CH629760A5

CH629760A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.

Info

Publication number: CH629760A5
Application number: CH153881A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1982-05-14
Also published as: DD125685A5; GR59317B; PL100615B1; BE839745A; JPS6026777B2; US4081552A; SU626691A3; PL100050B1; NL7503311A; ES446187A1; FR2304337A1; ZA761209B; SE425388B; IL49233A; AU505357B2; DK115576A; AR212818A1; FI62062C; HU171027B; JPS51138640A

Description

629 760

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindun-gen der Formel I

/ VWC~N_.0_ CH0 —

(CH^-R

ch2_nh2

[I]

in welcher R die Gruppe (CH2)pCN, die Gruppe (CH2)pO(CH2)qCH3 oder die Gruppe (CH2)rO(CH2)2OCH3 darstellt, wobei p = 1,2 oder 3, q = 1, wenn p = 1 und q = 0, wenn p = 2 oder 3 und r=0, 1 oder 2 ist, und ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VI

vulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehemmung beruhen.

Verbindungen, die Monoaminooxydase hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie ergeben oft ernste Nebeneffekte, während sie häufig mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind.

Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, dass nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente besitzen und ausserdem weitgehend frei von Nebenwirkungen sind.

Es wurde gefunden, dass neue Verbindungen der Formel I

4 V C —N -0—CH2~CH2—R2 Cl 4 V C-=N—0_CH2_CH2_

\=^ (CH7)7— R [VI] 25 /=^ I

Cl Cl' 2 R

2-NH2

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweist und R2 eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver sedativer und/oder antikon-

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in welcher R die Gruppe (CH2)pCN, die Gruppe 30 (CH2)pO(CH2)gCH3 oder die Gruppe (CH2)r0(CH2)20CH3 darstellt, wobei p = 1,2 oder 3, q = 1, wenn p = 1 und q=0, wenn p = 2 oder 3 und r=0,1 oder 2 ist, und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze diese Anforderungen erfüllen.

Die antidepressive Wirkung der Verbindungen der Formel I macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung von Noradrenalin als auch durch eine starke Serotoninpoten-zierung bemerkbar. Die Verbindungen weisen aber keine Monoaminooxydase(MAO)-Hemmungauf.

Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patentschrift bekannt sind, rufen die erfindungsgemässen Verbindungen überraschenderweise keine Magenulceration und Broncho-striktur hervor.

Die Verbindungen der Formel I weisen eine sehr geringe Toxizität und Neurotoxizität auf.

In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten bekannten Verbindungen, 3',4'-Dichlorhexanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim • HCl, angegeben.

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Tabelle

Verbindung der Formel I

Salz von

Noradr.

Serot.

MAO-

Magen-

Broncho-

R

pot.

Hemmung ulcer.

striktur

(CH2),CN

HCl

5,5

8,4

>215

(CH2)2CN

HCl

10,0

14,0

>215

—

(CH2)2CN

HCl

4,3

31

>215

—

ch2-o-ch2ch3

HCl

3,6

12

>215

—

(CH2)2-0-CH3

HCl

2,9

25

>215

—

(CH2)3-0-CH3

HCl

2,8

28

>215

—

0(CH2)2-0-CH3

Maleins. 1:1

7,9

20

>215

—

CH2-0-(CH2)20CH3

Fumars. 1:1

7,7

35

>215

—

(CH2)20(CH2)20CH3

Fumars. 1:1

7,1

37

>215

—

(CH2)2CH3

HCl

2,5

10

>215

+

3

629 760

Die Zahlen in dieser Tabelle sind ED50-Werte, in mg/kg ausgedrückt.

Die obenstehenden Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetra-benazintest bestimmt. Dabei wurden fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert bestimmt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindun-gen in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan oral verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase(MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei den Tieren, denen die Testverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, «Arzneimittelforschung» 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenul-ceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195,71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen. Die Verbindungen können denn auch bei der Behandlung depressiver Patienten angewendet werden.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein. Dies hängt auch von der Art und dem Ernst der Störungen ab. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.

Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Injektionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern und dergleichen Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu derartigen Präparaten verarbeitet werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure; organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel VI

Cl.

C=N—0_CH

er in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweist und R2 eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150 °C durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel IV

Cl

C ~N—0_M

Cl in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholates bei Temperaturen bis zu 60 °C mit Äthylenoxid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesyl-chlorid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und gegebenenfalls einem Säurebinder, wie Pyridin, in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt.

Beispiel 1

3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-0-(2-amino-äthyl)-oximhydrochlorid

(a) In eine Lösung von 15 Millimol (4,4 g) 3',4'-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-oxim (Schmelzpunkt: 53 bis

54,5 °C) in 25 ml absolutem Äthanol, indem zunächst 0,03 g Lithium gelöst war, wurde unter Rühren bei 55 °C und mit Hilfe eines Stickstoffatoms 25 Millimol (1,10 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 60 °C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Hilfe von Silikagel und Methylenchlorid als Eluierungs-mittel chromatographisch gereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das 0-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.

(b) Einer Lösung von 11 Millimol (3,3 g) dieses Öls in 60 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei — 5 bis 0 °C 2,25 ml Triäthylamin zugesetzt und dann wurden in etwa 20 Minuten 12 Millimol (0,9) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach dem Rühren während noch einer halben Stunde bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Eiswasser, einer eiskalten 5%igen Natriumbicarbonatlösung und einer eiskalten gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach der Trocknung über Natriumsulfat wurde das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das 0-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.

(c) Ein Gemisch von 8 Millimol (3,3 g) dieses Stoffes in 30 ml Methanol mit etwa 4 g Ammoniak wurde 16 Stunden in einem Autoklaven auf 100 °C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

wurde mit 50 ml 2n Natronlauge aufgerührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer 5%igen Na-triumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers im Vakuum wurde die so erhaltene Base in alkoholischer Salzsäure gelöst. Nach dem Abdampfen des Äthanols kristallisierte die in der Überschrift genannte Verbindung aus Äther/Petrol-äther (1 : 1). Schmelzpunkt: 82 bis 84 °C.

Beispiel 2 3',4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-0-(2-amino-äthyl)-oximhydrochlorid Auf entsprechende Weise wurde aus 3',4'-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-oxim (Schmelzpunkt: 122 bis 123 °C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130 °C (Isopropanol/Äther) erhalten.