LT4457B - Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas - Google Patents
Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas Download PDFInfo
- Publication number
- LT4457B LT4457B LT98-030A LT98030A LT4457B LT 4457 B LT4457 B LT 4457B LT 98030 A LT98030 A LT 98030A LT 4457 B LT4457 B LT 4457B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- imidazoline
- general formula
- compounds
- diones
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Šis išradimas yra susijęs su imidazolin-2,4-dionais, turinčiais ortopakeistą aril(aikil)o radikalą 1 padėtyje, jų gavimo būdu ir jų panaudojimu kaip farmacinių medžiagų centrinės nervų sistemos sutrikimų, ypač įvairių formų epilepsijos, gydymui.
įo Yra žinomi 1-arilimidazolin-2,4-dionai, kurie gali būti gauti arilglicinų reakcijoje su karbamidu (Ber. 10 2045 (1970)); Khim. Geterocikl. Šoed. 1978, 87) , su natrio cianatu (JP 05178802) arba kalio cianatu (J. Pr. Chem. 1926(113), 233) arba ciklizuojant N-acilkarbamatus (Drug Res. 1968, 1(1), 189).
Žinomi gavimo būdai neapima imidazolin-2,4-dionų, turinčių orto15 pakeistus arilo radikalus 1 padėtyje, gavimo.
Iki šiol nebuvo aprašyti imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą fenilo radikalą 1 padėtyje.
Be to, aprašyti 1 -arilalkilimidazolin-2,4-dionai, pakeisti metoksi grupe benzilo radikalo orto-padėtyje (JP 05178802).
1 -arilalkilimidazolin-2,4-dionai gali būti gauti reaguojant atitinkamiems arilalkilgilcinams arba arilalkilglicinų esteriams su kalio cianatu ir po to ciklizuojant ledinėje acto rūgštyje, turinčioje vandenilio chlorido (J. Het. Chem. 11,(1974)).
Nė vienam iš šių junginių nėra paminėtas ar užsimintas antispazminis veikimas.
Yra žinoma daugybė junginių, pasižyminčių antispazminiu aktyvumu, tačiau iki šiol ne visi epileptiniai susirgimai gali būti patenkinamai išgydomi.
Tokiu būdu, išradimas turi tikslą padaryti prieinamais naujus junginius, pasižyminčius geromis farmacinėmis savybėmis, kurie gali būti naudojami, pavyzdžiui, kaip medikamentai su antiepileptiniu aktyvumu.
Pagal šj išradimą, šie nauji junginiai yra 1 -aril(alkil)imidazolin-2,4-dionai, turintys bendrą formulę 1,
O
O
kurioje
X yra CrC4-alkiIas, trifluormetilas arba, kai n = 1, halogenas, ir
Y yra vandenilis arba halogenas, išskyrus 1 -(2-metilfenil)imidazolin-2,4-dioną.
CH2 grupių skaičius yra arba 0 (1-arilimidazolin-2,4-dionai) arba 1 (1arilalkilimidazolin-2,4-dionai).
Junginių, turinčių bendrą formulę 1, pavyzdžiai yra:
1-(4-chlor-2-metilfenil)imidazolin-2,4-dionas,
1-(2-chlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas,
1-(2,6-difluorbenzil)imidazolin-2,4-dionas,
1-(2,6-dichlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas.
Pagal šį išradimą junginiai, turintys bendrą formulę 1 gali būti gauti nauju būdu, reaguojant junginiui, turinčiam bendrą formulę 2,
X
(CH2)n-NH
CH2-COOR n = 0, 1 m = 0, 1,2, 3,4 R = H, alkilas, kurioje
X yra Ci-C4-alkilas, trifluormetilas arba halogenas, Y yra vandenilis arba halogenas, su chlorsulfonilizocianatu.
Geriau, kai reakcija vykdoma tirpiklyje, temperatūrų intervale nuo -20 °C iki 120 °C. Geresni tinkami tirpikliai yra alifatiniai angliavandeniliai, pavyzdžiui, metileno chloridas, chloroformas ir anglies tetrachloridas. Tinkami tirpikliai taip pat yra aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas ir toluenas, taip pat alifatiniai eteriai, tokie kaip dietilo eteris, tetrahidrofuranas ir 1,4-dioksanas.
-Arilalkilimidazolin-2,4-dionai taip pat gali būti gauti analogiškai kaip aprašyta J. Het. Chem. 11 (1974).
Išradimo junginiai tinka farmacinėms kompozicijoms. Farmacinės kompozicijos gali turėti vieną arba daugiau išradimo junginių. Farmacinių io preparatų gavimui gali būti naudojami įprastiniai farmaciniai užpildai ir pagalbinės medžiagos.
Medikamentai gali būti skiriami parenteraliai (pavyzdžiui, į raumenis, intraveniniu arba subkutaniniu būdu) arba peroraliai.
Vaistų formos gali būti pagamintos būdais, kurie yra plačiai žinomi ir 15 įprasti farmacinėje praktikoje.
Išradimo junginiai pasižymi stipriu antispazminiu veikimu.
Jų antispazminis veikimas ištirtas in vivo, įvedus pelei intraperitoniškai, pagal įprastą tarptautinį standartą (Pharmac Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1992) ir Antiepileptic drugs, Third Ed., Raven Press, New York (1989) (1 lentelė)).
Pavyzdžiui, davus pelei maksimalų elektrošoką, 8 junginio (1-(2,6difluorbenzil)imidazolin-2,4-dionas) atveju (intraperitoniškai), nustatyta, kad ED5o yra 36 mg/kg, subkutaniniame pentetrazolo teste ED50 nustatyta 50 . mg/kg, ir neurotoksiškumas (intraperitoniškai) nustatytas NT50 = 123 mg/kg.
Palyginimui, žinomi antiepileptiniai preparatai, tokie kaip karbamazepinas ir kalcio valproatas, būna aktyvūs arba 'maksimalaus elekrošoko modelyje, arba pentetrazolo teste.
Pažymėjimai 1 lentelėje:
1) Junginių numeracijai žiūr. pavyzdžius.
2) Oktanolio/vandens pasiskirstymo koeficientas.
3) MES - maksimalus elektrošokas: PTZ - pentetrazolas standartinėmis sąlygomis. 4) mg/kg. 5) procentais apsaugotuose gyvuliukuose.
Lentelė
| Junginys pagal pavyzdį Nr. | Log p2) | Testas3’ | Dozė4’ | Poveikis5’ |
| 1 | 0,49 | MES PTZ | 300 300 | 100 0 |
| 2 | 1,16 | MES PTZ | 100 100 | 100 100 |
| 3 | 0,69 | MES PTZ | 30 100 | 100 100 |
| 4 | MES PTZ | 100 100 | 100 100 | |
| 5 | 0,86 | MES PTZ | 30 30 | 100 100 |
| 6 | 1,12 | MES PTZ | 30 30 | 100 100 |
| 7 | 1,44 | MES PTZ | 100 100 | 100 100 |
| 8 | 0,63 | MES PTZ | 100 100 | 100 100 |
| 9 | MES | 30 | 100 | |
| PTZ | 30 | 100 |
| Palyginamoji medžiaga | Testas3’ | Dozė4’ | Poveikis5’ |
| Karbamazepinas | MES | 100 | 100 |
| PTZ | 100 | 0 | |
| Valproatas | MES | 100 | 0 |
| PTZ | 100 | 30 |
Naujų junginių pagal šį išradimą gavimas demonstruojamas pavyzdžiuose.
Bendra 1-9 pavyzdžio junginių pagal 2 lentelę, turinčių bendrą formulę 1, gavimo procedūra:
0,2 mol N-arilglicino esterio, turinčio bendrą formulę 2, ištirpinama 250 ml dichloretano. -15 + -20 °C temperatūroje lašais pridedama 0,25 mol chlorsulfonilizocianato. Po dviejų valandų atskiriamas iškritęs į nuosėdas sulfamoilchloridas (kai yra polipakeistas arilo radikalas) arba metileno chloridas nudistiliuojamas iki sausumo (kai yra monopakeistas arilo radikalas). Kieta liekana vieną valandą maišoma 80 °C temperatūroje su 300 ml vandens. Atšaldžius, nuosėdos atskiriamos ir po to dvi valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu pridėjus 200 ml 20 % hidrochlorido rūgšties. Skaidrus tirpalas atšaldomas ledo vonioje ir gauta kristalų magma perkristalinama iš etanolio.
Bendra 6-9 pavyzdžio junginių pagal 2 lentelę, turinčių bendrą formulę 1, gavimo procedūra:
Analogiškai kaip aprašyta J. Het. Chem. ĮJ. (1974), 0,2 mol Narilalkilglicino esterio, kurio bendra formulė yra 2, ištirpinama 40 ml 33 % hidrochlorido rūgšties. Kambario temperatūroje lėtai sulašinama 0,25 ml kalio cianato, ištirpinto 50 ml vandens. Po 8 valandų reakcijos mišinys ekstrahuojamas chloroformu, organinė fazė atskiriama ir chloroformas pašalinamas distiliuojant. Abejinga liekana dvi valandas kaitinama 100 °C temperatūroje su 100 ml 25 % hidrochlorido rūgšties. Atšaldžius, kietas produktas atskiriamas ir perkristalinamas iš etanolio.
lentelė
| Pavyzdžio Nr. | n | X | Y | L.temp. (°C) | Išeiga (%) |
| 1 | 0 | Cl | H | 186 | 65 |
| 2 | 0 | Cl | 3-CI | 155 | 55 |
| 3 | 0 | Cl | 6-CI | 182 | 43 |
| 4 | 0 | F | H | 159 | 66 |
| 5 | 0 | ch3 | 4-CI | 202 | 61 |
| 6 | 1 | Cl | H | 155 | 72 |
| 7 | 1 | Cl | 6-CI | 164 | 67 |
| 8 | 1 | F | 6-F | 138 | 69 |
| 9 | 1 | cf3 | H | 165 | 66 |
Claims (7)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Nauji junginiai, turintys bendrą formulę 1 (Y)X n =0,1 m = 0, 1,2, 3, 4 (1) kuriojeX yra Ci-C4-alkilas, trifluormetilas arba, kai n = 1, halogenas irY yra vandenilis arba halogenas, išskyrus 1 -(2-metilfenil)-imidazolin-2,4-dioną.
- 2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra: 1-(4-chlor-2-metilfenil)imidazolin-2,4-dionas,' 1-(2-chlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas, 1-(2,6-difluorbenzil)imidazolin-2,4-dionas, 1-(2,6-dichlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas.
- 3. Junginių, turinčių bendrą formulę 1, gavimo būdas, besiskiriant i s tuo, kad junginys, turintis bendrą formulę 2,X (CH2)n-NHCH^-COOR n = 0, 1 rp = 0, 1, 2, 3. 4 • R = H, alkilas kuriojeX yra Ci-C4-alkilas, trifluormetilas arba halogenas ir Y yra vandenilis arba halogenas, reaguoja organiniame tirpiklyje su chlorsulfonilizocianatu temperatūrų intervale tarp -20 ir 120 °C.
- 4. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad kaip aktyvią medžiagą jie turi mažiausiai vieną junginį, kurio bendra formulė yra 1 ir, jei tinka, farmacinius užpildus ir priedus.
- 5. Farmaciniai preparatai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad kaip aktyvią medžiagą jie turi mažiausiai vieną iš junginių pagal 2 punktą.
- 6. Junginių, turinčių bendrą formulę 1 panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų epileptinių ligų gydymui.
- 7. Junginių pagal 2 punktą panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų epileptinių ligų gydymui.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19529425A DE19529425A1 (de) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US08/700,876 US5817685A (en) | 1995-08-10 | 1996-08-21 | Anticonvulsive imidazoline-2,4-diones and process for making |
| CA002183928A CA2183928A1 (en) | 1995-08-10 | 1996-08-22 | Anticonvulsive imidazoline-2,4-diones and process for making |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT98030A LT98030A (lt) | 1998-09-25 |
| LT4457B true LT4457B (lt) | 1999-02-25 |
Family
ID=27170189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT98-030A LT4457B (lt) | 1995-08-10 | 1998-03-09 | Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817685A (lt) |
| EP (1) | EP0850226A1 (lt) |
| CN (1) | CN1192736A (lt) |
| AU (1) | AU699802B2 (lt) |
| BG (1) | BG102238A (lt) |
| CA (1) | CA2183928A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ38298A3 (lt) |
| DE (1) | DE19529425A1 (lt) |
| IL (1) | IL123296A0 (lt) |
| LT (1) | LT4457B (lt) |
| NO (1) | NO980309D0 (lt) |
| NZ (1) | NZ315625A (lt) |
| PL (1) | PL327452A1 (lt) |
| WO (1) | WO1997006149A1 (lt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1385517A1 (en) * | 2001-04-16 | 2004-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel oral general anesthetics and metabolitically resistant anticonvulsants |
| CN101255136B (zh) * | 2008-03-11 | 2011-08-17 | 武汉大学 | 5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用 |
| PT2314183E (pt) * | 2009-10-23 | 2011-11-08 | Gruppo Cimbali Spa | Máquina de café com regulação de pressão de distribuição e um método correspondente |
| CN101863839B (zh) * | 2010-06-04 | 2012-02-15 | 武汉大学 | N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05178802A (ja) | 1991-12-27 | 1993-07-20 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB997037A (en) * | 1962-03-19 | 1965-06-30 | Ici Ltd | New hydrantoin derivatives |
| TW297813B (lt) * | 1993-09-24 | 1997-02-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1995
- 1995-08-10 DE DE19529425A patent/DE19529425A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-26 IL IL12329696A patent/IL123296A0/xx unknown
- 1996-07-26 AU AU67376/96A patent/AU699802B2/en not_active Ceased
- 1996-07-26 PL PL96327452A patent/PL327452A1/xx unknown
- 1996-07-26 CN CN96196190A patent/CN1192736A/zh active Pending
- 1996-07-26 CZ CZ98382A patent/CZ38298A3/cs unknown
- 1996-07-26 WO PCT/EP1996/003296 patent/WO1997006149A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-07-26 NZ NZ315625A patent/NZ315625A/xx unknown
- 1996-07-26 EP EP96927608A patent/EP0850226A1/de not_active Withdrawn
- 1996-08-21 US US08/700,876 patent/US5817685A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 CA CA002183928A patent/CA2183928A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-01-23 NO NO980309A patent/NO980309D0/no unknown
- 1998-02-09 BG BG102238A patent/BG102238A/xx unknown
- 1998-03-09 LT LT98-030A patent/LT4457B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05178802A (ja) | 1991-12-27 | 1993-07-20 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R. LEVY, R. MATTSON, B. MELDRUM, F. DREIFUSS: "Antiepileptic Drugs (third edition)", pages: 133 - 142 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO980309L (no) | 1998-01-23 |
| AU699802B2 (en) | 1998-12-17 |
| IL123296A0 (en) | 1998-10-30 |
| NZ315625A (en) | 1999-01-28 |
| CZ38298A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CN1192736A (zh) | 1998-09-09 |
| CA2183928A1 (en) | 1998-02-23 |
| EP0850226A1 (de) | 1998-07-01 |
| AU6737696A (en) | 1997-03-05 |
| BG102238A (en) | 1998-09-30 |
| US5817685A (en) | 1998-10-06 |
| DE19529425A1 (de) | 1997-02-13 |
| LT98030A (lt) | 1998-09-25 |
| WO1997006149A1 (de) | 1997-02-20 |
| PL327452A1 (en) | 1998-12-07 |
| NO980309D0 (no) | 1998-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| RU2024521C1 (ru) | Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| EP0053407B1 (en) | New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
| CA1300619C (en) | 1-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use | |
| EP1529041B1 (de) | Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4124593A (en) | Aromatic dicarboximides | |
| US3941883A (en) | Aromatic dicarboxamides as anticonvulsants | |
| US3277108A (en) | Certain aralkyl sydnonimines | |
| LT4457B (lt) | Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas | |
| US4681895A (en) | Novel guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid compounds and anti-ulcer drug containing the same | |
| EP0663395B1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| US3915984A (en) | N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| PL101884B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
| US4207317A (en) | 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| EP0663903B1 (fr) | Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3944524A (en) | 4-Substituted-1-piperidinesulfonamides | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| SK15798A3 (en) | Novel imidazoline-2,4-diones with an ortho-substituted ar(alk)yl radical in position 1, having an anti-convulsive effect, and process for their production | |
| MXPA98001073A (es) | Compuestos de imidazolin-2,4-dionas que poseen actividad anticonvulsiva, procedimiento para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen como agente activo y utilizacion de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos para el |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19990726 |