmoli (1,03 g) dwuchlorowodorku 2-ami- noksyetyloaminy, 6,9 mmoli (0,56 ml) pirydyny i 5 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3,5 godz.Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml wody, po czym odparowuje alkohol pod obnizonym cisnieniem. Uzyskany roztwór alkalizuje sie 10 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje 3 krotnie 10 ml chlorku metylenu. Pozostalosc, która otrzymano po suszeniu zebranych ekstraktów" chlorku metylenu, rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, po czym dodaje równowazna ilosc alko¬ holowego roztworu kwasu chlorowodorowego. O- trzymany roztwór odparowuje sie do sucha z 50 ml izopropanolu i nastepnie rozpuszcza w 15 ml izo- propanolu. Po dodaniu 35 ml eteru otrzymuje sie produkt koncowy w postaci krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 129—130°C. ^ Przyklad II, Chlorowodorek 3',4'-dwuchloro- -5-cyjanowalerofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu (nr. 2).Mieszanine 7,2 mmoli (l,85g) 3',4'-dwuchloro-5- -cyjanowalerofenonu o temperaturze topnienia 49— 51°C, 7,2 mmoli (1,08 g) dwuchlorowodorku 2-ami- noksyetyloaminy, 1,0 ml pirydyny i 7 ml absolut¬ nego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I po krystalizacji z mieszaniny etanol-eter otrzymuje sie produkt koncowy o temperaturze topnienia 134— 135°C.Przyklad III. Chlorowodorek 3',4'-dwuchlo- ro^5-'cyjanoheksanofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu (nr. 3).Mieszanine 8,1 mmoli (2,19 g) 3',4'-dwuchloro-5- cyjanoheksanofenonu, 8,1 ml (1,21 g) dwuchloro¬ wodorku 2-aminoksyetyloaminy, 8,1 mmoli (0,65 ml) pirydyny i 5 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 _ godz. Po odparowaniu pozostalosci pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymuje sie substancje krystaliczna, która rozpuszcza sie w 10 ml cieplego, absolutnego eta¬ nolu. Po rozcienczeniu roztworu 25 ml eteru, o- trzymuje sie produkt koncowy w postaci krysz¬ talów o temperaturze topnienia 131—132°C.Przyklad IV. Chlorowodorek 3',4'-dwuchloro- -4-etoksybutyrofenono-0-(2-aminoetyla)oksymu (nr. 4).Mieszanine 4,6 mmoli (1,20 g) 3',4'-dwuchloro-4- -etoksybutyrofenonu o temperaturze topnienia 52—54°C, 4,7 mmoli (0,70 g) dwuchlorowodorku 2-aminooksyetyloaminy, 2,5 ml pirydyny i 5 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godz. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod. obnizonym cisnieniem do su¬ cha, a pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml wody.Roztwór przemywa sie dwukrotnie 15 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, al¬ kalizuje 10 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje trzykrotnie 20 ml eteru. Po przemy¬ ciu ekstraktów eterowych 10 ml wody i osuszeniu nad siarczanem sodu, eter odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem. Otrzymana zasade tdparowu- je sie do sucha i traktuje trzykrotnie 20 ml tolu¬ enu. Chlorowodorek wytwarza sie przez dzialanie alkoholowym roztworem kwasu chlorowodorowego i rekrystalizuje z mieszaniny eter/eter naftowy.Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 92—94°C.Przyklad V. Chlorowodorek 3',4'-dwuchloro- io -5-metoksywalerofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu (nr. 5).Mieszanine 14 mmoli (3,65 g) 3',4'-dwuchloro-5- -metoksywalerofenonu, 1,4 mmoli (2,1 g) dwuchlo¬ rowodorku 2-aminoksyetyloaminy, 7 ml pirydyny i 14 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godz. Nastepnie postepu¬ jac w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie IV, po rekrystalizacji z mieszaniny eter/eter naftowy o temperaturze wrzenia 40—60°C otrzy- ao muje sie produkt koncowy o temperaturze 93—94°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z 3',4'-dwuchloro-6-metoksyheksanofeno- nu i dwuchlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy o- trzymuje sie chlorowodorek 3',4'-dwuchloro-6-me- toksyheksanofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu (nr. 6) * o temperaturze topnienia 82—84°C (eter/eter naf¬ towy).* Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej ID mmoli (2,8 g) 3',4'-dwuchloro-3-(2-me- so toksyetoksy)propionofenonu poddaje sie reakcji z mmolami (1,5 g) dwuchlorowodorku 2-amino- etoksyetyloaminy. Otrzymana zasade poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia kwasu maleinowe¬ go, uzyskujac maleinian 3',4'-dwuchloro-3-(2-meto- ksyetoksy)propiofenon-0-(2-aminoetylo)oksymu (1:1) (nr. 7) w postaci zywicy.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej 3',4'-dwuchloro-4-(2-metoksyetoksybutyro- fenon poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia 40 dwuchlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy. Otrzy¬ mana zasade poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia kwasu fumarowego, uzyskujac po rekrysta¬ lizacji z mieszaniny etanol: acetonitryl (2:3) sól 3',4'-dwuchloro-4-(2-metoksyetoksy)-butyrofenono- 45 -0-(2-aminoetylo)oksymowa kwasu fumarowego (nr, 8) o temperaturze topnienia 142—143°C.Postepujac w sposób opisany powyzej z 3',4'- dwuchloro-5-(2-metoksyetoksy)walerofenonu i dwu¬ chlorowodorku 2-aminoksy- etyloaminy otrzymuje 50 sie sól 3',4'-dwuchlaro-5-(2-metoksyetoksy)-walero- fenono-0-(2-aminoetylo)oksymowa kwasu fumaro¬ wego (1:1) (nr. 9) o temp. topnienia 141—143°C.Przyklad VI. Sól 3',4'-dwuchloro-4-(2-meto- ksyetylo)butyrofenono-0-(2-aminoetylo)oksymowa 55 kwasu fumarowego (1:1) (nr. 10). mmoli (3,4 g) 3',4'-dwuchloro-4-(2-metoksy- etoksy)butyrofenonoetylenoketalu, 10 mmoli (1,49 g) dwuchlorowodorku 2-aminooksyetyloamiriy oraz ml metanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrot- 60 na w ciagu 4 godzin. Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu metanolu, rozpuszcza sie w wodzie , i przemywa trzykrotnie eterem. Roztwór wodny, po zalkalizowaniu roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu.M Polaczone ekstrakty przemywa sie 5°/o roztworem7 100 615 8 kwasnego weglanu sodu, a nastepnie woda. Po osuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu chlorku sodu, otrzymuje sie wolna zasade. Zasade przeprowadza sie w produkt koncowy na drodze reakcji z równomolowa iloscia kwasu fumarowego w etanolu.. Po krystalizacji z mieszaniny etanol/ acetonitryl (2:3) otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze topnienia 141—143°C. PL PL PL PL PL PL PL PL