DE2905501A1 - Neue kondensierte, stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue kondensierte, stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2905501A1 DE19792905501 DE2905501A DE2905501A1 DE 2905501 A1 DE2905501 A1 DE 2905501A1 DE 19792905501 DE19792905501 DE 19792905501 DE 2905501 A DE2905501 A DE 2905501A DE 2905501 A1 DE2905501 A1 DE 2905501A1
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Neue kondensierte, stickstoffhaltige
  • heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue kondensierte, stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R1 und 22, die gleich oder verschieden sein knnen, ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Acyliminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe oder eine Methylengruppe, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahlen 1, 2, oder 3 und p die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ausgenommen 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolin, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine langanhaltende antihypertensive Wirkung aus. Sie erzeugen nach peroraler Applikation im Dosisbereich von 1 - 10 mg/kg an renal und spontan hypertensiven Ratten eine anhaltende Blutdrucksenkung. Die Dosierung beim menschen beträgt etwa 10 - 20 mg pro Tag.
  • Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, äthanol, Propylenglykol, Ather des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: a) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2, n und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der p ebenfalls die obengenannte Bedeutung hat und R' eine nucleophil austauschbare Gruppe wie die Alkylthio- oder Halogengruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält man erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X die Imino- oder Acyliminogruppe ist.
  • Besonders geeignet für diese Reaktion sind die .tethylthioverbindungen, z.B. in der Form des Hydrohalogenids, insbesondere des Hydrojodids. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen. Bevorzugt wird die Acetylgruppe. Die Umsetzung wird in einem Alkohol, zweckmäßigerweise n-Amylalkohol, als Lösungsmittel bei Siedetemperatur durchgeführt.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in denen X die Iminogruppe bedeutet, lassen sich diese Acylgrupren mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur abspalten.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • b) Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X eine Imino- oder Acyliminogruppe bedeutet und p = 2 ist, erhält man durch Emsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), mit der obengenannten Bedeutung von R1, R2, n und m, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der R5 eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Geeignet sind Acylreste A wie bei Verfahren a) fr angegeben.
  • Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung mit einem 1-Acylimidazolidin-2-on in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxichlorid bei Temperaturen von 1000 bis 1200C und mit 1 bis 2 Stunden Reaktionsdauer aus. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X eine Acyliminogruppe bedeutet, ist es erforderlich, nach Abdampfen des Phosphoroxichlorids die saure Lösung unter Eiskühlung vorsichtig zu neutralisieren.
  • Verbindungen der Formel (I), in der X die Iminogruppe bedeutet, werden durch Abspalten der Acylgruppe in Gegenwart verdünnter Säuren bei Raumtemperatur erhalten.
  • c) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, erhält man durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2, n und m die obengenannte Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder IIalogenalkylisothiocyanaten der allgemeinen Formel (V), I=C=N-(CH2)pY, (V) in der X die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-, 3rom- oder Jodatom ist. Dabei entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in der R1, R2, X, n, m, p und Y die angegebene Bedeutung haben, die sich durch Erhitzen in wäßriger Lösung zu Verbindungen der Formel (I) cyclisieren lassen.
  • d) Verbindungen der Formel (I), in der X eine Methyiengruppe und R1, R2, n, m und p die angegebene Bedeutung haben, sind zugänglich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Iminoäthern der allgemeinen Formel (VII) in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann und p die obengenannte Bedeutung hat.
  • Die Reaktion erfolgt durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel wie z.. Benzol oder Toluol in einem stöchiometrischen Verhältnis oder mit einen Ü£erschu:3 des Iminoäthers. Der während der Reaktion entstehende Alkohol wird kontinuierlich abdestilliert.
  • Pie basischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt werden. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise ;Talogenwasserstoffsäuren und als organische Säuren z.S. Pumarsäure, Maleinsäure geeignet. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische Lösung der Base bis zum Auftreten einer sauren Reaktion mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt und nach Ätherzusatz das Salz erhalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 5-Chloro-2-(2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin 3,5 g (0,02 M,) 2-Amino-5-chloro-isoindolin werden mit 5,4 g (0,022 M) 2-Methylthio-imidazolin-hydrojodid in 50 ml n-Amylalkohol 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform/Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Phase erhält man 2,8 g 5-Chloro-2-(2-inidazolin-2-ylamino)-isoindolin als Base, die durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt wird. Fp. 178-80°C.
  • Zur Herstellung des Fumarats werden 1,5 g der Base in Isopropanol gelöst und mit Fumarsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Ausbeute: 1,5 5 g. Fp. 188-89°C (z.).
  • Beispiel 2 Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung hergestellt: i,6-Dimethyl-2-(2-imidazolin-2-ylazino)-isoindolin Fp. (3ase): 248-50°C, Fp. (IIC1 + 1 H2O): 160-65°C.
  • Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung hergestellt: 5,6-Dimethyl-2-(2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin Fp. 191-92°C als Maleinat.
  • Beispiel 4 2-(2-Imidazolin-2-ylamin)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 4,9 g (0,03 M) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-amino-isochinolin und 8,5 g (0,035 M) 2-Methylthio-imidazolin-hydrojodid werden in 40 ml n-tmylalkohol eine Stunde auf 1200C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen 2 N Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach dem Trocknen eingedampft. Der ölige Rückstand wird mehrmals mit Diisopropyläther ausgekocht. Aus den Extrakten kristallisiert 2-(2-Imidazolin-2-ylamino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin als Base aus. Die Base wird in Äthanol gelöst und mit Fumar- bzw. Maleinsäure in die entsprechenden Salze überführt.
  • Fp. des Naleinats: 133-350C Pp. des iumarats : 218-22°C Beispiel 5 4-Chloro-2-(2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin 5,2 g (0,025 M) 2-Amino-4-chloro-isoindolin-hydrochlorid und 3,6 g (0,028 N) 1-Acetyl-imidazolidin-2-on werden in 50 ml Phosphoroxichlorid 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach Entfernen des POCl3 wird der Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst und zur Abspaltung der Acetylgruppe 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abgezogen, der Bückstand mit 2 N NaOH versetzt, die Rohbase filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Extraktion mit heißem Essigester bleiben 3,2 g reine Base 4-Chloro-2-(2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin als Rückstand.
  • Fp. 160-62°C.
  • Zur Überführung in das Fumarat werden 2,75 g 4-Chloro-2-(2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin in heißem Isopropanol gelöst und mit 1,35 g Fumarsäure in Teopropanol versetzt. Nach Erkalten kristallisiert das Fumarat aus.
  • Fp. 217-18°C (Z..
  • In entsprechender Weise läßt sich das Hydrochlorid herstellen.
  • Fp. 214°C (Z.).
  • Beispiel 6 2-(1-Acetyl-2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin 3,4 g (0,02 I) 2-Amino-isoindolin-hydrochlorid werden mit 2,8 g (0,022 t Acetyl-imidozolidin-2-an in 30 ml POCl3 2 Stund.en zum Sieden erhitzt. POCl3 wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Eis versetzt und unter Eiskühlung mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt Man nimmt den Rückstand in CH2Cl2 auf, wäscht mit Wasser und trocknet. Der nach Abdampfen des CH2Cl2 verbleibende Rückstand wird mit Cyclohexan extrahiert Aus diesen Extrakten kristallisiert 2-(1-Acetyl-2-imidazolin-2-ylamino)-isoindolin langsam aus-.
  • Fp. 84-96°C.
  • Beispiel 7 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin 5 g (0,03 M) 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 4,3 g (0,034 M) 1-Acetyl-imidazolidin-2-on werden in 50 ml POCl3 1 Stunde bei 100°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 5.
  • Fp. (Base): 210-15°C (Z.) Fp. (Maleinat): 166-67°C.
  • Beispiel 8 Analog Beispiel 7 erhält man aus 2-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin 2-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin.
  • Fp. (Base): 145-47°C Fp. (HCl): 183-84°C.
  • Beispiel 9 2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridinamino)-isoindolin 1,0 g (7,2 mN) 2-Amino-isoindolin und 2,4 g (20 mM) 2-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin werden in 20 ml Xylol 2 Stunden um Sieden erhält ach Abdampfen des Xylols wird mit äthanolischem HCl das Hydrochlorid hergestellt. Nach Umkristallisation aus Essigester/Äthanol erhält man 1,0 g 5,6-Tetrahydro-2-pyridinamino)-isoindolin.
  • Fp. (HCl): 233-35°C (Z.).
  • Beispiel 10 Analog Beispiel 9 wurde 2-(3,4-Dihydro-2H-pyrrol-5-amino)-isoindolin hergestellt.
  • Pp. (Base): 110-12°C Fp. (HCl): 224-270C (Z.).
  • deispiel 11 2-(2-Oxazolin-2-ylamino)-isoindolin Zu 5 g (0,027 M) 2-Amino-isoindolin werden in 100 ml Toluol bei 20-300C 3,2 ml (0,027 M) Chloräthylisocyanat in 15 ml Toluol getropft. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abgesaugt, mit Toluol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 7,7 g N-(2-Chloräthyl)-N'-(2-isoindolinyl)-harnstoff.
  • Fp. 169-71°C (Z.).
  • Der Ringschluß zum Oxazolin erfolgt durch Erhitzen des Harnstoffs in Wasser bis zur vollständigen Lösung. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 5 g 2-(2-Oxazolin-2-ylamino)-isoindolin.
  • Fp. 220-23°C (HCl).
  • Beispiel 12 Analog Beispiel 11 wurde folgende Verbindung. aus dem entsprechenden Chloräthylisothiocyanat hergestellt: 2-(2-Thiazolin-2-ylamino)-isoindolin Fp. (Base): 165-670C (.) Fp. (Fumarat): 210-12°C (Z,).
  • Beispiel 13 Analog Beispiel 11 wurde folgende Verbindung aus dem entsprechenden 3-Chlorpropyl-isothiocyanat hergestellt: 2-(5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amino)-isoindolin Fp. (HCl): 190-92°C (Z.) Beispiel 14 2-(N-Amino-isoindolinyl)-imidazolin 15 g (0,11 M) N-Amino-isoindolin und 26,9 g (0,11 M) 2-Methylthio-imidazolin-hydrojodid werden in 200 ml n-Amylalkohol 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid/ Wasser verteilt. Die abgetrennte organische Phase wird eingedampft und der Rückstand mit Benzol heiß extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Dabei verfestigt sich der Bodensatz. Anschließend wird durch Behandlung mit 2 n NaOH und Filtration das Hydrojodid in die 3ase überführt. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine 2-(N-Aminoisoindolinyl)-imidazolin.
  • Ausbeute: 8,4 g Fp.: 160-62°C Zur vberführung in das 5íaleinat löst man 8,4 g 2-(N-Aminoisoindolinyl)-imidazolin in wenig heißem ethanol und versetzt mit einer äthanolischen Maleinsäurelösung bis zur sauren Seaktion. Nach Zusatz von wenig ether kristallisiert 2-(N-Aminoisoindolinyl)-imidazolinmaleinat langsam aus.
  • Ausbeute: 10,0 g ip. 116-870C

Claims (1)

  1. Patentansprüche ( eue kondensierte, stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Acyliminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe oder eine Methylengruppe, n und m, die gleich oder verschieden sein konnten, die Zahlen, 1, 2 oder 3 und 1 p die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ausgenommen 2-(N-Aminoisoindolinyl )-imidazolin 2 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X eine Imino- oder Acyliminogruppe bedeutet durch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2, n und m die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, in der p ebenfalls die obengenannte Bedeutung hat und R3 eine Alkylthio- oder Halogengruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X eine Imino- oder Acyliminogruppe bedeutet und p = 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (II) mit der ob engenannten Bedeutung von R¹, R², n und m, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, in der R5 eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und gegebenenfalls den Acylrest abspaltet.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel (II) mit der angegebenen Bedeutung von R1, R2, n und m, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, X=C=N-(CH2)p-Y (V) in der X die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ist, und die erhaltenen Umsetzungsprodukte der allgemeinen Formel (VI) in der R1, R2, n, m und p die obengenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X eine Methylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel (II), in der R1, R2, n und m die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(VII) umsetzt, in der p die obengenannte Bedeutung hat und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    6. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Sauren in die Salze überführt.
    7. Fharmazeutisches Fräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
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