CH634828A5

CH634828A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.

Info

Publication number: CH634828A5
Application number: CH153781A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1983-02-28
Also published as: DD125685A5; GR59317B; PL100615B1; BE839745A; JPS6026777B2; US4081552A; SU626691A3; PL100050B1; NL7503311A; ES446187A1; FR2304337A1; ZA761209B; SE425388B; IL49233A; AU505357B2; DK115576A; AR212818A1; FI62062C; HU171027B; JPS51138640A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS Nr. 1205665 ist eine grosse Gruppe von Verbindun-15 gen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehemmung beruhen.

Verbindungen, die Monoaminooxydase hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie ergeben oft ernste Nebeneffekte, wäh-20 rend sie häufig mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind.

Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, dass noch nur diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, 25 dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente besitzen und ausserdem weitgehend frei von Nebenwirkungen sind.

30 Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I

.CH2_CH2—NH2

(VII)

Cl

1 / CCH2>n+2-Hal mit einer Verbindung der Formel (VIII)

M'-R' (VIII)

umgesetzt wird, in welchen Formeln Hai ein Halogenatom bedeutet, M' ein Alkalimetallatom, R' die Methoxyäthoxygruppe ist, wenn n=0, R' die Äthoxy- oder Methoxyäthoxygruppe ist, wenn n= 1, R' die Methoxy- oder Methoxyäthoxygruppe ist, wenn n=2 und R' die

(I)

und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze 40 diese Anforderungen erfüllen. In dieser Formel stellt R die Gruppe (CH2)pCN, die Gruppe (CH2)pO(CH2)qCH3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)2OCH3 dar, wobei p 1,2 oder 3, q 1, wenn p 1 und q 0, wenn p 2 oder 3 und r 0,1 oder 2, bedeuten.

Die antidepressive Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen 45 Verbindungen macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung von Noradrenalin als auch durch eine starke Serotoninpotenzierung bemerkbar. Die Verbindungen weisen aber keine Monoamino-oxydase(M AO)-Hemmung auf.

Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten Verbindungen, die 50 aus der vorgenannten britischen Patentschrift bekannt sind, rufen die neuen Verbindungen der Formel I überraschenderweise keine Magenulceration und Bronchostriktur hervor.

Die Verbindungen der Formel I weisen eine sehr geringe Toxizität und Neurotoxizität auf.

55 In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten bekannten Verbindung, 3',4'-Dichlorhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)oximHCl, angegeben.

(Tabelle nächste Seite oben.)

60 Die Zahlen in dieser Tabelle sind EDS0-Werte, in Milligramm pro Kilo ausgedrückt.

Die obenstehenden Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt.

Die Noradrenalinpotenzierung (Noradr. pot. wurde mittels Te-65 trabenazintest bestimmt. Dabei wurden fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 min wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 min wurde der Ptosegrad bestimmt und

3

Tabelle

634828

Verbindung der Formel I R

Salz von

Noradr. pot.

Serot. pot.

MAO-Hemmung

Magenulceration

Bronchostriktur

(CH2),CN

HCl

5,5

8,4

>215

—

(CH2)2CN

HCl

10,0

14,0

>215

—

(ch2)3cn

HCl

4,3

31

>215

-

ch2-o-ch2ch3

HCl

3,6

12

>215

—

(CH2)2-o-CH3

HCl

2,9

25

>215

-

(CH2)3—o—CH3

HCl

2,8

28

>215

-

0(CH2)2-0-CH3

Maleins. 1:1

7,9

20

>215

-

CH2-0-(CH2)20CH3

Fumars. 1:1

7,7

35

>215

—

-

(CH2)20(CH2)20CH3

Fumars. 1:1

7,1

37

>215

-

(CH2)2CH3

HCl

2,5

10

>215

+

mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert bestimmt.

Die Serotoninpotenzierung (Serot. pot.) wurde mittels 5-Hydroxytryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) 1 h vor der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan oral verabreicht. 30 min nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung (MAO-Hem-mung) wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. 1 h später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydro-chlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei den Tieren, denen die Testverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 h nach der Verabreichung von Tryptaminhydro-chlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, „Arzneimittelforschung", 13,1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, „Arch. Exp. Path. Pharmakol.", 195,71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen. Die Verbindungen können denn auch bei der Behandlung depressiver Patienten angewendet werden.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein. Dies hängt auch von der Art und dem Ernst der Störungen ab. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.

Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Injektionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern und dergleichen Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu derartigen Präparaten verarbeitet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

ch2_nh2

(I)

und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R die Gruppe (CH2)pCN, die Gruppe (CH2)pO(CH2)qch3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)2OCH3 darstellt, wobei p 1, 2 oder 3, q 1, wenn p 1 und q 0, wenn p 2 oder 3 und r 0,1 oder 2, darstellen, 30 das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel IV

35

C=rN— 0— M

(IV)

CCH9)

2J2

•R

40 in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

Hai—CH2 — CH2 — NH2 (V)

in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, oder einem Salz davon zur 45 Reaktion gebracht wird, darstellt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV

(IV)

mit einer Verbindung der Formel V

Hai—CH,—CH2—NH2

(V)

oder einem Salz davon, in welcher Formel Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethyl-formamid, durchgeführt. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird 65 vorzugsweise ein Säurebinder, wie z.B. ein Alkoholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50° C.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

634 828

4

Cl J V C = N -0_rCH2-_jCH2—NH2

V=/ I

cl/ fCHP2-R

in welcher R die Gruppe (CH2)pO(CH2)qCH3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)2och3 darstellt, wobei p = 1,2 oder 3, q = 1, wenn io p = 1 und q=0, wenn p=2 oder 3 und r=0,1 oder 2, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel VII

Cl

Cl' CCIVn+2- Hal nh2

(VII)

mit einer Verbindung der Formel VIII

M'-R'

Beispiel 1

3' ,4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-O- ( 3-aminoäthyl) oximhydro-chlorid

5,0 mmol (1,29 g) 3',4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenonoxim (Smp.: 122 bis 123°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid und 0,7 g Kaliumhydroxydpulver wurden in dieser Reihenfolge unter Rühren bei 10°C 12 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach zweitägigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum abgedampft; der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann wurde unter Rühren 2N-Salzsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von Äther entfernt. Die saure wässerige Lösung wurde dann mit 15 ml 2N-Na-tronlauge alkalisch gemacht und danach dreimal mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit einer 5%igen Natriumbi-carbonatlösung, Trocknung über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers wurde die freie Base erhalten. Diese wurde in alkoholischer Salzsäure gelöst. Nach dem Abdampfen des Äthanols wurde die in der Überschrift genannte Verbindung aus Isopropanol/Äther (1:1) kristallisiert. Smp.: 129 bis 130°C.

Beispiel 2

3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-( 2-aminoäthyl) oximhydro-

(VIII) chlorid umgesetzt wird, in welchen Formeln Hai ein Halogenatom bedeutet, 25 M' ein Alkalimetallatom und R' die Methoxyäthoxygruppe ist, wenn n=0, R' die Äthoxy- oder Methoxyäthoxygruppe ist, wenn n = 1, R' die Methoxy- oder Methoxyäthoxygruppe ist, wenn n=2, und R' die Methoxygruppe ist, wenn n=3, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure 30 übergeführt wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt dabei im allgemeinen zwischen 0 und 70' C. 35

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure; organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, 40 Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Auf entsprechende Weise wurde aus 3',4'-Dichlor-6-methoxy-hexanophenonoxim (Smp.: 53 bis 54,5°C) und 2-Chloräthylamin-hydrochlorid die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther betrug 82 bis 84° C.

Beispiel 3

3' ,4'-Dichlor-5~methoxyva.lerophenon.-0- ( 2-aminoäthyl) oximhydro-chlorid

10 mmol (3,6 g) 3',4',5'-Trichlorvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid (Smp. : 98 bis 99,5° C) wurden in eine Natrium-methoxydlösung (aus 20 mmol Natrium und Methanol) gebracht. Dieses Gemisch wurde 50 h am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Äther behandelt. Die Ätherfraktion wurde auf übliche Weise aufgearbeitet. Die so erhaltene Base wurde mit alkoholischer Salzsäure umgewandelt. Die daraus erhaltene, in der Überschrift genannte Verbindung hatte nach Kristallisation aus Äther/Petroläther (1:1) einen Schmelzpunkt von 93 bis 94°C.

Claims

634828 2 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel (I)

/ V . CHN— 0 —CH.,—, CH?—

(CH2)2—R

NH,

(i)

Methoxygruppe ist, wenn n=3, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-5-methoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R die Gruppe (CH2)pCN, die Gruppe (CH2)pO(CH2)qCH3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)20CH3 darstellt, wobei p = 1,2 oder 3, q= 1, wenn p= 1 und q=0, wenn p=2 oder 3 und r=0,1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV),

V VV— CrrN— 0_M

(IV)

cch2)2-.r in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) aufweist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V)

Hai—CH2—CH2-NH2 (V)

in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, darstellt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

4. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel (I)

ci_// \y_C~N_0—CH,—CH,—

\=T i ci/ coy 2-r

NH

in welcher R die Gruppe (CH2)pO(CH2)qCH3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)2OCH3 darstellt, wobei p = 1,2 oder 3, q = 1, wenn p = 1 und q=0, wenn p=2 oder 3 und r=0,1 oder 2, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VII)

J VS C=N_0_CH,_CH,_

WÏ

2——NH2