EP0850226A1 - Neue, antikonvulsiv wirkende imidazolin-2,4-dione, die in 1-stellung einen orthosubstituierten ar(alk)yl-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue, antikonvulsiv wirkende imidazolin-2,4-dione, die in 1-stellung einen orthosubstituierten ar(alk)yl-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung

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EP0850226A1
EP0850226A1 EP96927608A EP96927608A EP0850226A1 EP 0850226 A1 EP0850226 A1 EP 0850226A1 EP 96927608 A EP96927608 A EP 96927608A EP 96927608 A EP96927608 A EP 96927608A EP 0850226 A1 EP0850226 A1 EP 0850226A1
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EP
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imidazoline
dione
general formula
compounds
diones
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Withdrawn
Application number
EP96927608A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Joachim Lankau
Manfred Menzer
Angelika Rostock
Klaus Unverferth
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AWD Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members

Definitions

  • New anticonvulsant imidazoline-2,4-diones which contain an ortho-substituted ar (alk) yl radical in the 1-position, and process for their preparation
  • the invention relates to imidazoline-2,4-diones which contain an ortho-substituted ar (alk) yl radical in the 1-position, processes for their preparation and their use as pharmaceutical agents for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular of various epilepsy To form.
  • 1-Aryl-imidazoline-2,4-diones are known which can be obtained by reacting arylglycines with urea (Ber. 10, 2045 (1970); Khim. Geterosikl. Soed. 1978, 87), sodium cyanate (JP 05178802) or potassium cyanate ( J. pr. Chem. 1926 (113), 233) or by cyclization of N-acylurethanes (Drug Res. 1968,1 (1), 189).
  • the known processes exclude the preparation of imidazoline-2,4-diones which contain an ortho-substituted aryl radical in the 1-position.
  • 1-aralkyl-imidazoline-2,4-dione which is ortho-substituted on the benzyl radical with a methoxy group has been described (JP 05178802).
  • 1-Aralkyl-imidazolin-2,4-diones can be obtained if corresponding aralkylglycines or aralkylglycine esters are reacted with potassium cyanate and then cyclized in glacial acetic acid containing hydrogen chloride (J. het. Chem. 11, (1974)).
  • the invention is therefore based on the object of providing new compounds with favorable pharmacological properties, which can be used, for example, as antiepileptic drugs.
  • these new compounds are 1-ar (alk) yl-imidazolin-2,4-diones of the general formula 1
  • the number of CH2 groups is either 0 (1-aryl-imidazoline-2,4-dione) or 1 (1-aralkyl-imidazoline-2,4-dione).
  • the compounds of general formula 1 can be prepared by reacting the compounds of general formula 2 by a new process
  • the reaction is preferably carried out in a solvent at temperatures between -20 ° C. and 120 ° C.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons for example methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, are preferred as solvents.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and aliphatic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane are also suitable solvents.
  • 1-Aralkyi-imidazolin-2,4-diones can also be analogous to J. het. Chem. V ⁇ _ (1974) can be produced.
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions can contain one or more of the compounds according to the invention.
  • the usual pharmaceutical carriers and auxiliary substances can be used for the production of the pharmaceutical preparations.
  • the drugs can be used parenterally (for example intravenously, intramuscularly subcutaneously) or orally.
  • the application forms can be prepared by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice.
  • the compounds according to the invention have strong anticonvulsant effects.
  • mice were administered in vivo after i.p. application to mice according to the international standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) and Antiepileptic
  • the ED50 (i.p.) was 36 mg / kg in the mouse for maximum electroshock, in s.c. Pentetrazole test the ED50 at 50 mg / kg and for the neurotoxicity the NT50

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract

Antikonvulsiv wirkende Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin X = C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und Y = Wasserstoff, Halogen bedeuten.

Description

Neue, antikonvulsiv wirkende lmidazolin-2,4-dione, die in 1 -Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft lmidazolin-2,4-dione, die in 1 -Stellung einen ortho¬ substituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten , Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Epilepsien verschiedener Formen.
Bekannt sind 1-Aryl-imidazolin-2,4-dione, die durch Umsetzung von Arylglycinen mit Harnstoff (Ber. 10, 2045 (1970); Khim. Geterosikl. Soed. 1978,87) , Natriumcyanat (JP 05178802) oder Kaliumcyanat (J. pr. Chem. 1926(113),233) beziehungsweise durch Cyclisierung von N-Acylurethanen (Drug Res. 1968,1(1 ), 189) hergestellt werden können.
Die bekannten Verfahren schließen die Herstellung von lmidazolin-2,4-dionen, die in 1 -Stellung einen orthosubstituierten Arylrest enthalten, aus.
lmidazolin-2,4-dione mit einen orthosubstituierten Phenylrest in 1 -Stellung wurden bisher nicht beschrieben.
Weiterhin ist ein 1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dion , das am Benzylrest mit einer Methoxygruppe orthosubstituiert ist, beschrieben (JP 05178802). 1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dione können erhalten werden , wenn entsprechende Aralkylglycine oder Aralkylglycinester mit Kaliumcyanat umgesetzt und anschließend in chlorwasserstoffhaltigem Eisessig cyclisiert werden (J. het. Chem. 11 ,(1974)).
Eine antikonvulsive Wirkung wird für keine dieser Verbindungen erwähnt oder nahegelegt.
Bekannt sind eine Vielzahl antikonvulsiv wirksamer Verbindungen. Doch auch heute können noch nicht alle epileptischen Erkrankungen zufriedenstellend behandelt werden. Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die beispielsweise als antiepileptisch wirkende Arzneimittel einsetzbar sind.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2,4-dione der allgemeinen Formel 1
worin
X = Cι-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten.
Die Anzahl der CH2~Gruppen beträgt entweder 0 (1-Aryl-imidazolin-2,4-dione) oder 1 (1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dione).
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:
1-(2,3-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1 -(4-Chlor-2-methyl -phenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Fluorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der aligemeinen Formel 1 nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2
worin
X = C-ι-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten, mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20°C und 120°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen bevorzugt halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielweise Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff in Frage. Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen und Toluen, sowie aliphatische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und 1 ,4-Dioxan sind ebenfalls geeignete Lösungsmittel.
1-Aralkyi-imidazolin-2,4-dione können auch analog J. het. Chem. V\_ (1974) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zu¬ sammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden.
Die Arzneimittel können parenteral ( zum Beispiel intravenös, intramuskulär subkutan) oder oral angewendet werden.
Die Applikationsformen können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antikonvulsive Wirkungen auf.
Sie wurden in vivo nach i.p.-Applikation an Mäusen nach dem international üblichen Standard ( Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic
Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tabelle 1).
Beispielsweise wurde für die Verbindung 8 (1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4- dion) bei der Maus für den maximalen Elektroschock die ED50 (i.p.) zu 36 mg/kg, im s.c. Pentetrazol-Test die ED50 zu 50 mg/kg und für die Neurotoxizität die NT50
(i.p.) zu 123 mg/kg bestimmt.
Im Vergleich dazu wirken bekannte Antiepileptika wie Carbamazepin und
Kalziumvalproat entweder im Modell maximalen Elektroschock oder im
Pentetrazol-Test .
Tabelle 1
Anmerkungen zur Tabelle 1 :
1 ) Numerierung der Verbindungen s. Ausführungsbeispiele
2) Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser
3) MES = maximaler Elektroschock, PTZ = s.c. Pentetrazol
4) in mg/kg
5) in % der geschützten Tiere
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen soll anhand von Beispielen erläutert werden.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Beispiele 1- 9, gemäß Tabelle 2
0,2 mol N-Arylglycinester der allgemeinen Formel 2 werden in 250 ml Dichlormethan gelöst. Bei einer Temperatur von -15 bis -20 °C wird tropfenweise 0,25 mol Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Nach zwei Stunden Reaktionszeit wird ausgefallenes Sulfamoylchlorid abgetrennt (bei mehrfach substituiertem Arylrest) oder das Methylenchlorid bis zur Trockene abdestilliert (mono substituierter Arylrest). Der feste Rückstand wird mit 300 ml Wasser eine Stunde bei 80 °C verrührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt und anschließend mit 200 ml 20 prozentiger Salzsäure zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird im Eisbad gekühlt und der anfallende Kristallbrei aus Ethanol umkristallisiert. Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Beispiele 6 - 9, gemäß Tabelle 2
Analog J. het. Chem. JM (1974) werden 0,2 mol N-Aralkylglycinester der allgemeinen Formel 2 in 40 ml 33 prozentiger Salzsäure gelöst. Bei Raumtemperatur werden 0,25 ml Kaliumcyanat, gelöst in 50 ml Wasser, langsam zugetropft. Nach 8 Stunden wird die Reaktionsmasse mit Chloroform extrahiert, die organische Phase abgetrennt und das Chloroform abdestilliert. Der ölige Rückstand wird anschließend mit 100 ml 25 % ige Salzsäure zwei Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Rohprodukt abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert.
Tabelle 2

Claims

Patentansprüche
1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
X = Cι-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
1-(2,3-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1 -(4-Chlor-2-methyl -phenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Fluorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Difiuorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindungen der allgemeinen Formel 2
worin
X = C-]-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten, mit Chlorsulfonylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen - 20 °C und 120 °C umsetzt.
4. Phamazeutische Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
5. Phamazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 enthalten.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
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