AT376977B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen

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AT376977B
AT376977B AT0054084A AT54084A AT376977B AT 376977 B AT376977 B AT 376977B AT 0054084 A AT0054084 A AT 0054084A AT 54084 A AT54084 A AT 54084A AT 376977 B AT376977 B AT 376977B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 
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 EMI2.10 
 
 EMI2.11 
 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 deuten, ist und deren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wenn R eine basische stickstoffhaltige Gruppe enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer schwachen Base oder Dialkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.5 
 worin   R1 die   obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und, wenn gewünscht, a)

   eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 mit einem Chlorierungsmittel in einem wässerigen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.7 
 worin   Y"'      ' (Cl -C3 )-Alkoxy   ist, chloriert, b) eine erhaltene racemische Verbindung der Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomeren trennt,   c)   eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches
Salz überführt oder 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 d) eine erhaltene Verbindung der Formel   (I)   mit einem basischen Stickstoff in R 1 in ein
Säureadditionssalz umwandelt. 



  Wenn RI die Bedeutung 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 oder Jod bedeuten soll, wenn X'Wasserstoff ist, umfasst die erste Formel die 5- (2-Furyl)-, 5- (3- - Furyl)-, 5- (2-Thienyl)- und   5- (3-Thienyl) -Derivate   des   Oxazolidin-2, 4-dions,   wobei der Substituent X an jeder freien Kohlenstoffstellung des Furan/Thiophen-Ringes sitzen kann, d. h.

   
 EMI4.3 
 worin X und Y die obige Bedeutung haben und Ox als Abkürzung für den in 5-Stellung sitzenden   Oxazolidin-2, 4-dionring verwendet wird, wobei, wenn beide Reste und X 1 eine andere Bedeutung   als Wasserstoff haben, der zweite Substituent an irgendeiner freien Stellung in jeder dieser sechs Varianten sitzen kann, wobei die zweite Formel solche Verbindungen umfassen soll, bei denen das Oxazolidin in 2-, 3- oder 7-Stellung des Benzo [b] furan/Benzo [b] thiophen-Ringsystems substituiert sein kann, d. h. 
 EMI4.4 
 



   Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze   (z. B. Calcium- und   Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salz mit organischen Aminen, wie Benzathin   (N, N'-Di-     benzyläthylendiamin),   Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin   (N-Benzylphenäthylamin),   Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3- - propandiol), Procain usw., definieren. 
 EMI4.5 
 "pharmazeutischHydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Mesylat, Maleat, Succinat usw. umfassen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hypoglykämische Aktivität, was 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

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 EMI6.1 
 
Angemessene Bedingungen für die Hydrolyse des Cyanhydrins (III) sind die Behandlung des Cyanhydrins in Ameisensäure mit überschüssiger konz. Salzsäure. Ein Temperaturbereich von 0 bis   75 C   reicht im allgemeinen aus, je nach der Stabilität des einzelnen Amids in diesem Medium. Wenn gewünscht, kann ein Formiat (II) als Zwischenstufe unter diesen Bedingungen isoliert werden. Zu weitgehende Hydrolyse zur Säure kann durch   dünnschichtchromatographische   Überwachung der Umsetzung vermieden werden, wie im einzelnen später ausgeführt.

   Angemessene Bedingungen für die Aminolyse des Esters (IV) sind einfaches Erwärmen des Esters in heissem, konzentriertem Ammoniumhydroxyd. 



   Der a-Hydroxyester (IV) selbst kann auch als Zwischenstufenvorätufe des gewünschten Oxa- 
 EMI6.2 
 
4-dionsbasischen Katalysators, wie von Natriumäthylat (geeigneterweise 1 Äquivalent) in Alkohol bei einer Temperatur von 50 bis   110 C   umgesetzt. Der für diesen Zweck zu verwendende Ester ist keineswegs auf einfache niedere   Alkylester beschränkt,   sondern kann irgendeiner aus einer grossen Vielfalt von Estern sein, z. B. Phenyl, Benzyl usw. Ferner kann der Ester durch ein   1, 3-Dioxolan-   - 4-on, einen   a-Acyloxyester   oder einen Thioester,   z. B.   
 EMI6.3 
 und der Harnstoff durch ein Urethan ersetzt werden. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Säureformen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens, hergestellt. Typische Basen sind Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Benzathin, Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin, Benethamin, Diäthylamin, Piperazin und Tromethamin. Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.

   In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung einer Säure mit einer Lösung eines andern Salzes des Kations (Natrium- äthylhexanoat, Magnesiumoleat), Verwenden eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder anderweitig durch Einengen und Zugeben eines Nichtlösungsmittels isoliert werden. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Baseformen mit einer geeigneten Säure, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens hergestellt. Typische Säuren 

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 sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch
Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert. 



   Acylierte Derivate werden leicht unter Anwendung von Standardbedingungen der Acylierung   hergestellt, z. B. durch   Umsetzen des   Oxazolidin-2, 4-dion-Salzes   (als solchem oder bequemerweise in situ durch Zugabe eines Äquivalentes eines tert. Amins, wie von Triäthylamin oder N-Methyl- morpholin, mit einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids oder Säureanhydrids) oder durch
Umsetzen des   Oxazolidin-2, 4-dions   mit dem geeigneten organischen Isocyanat, gegebenenfalls in Gegenwart eines katalytischen Anteiles einer tert. Aminbase. In jedem Falle wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, durchgeführt. 



   Die Temperatur ist unkritisch und kann in einem grossen Bereich liegen   (z. B.   von 0 bis   150 C).   



   Für den Fachmann ist klar, dass eine solche Acylierung durch konkurrierende oder sogar selektive
Seitenketten   (R 1) -Acylierung   kompliziert wird, wenn die Seitenkette eine primäre oder sekundäre
Aminfunktion enthält. 



   Für den Fachmann ist klar, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die racemischen
Verbindungen bilden als Säuren Salze mit organischen Aminen. Diese racemischen Formen können daher im allgemeinen in die optisch aktiven Formen nach der klassischen Methoder der Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Aminen aufgespalten werden, die durch selektives Kristal- lisieren trennbar sind ; anderseits können solche Verbindungen, die eine basische Aminfunktion haben, durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise einer starken organischen
Säure, wie einer Sulfonsäure, aufgespalten werden. Im allgemeinen zeigt sich, dass eine der enantiomeren Formen eine grössere Aktivität als die andere aufweist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach dünnschichtchromatographischen Standardmethoden überwacht werden, wozu handelsübliche Platten eingesetzt werden. Geeignete Elutionsmittel sind übliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat oder Hexan, oder geeignete Kombinationen hie- von, die Ausgangsmaterialien, Produkte, Nebenprodukte und in manchen Fällen Zwischenverbin- dungen differenzieren. Mit diesen auf dem Fachgebiet wohl bekannten Methoden sind weitere Ver- besserungen in der Methodik der nachfolgend im einzelnen speziell dargestellten Beispiele möglich,   z. B.   die Auswahl optimaler Reaktionszeiten und Temperaturen sowie eine Auswahlhilfe für optimale Verfahren. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Oxazolidin-2, 4-dione   sind für die klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypogly-   kämisehe   Aktivität wird durch den folgenden Glucoseverträglichkeitstest definiert. Gesunde männ- liche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstiere. Man lässt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von
5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis   (1   g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg).

   Blutglucosewerte   (mg/100   ml) werden in Schwanzblutproben während eines Zeitraumes von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird der Prozentsatz der Senkung der Blutglucose nach 1/2, 1, 2 und 3 h berechnet als 
 EMI7.1 
 [BlutglucoseKlinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Die für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet die Senkung der Blutglucose in % nach 1/2 und 1 h auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9% oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder.

   Solche Verbindungen, die signifikante Aktivität nur nach 2 oder 3 h zeigen, haben eine solche in Fussnoten wiedergegebene Aktivität. 

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   Tabelle I Hypoglykämische Aktivität von   Oxazolidin-2, 4-dionen   beim   Ratten-Glucoseverträglichkeitstest   
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose--
<tb> (mg/kg) <SEP> gehaltes <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2-Thienyl <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 5-Benzoyl-25 <SEP> 10 <SEP> 7
<tb> 3-Brom-10 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> (a)
<tb> 5-Brom- <SEP> 100 <SEP> 36 <SEP> 19
<tb> 5-Chlor- <SEP> 100 <SEP> 26 <SEP> 17
<tb> 3-Methoxy-5 <SEP> 13 <SEP> 16
<tb> 5-Methoxy-M <SEP> 9 <SEP> 7
<tb> 3-Methyl-100 <SEP> 30 <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 14 <SEP> 12
<tb> 5-Methyl <SEP> 50 <SEP> 18 <SEP> 10
<tb> 5-Phenyl <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> (b)

  
<tb> 3-Thienyl <SEP> 10 <SEP> 23 <SEP> 20
<tb> 5 <SEP> 20 <SEP> 17
<tb> 4-Brom-100 <SEP> 31 <SEP> 25
<tb> 10 <SEP> 14 <SEP> 9
<tb> 4-Methoxy-5 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 4-Methoxy-2-methyl-5 <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> 4-Äthoxy- <SEP> 5 <SEP> 19 <SEP> 19
<tb> 4-Äthoxy-2-methyl- <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 12
<tb> 4-Propoxy-5 <SEP> 11 <SEP> 6
<tb> 2-Furyl <SEP> 100 <SEP> 27 <SEP> 23
<tb> 10 <SEP> 11 <SEP> 7
<tb> 3-Brom-25 <SEP> 18 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 11 <SEP> 11
<tb> 5-Brom-50 <SEP> 19 <SEP> 20
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 11
<tb> 
 

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Tabelle I (Fortsetzung) Hypoglykämische Aktivität von   Oxazolidin-2, 4-dionen   beim   Ratten-Glucoseverträglichkeitstest   
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose-
<tb> (mg/kg)

   <SEP> gehaltes <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 5-Chlor- <SEP> 25 <SEP> 21 <SEP> 20
<tb> 3-Methoxy-25 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 5-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 27 <SEP> 19
<tb> 5-Phenyl-25 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> (c)
<tb> 3-Furyl <SEP> 10 <SEP> 17 <SEP> 13
<tb> 5 <SEP> 14 <SEP> 8
<tb> 2,5-Dimethyl- <SEP> 100 <SEP> 33 <SEP> (e) <SEP> 16 <SEP> (f)
<tb> 4-Jod-25 <SEP> 19 <SEP> (e) <SEP> 0 <SEP> (f)
<tb> 3-Benz <SEP> [b] <SEP> thienyl <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 5
<tb> 7-Benz <SEP> [b] <SEP> thienyl <SEP> 100 <SEP> -4 <SEP> 12 <SEP> (d)
<tb> 7-Benz <SEP> [b] <SEP> furanyl-- <SEP> 
<tb> 5-Chlor-10 <SEP> 23 <SEP> (e) <SEP> 10 <SEP> (f)
<tb> 8-Chromanyl <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 6-Chlor-10-11
<tb> 6-Fluor <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 9
<tb> 2, <SEP> 3-Dihydrobenzofuranyl <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 5-Chlor-25-23 <SEP> (g)

  
<tb> 2-Pyrrolyl <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 1-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 18 <SEP> 17
<tb> 1-Äthyl- <SEP> 100 <SEP> 14 <SEP> 16
<tb> l- <SEP> (l-Butyl)- <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 13
<tb> 1-Phenyl <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 32
<tb> 3-Indolyl <SEP> - <SEP> -
<tb> 5-Brom-100 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> 1-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 3-Pyridyl <SEP> - <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Tabelle I (Fortsetzung) Hypoglykämische Aktivität von   Oxazolidin-2, 4-dionen   beim   Ratten-Glucoseverträglichkeitstest   
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose-
<tb> (mg/kg)

   <SEP> gehaltes <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2-Methoxy <SEP> 10-13 <SEP> 
<tb> 2-Äthoxy- <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> -Methoxy <SEP> -5 <SEP> -chlor <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 22 <SEP> 17
<tb> 2-Äthoxy-5-chlor- <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> (g)
<tb> 5-Chinolyl--
<tb> 6-Methoxy-20-7 <SEP> (h)
<tb> 8-Chinolyl <SEP> 18 <SEP> 19 <SEP> 16
<tb> 6-Chlor-10-16
<tb> 6-Fluor-10-15
<tb> 7-Methoxy-10-- <SEP> (i) <SEP> 
<tb> 2-Thiazolyl-75 <SEP> 11 <SEP> 10
<tb> 2-Benzthiazolyl-50 <SEP> 8 <SEP> 10
<tb> 5-Isoxazolyl--
<tb> 3-Methyl-100 <SEP> 4 <SEP> 7 <SEP> (j) <SEP> 
<tb> 
 (a) 11 nach   2 h ;   (b) 9 nach 2   h ;   (c) 10 nach 3   h ;   (d) 16 nach 2 h, 10 nach 3   h ;   (e) nach 3/4   h ;   (f) nach 1 1/2   h ;

     (g) nach 3/4   h ;   (h) 9 nach 2   h ;     (i)   12 nach 3 h ; (j) 24 nach 2 h, 14 nach 3 h. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Oxazolidin-2, 4-dione   werden Menschen und Säugetieren entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, da sie bequemer ist und   möglicher Schmerz   und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, dass der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungswege beträgt der Dosisanteil etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/kg Körpermasse/Individium/Tag, vorzugsweise 0, 20 bis etwa 20 mg/kg Körpermasser/Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.

   Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verant- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 wortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum. 



   Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässerige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Anteilen vor, die ausreichen, den gewünschten Dosisanteil im oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen   od. dgl.   kombiniert werden.

   Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmackstoffe, Süssungsmittel, Exzipientien u. dgl. enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässerigem Propylenglykol   u. dgl.   verwendet werden, ebenso wässerige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Methyl-2-methoxypyridin-3-carboxylat
50 ml Thionylchlorid wurden zu 5 g   2-Methoxypyridin-3-carbonsäure   in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben und das Gemisch 2 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, zu Feststoffen eingeengt und mit mehreren Portionen frischem Tetrachlorkohlenstoff abgetrieben. Das anfallende Säurechlorid-hydrochlorid wurde in 50 ml überschüssigem Methanol gelöst, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem Öl eingeengt und in Chloroform aufgenommen. 



  Die Chloroformlösung wurde mit 2 Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und 
 EMI11.1 
 
632, 69 g Natriumhydrid   (50% ige   Dispersion in Öl,   0, 056   Mol) wurden 3mal mit Petroläther gewaschen. Nach dem dritten Dekantieren wurden Spuren Petroläther durch Abziehen im Vakuum entfernt. 30 ml Dimethylsulfoxyd wurden zugesetzt und das Gemisch in einem Ölbad 45 min auf   75 C   erwärmt, worauf die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit 30 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt.   4, 63   g (0, 028 Mol) der Titelverbindung des Beispiels 1 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden während 5 min zugetropft. 



  Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt, in 180 ml Wasser gegossen, mit In Salzsäure auf PH 4 angesäuert und mit 3 Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4, 97 g Titelverbindung, einem Öl, eingeengt   [PNMR/CDCI3/ô (pprn) : 2, 8   (s, 3H),   4, 1   (s, 3H),   4, 4   und 4, 7 (2d, 2H),   7, 0   (m, 1H),   8, 3   (m,   2H) ].   



   Beispiel 3 :   S-Methyl-2-acetoxy-2- (2-methoxy-3-pyridyl)-thioacetat  
3, 97 g der Verbindung von Beispiel 2,   3, 97   g Natriumacetat und 40 ml Essigsäureanhydrid wurden in 80 ml Toluol vereinigt und 16 h auf   115 C   erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum zu einem Rohprodukt zur Trockne eingeengt. Dieses wurde an 200 g Kieselgel mit 2 : 1 Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei dünnschichtchromatographisch überwacht wurde und 10 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Die sauberen Produktfraktionen 58 bis 79 wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt.

   Zum Entfernen möglicher Spuren restlichen Essigsäureanhydrids wurde das Öl in feuchtes Äthanol gebracht, 15 min darin gehalten, erneut eingeengt, mit Toluol abgetrieben, in Chloroform aufgenommen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und erneut eingeengt, wobei 3, 16 g Titelprodukt als Öl erhalten wurden 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> 0, <SEP> 60 <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 05% <SEP> 4, <SEP> 54% <SEP> 12, <SEP> 61% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 34% <SEP> 4, <SEP> 85% <SEP> 12, <SEP> 70% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel   10 :

   Methyl-5-chlor-2-methoxypyridin-3-carboxylat  
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 10 g   5-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonsäure   (Sarges et al., J. Med. Chem. 19,709 [1976]) in das Säurechlorid überführt, das in einer Portion zu 150 ml Methanol (schwach exotherm) gegeben und dann mit Triäthylamin (etwa 1, 1 Äquivalente) basisch gemacht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt.

   Die   Äthylacetat-Schicht   wurde mit frischem Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 9, 75 g Titelverbindung eingeengt   [Fp. :   79 bis   81 C,     PNMR/CDCIg/S   (ppm) : 3, 8 (s, 3H),   4, 1   (s, 3H),   8, 1   (d, 1H),   8, 3   (d, 1H)]. 



   Beispiel   11 : 5-Chlor-3-methansulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyridin  
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden 9, 7 g (0, 045 Mol) des Produktes von Beispiel 10 in 10, 3 g Titelprodukt, als viskoses Öl isoliert, umgewandelt (m/e 249/247). 
 EMI13.3 
 die Isolierung des Beispiels 7 angewendet, um 10, 3 g Produkt des Beispiels 11 in 8, 8 g Titelprodukt in Form eines viskosen Öls umzuwandeln   (PNMR/CDC1,   mit einem Singulet bei 6, 4, m/e 291/   289).   



   Beispiel 13   : 2- (5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)-2-hydroxyacetamid  
125 ml Methanol wurden mit wasserfreiem Ammoniak bei 0 bis   5 C   gesättigt.   8, 8   g des Produktes von Beispiel 12 in 25 ml Methanol wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht beim Raumtemperatur gerührt und dann zu 7, 3 g eines viskosen Öls eingeengt. Das Öl wurde an 400 g Kieselgel mit   Chloroform/Äthylacetat, 1 :   1, als Elutionsmittel chromatographiert, dünnschichtchromatographisch überwacht und in 10   ml-Fraktionen   aufgefangen. Reine Produktfraktionen 190 bis 270 wurden vereinigt und zu 1, 3 g Titelverbindung eingeengt   [Fp. :   110 bis 113 C, m/e 218/216, IR (KBr) 3444,3410, 1684   cm - 1].   



   Beispiel 14 : 5-(5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)-oxazolidin-2,4-dion
Mit einer Rückflusszeit von 15 h wurde die Arbeitsweise des Beispiels 9 wiederholt, wobei 1, 25 g (5,8 mMol) des Produktes von Beispiel 13 in das Titelprodukt umgewandelt wurden. Zum Isolieren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der PH-Wert mit In Salzsäure auf 3 eingestellt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zu leicht harzartigen Feststoffen eingeengt, die 1, 09 g filtrierbares Rohprodukt beim Rühren mit 25 ml Wasser ergaben   (Fp. :   199 bis   204 C).   Umkristallisieren aus 15 ml Äthanol ergab 470 mg gereinigtes Titelprodukt [Fp. : 212 bis   214 C,   m/e 244/242, IR (KBr) 3174,3074, 2980,1830, 1752   cm-'].   



   Beispiel 15 :   2     (6-Chlor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetamid  
1, 6 g   Äthyl-2- (6-chlor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetat   in 300 ml konz. Ammoniumhydroxyd wurden am Rückfluss erwärmt. Da vollständiges Lösen nicht eintrat, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 50 ml Äthanol verdünnt und erneut 1/2 h am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, langsam gekühlt, und 320 mg Titelverbindung (Fp. : 195 bis   198 C)   durch Filtrieren gewonnen. Weitere 145 mg Produkt wurden durch Konzentrieren der Mutterlauge auf 50 ml und Extrahieren in 3 Portionen Äthylacetat gewonnen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. 



   Beispiel 16 : 5-(6-Chlor-8-chionlyl)poxazolidin-oxazolidin-2,4-dion 
 EMI13.4 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 säure auf PH 3 eingestellt und mit In Salzsäure und Äthylacetat verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Äthylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit zwei Portionen frischer In Salzsäure und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 130 mg eines Öls eingeengt. Kristallisieren des Öls aus Isopropyläther ergab 58 mg gereinigtes Titelprodukt   [Fp. :   207 bis   210 C,   IR (KBr) : 1839,1825, 1740   cm-'].   



   Beispiel 17   : 2- (6-Fluor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetamid  
1, 1 g   Äthyl-2-     (6-fluor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetat   wurden 10 min in 300 ml konz. Ammoniumhydroxyd am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde leicht gekühlt, durch Filtrieren geklärt und zu Feststoffen eingeengt. Verreiben des Rückstandes mit 25 ml Toluol ergab 860 mg Titelprodukt (Fp. : 169 bis   171 C).   
 EMI14.1 
 nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 in die Titelverbindung umgewandelt. In diesem Falle wurde ein PH-Wert von 2 beim Isolieren angewendet, ohne Zugabe überschüssiger In Salzsäure, und 120 mg Rohprodukt wurden aus Toluol umkristallisiert [Fp. : 202 bis 204 C, m/e 246, IR (KBr) 1819, 1743,1363   cm-'].   



   Beispiel 19: 5-(5-Chlor-2-äthoxy-3-pyridyl)-oxazolidin-2,4-dion
125 mg 5-(2-Äthoxy-3-pyridyl)-oxazolidin-2,4-dion wurden in 100 ml Wasser suspendiert und durch Erwärmen auf   560C   gelöst. Chlor wurde 30 min in die warme Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur langsam auf   34 C   fiel und sich ein Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff 30 min gespült und 101 mg Rohprodukt wurden durch Filtrieren gewonnen 
 EMI14.2 
 system wurde mit 17, 4 g (0, 267 Mol) Kaliumcyanid in 75 ml Wasser tropfenweise während 30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf   200C   erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. 



  Weitere 5, 7 g (0, 088 Mol) Kaliumcyanid wurden zugesetzt und das Gemisch weitere 10 min bei   20 C   gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, was eine saubere Lösung des Cyanhydrins des 3-Thenaldehyds in Äthylacetat ergab. 



   Die Lösung des Cyanhydrins des 3-Thenaldehyds in Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur 
 EMI14.3 
 versetzt und das Gemisch 17 h rückflussgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf   25 C   gekühlt, mit 100 ml Wasser und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zu einem PH > 7, 0 gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu etwa 11, 5 g eines Öls eingeengt, das nach Zugabe von 46 ml   Toluol/Isooctan,     1 : 1, 7, 4   g kristallines   Äthyl-2-hydroxy-2- (3-thienyl)-acetat   ergab (45%),   (Fp. :   55 bis   57 C).   



   Beispiel 21 : 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)-acetamid
168 g (0, 903 Mol)   Äthyl-2-hydroxy-2- (3-thienyl) -acetat   wurden in 420 ml (6, 3 Mol) 15n Ammoniumhydroxyd aufgeschlämmt und 2 1/2 h am Rückfluss gekocht. Die anfallende Lösung wurde auf   70 C   gekühlt und 840 ml Toluol wurden zugesetzt. Das gerührte Gemisch konnte sich auf   20 C   abkühlen und wurde 1 h granuliert. Filtrieren mit Toluol-Waschflüssigkeit ergab 105, 9 g (75%)   2-Hydroxy-2- (3-thienyl)-acetamid (Fp. :   120 bis   126 C).   Ein zweiter Anteil (10, 3 g, Fp. 114 bis   120 C)   wurden durch Eindampfen der wässerigen Schicht des Filtrates auf 50 ml und Granulieren mit 100 ml Toluol erhalten.

   Umkristallisieren des ersten und zweiten Anteiles aus Äthylacetat lieferte in 77 bis 79% Ausbeute gereinigtes Produkt   (Fp. :   127 bis   130 C).   



   Beispiel 22   : 5- (3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion   
 EMI14.4 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 geben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h am Rückfluss erwärmt, auf   200C   gekühlt und langsam mit 100 ml Wasser verdünnt. Äthanol wurde abgedampft und der wässerige Rückstand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit   Äthylacetat überschichtet   und der PH-Wert mit konz. Salzsäure auf 1, 0 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde im Vakuum unter Ersatz durch Toluol bis auf ein Endvolumen von 150 ml abdestilliert.

   Der anfallende Brei wurde am Rückfluss erwärmt (Lösung), auf   OOC   gekühlt und filtriert, wobei 8, 92 g   (76, 5%) 5- (3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion   erhalten wurden   (Fp. :   135 bis   138 C).   



   Beispiel 23: Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
3, 0 g (16,4 mMol) 5-(3-Thienyl)-oxazolidin-2,4-dion wurden in 60 ml Äthylacetat gelöst und mit 300 mg Aktivkohle behandelt. Nach 10 min Rühren bei   20 C   wurde das Gemisch mit Äthylacetat als   Waschflüssigkeit   filtriert.   3, 78   n (4, 2 ml) methanolische Natronlauge wurden zugesetzt und das Natriumsalz konnte auskristallisieren. Nach etwa 30 min wurden 0, 3 ml Wasser zugesetzt. 



  Der Brei wurde 30 min bei Raumtemperatur granuliert, dann auf   5 C   gekühlt und weitere 30 min granuliert. Filtrieren ergab 3, 37 g   (95%)   Natrium-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion als Monohydrat   (Fp. :   208 bis   2100C).   



   Analyse für   CHOgNSNa. H O :   
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0 <SEP> S <SEP> Na <SEP> H20
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 67% <SEP> 2, <SEP> 71% <SEP> 6, <SEP> 28% <SEP> 28, <SEP> 67% <SEP> 14, <SEP> 37% <SEP> 10, <SEP> 30% <SEP> 8, <SEP> 07% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 37,35% <SEP> 3,03% <SEP> 6,24% <SEP> 27,83% <SEP> 14,33% <SEP> 10,76% <SEP> 8,30%
<tb> 
 
Herstellungsweise 1: 2-Äthoxy-3-pyridincarbonsäure
Natriumäthylat wurde durch portionsweise Zugabe von 1, 4 g (0, 06 Mol) Natrium zu 50 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt. Die Lösung wurde mit 20 ml Äthanol verdünnt und 4, 5 g 2-Chlor-   pyridin-3-carbonsäure   wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Stahldruckbehälter 6 h auf 1700C erhitzt. Der Behälter wurde gekühlt und der Inhalt im Vakuum zur Trockne eingeengt.

   Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgenommen und auf einen konstanten pH-Wert von   4, 5 angesäuert.   Die wässerige Lösung wurde mit Salz gesättigt und mit vier Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4, 33 g Titelprodukt eingeengt (Fp. : 85 bis   88 C).   



   Herstellungsweise   2 : 2-Methoxy-3-pyridincarbonsäure  
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl und mit Rührer wurde nacheinander mit 2, 8 1 Methanol, 259 g Natriummethylat (in Portionen, wobei die Temperatur unter   350C   gehalten wurde) und 190 g   2-Chlor-3-pyridincarbonsäure   beschickt. Der Autoklav wurde verschlossen und das Reaktionsgemisch 48 h auf   110 C   (3, 5 bar Überdruck) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf   25 C   abgekühlt und aus dem Autoklaven ausgetragen. Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt. Konzentrieren des Filtrates lieferte einen zweiten Anteil. Diese Verfahrensstufen wurden wiederholt, bis offenbar das gesamte Methanol entfernt war. Die verschiedenen Feststoffanteile wurden vereinigt, in   2, 5 I   Wasser aufgenommen und mit konz.

   Salzsäure auf PH 2, 7 angesäuert, wobei die Temperatur unter   20 C   gehalten wurde. Das ausgefällte Produkt wurde 30 min bei   150C   granuliert und durch Filtrieren gewonnen (141 g).   120, 5   g gereinigtes Titelprodukt wurden durch Umkristallisieren aus 
 EMI15.2 
 
6 g (0, 025 Mol) 8-Brom-6-chlorchinolin (J. Het. Chem. 6, S. 243 bis 245 1969 in 50 ml Tetrahydrofuran wurden während 10 min zu einem Gemisch von Butyllithium (2, 3 m in Hexan, 12, 2 ml, 0, 028 Mol) und 40 ml Tetrahydrofuran   bei-70 C   getropft. Nach weiteren 30 min bei dieser Temperatur wurde eine   (0 C)   kalte Lösung von 14, 6 g (0, 10 Mol) Diäthyloxalat in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft.

   Das Reaktionsprodukt wude 1 h bei   0 C   gehalten, dann mit 17 ml Eisessig in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis   5 C   abgeschreckt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das abgeschreckte Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und dann mit 500 ml Äthylacetat 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 und 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml frischem Bicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit zwei 100 ml-Portionen Hexan ergab 2, 3 g Titelprodukt   (Fp. :   107 bis   110 C,   m/e 265/263). 



   Herstellungsweise 4   : Äthyl-2- (6-chlor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetat  
2, 5 g (0, 066 Mol) Natriumborhydrid wurden in 300 ml Äthanol bei   10 C   gelöst und in einer Portion zu einer   10 C   Lösung von 2, 0 g (0, 0076 Mol) des Produktes der Herstellungsweise 3 in 200 ml Äthanol gegeben. Nach einigen wenigen Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 750 ml Äthylacetat und 750 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit 250 ml frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit drei 250 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 1, 87 g Titelprodukt eingeengt, zunächst ein Öl, das beim Stehen kristallisierte   (Fp. :   121 bis 124 C, m/e 267/265). 



   Herstellungsweise   5 : Äthyl-2- (6-fluor-8-chinolyl)-2-oxoacetat  
Nach Herstellungsweise 3 wurden 4, 5 g (0, 02 Mol)   8-Brom-6-fluorchinolin   (J. Het. Chem. 6, S. 243-245 [1969]) in 1, 6 g in Hexan verriebenes Titelprodukt umgewandelt   (Fp. :   114 bis   117 C).   



   Herstellungsweise   6 : Äthyl-2- (6-fluor-8-chinolyl)-hydroxyacetat  
Nach Herstellungsweise 4 wurden 1, 5 g   (6,1 Mol)   Produkt der Herstellungsweise 5 in das Titelprodukt umgewandelt. Das Produkt, zunächst als trübes Öl erhalten, wurde in Äthylacetat wieder aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu 1, 23 g Öl eingeengt, das rasch kristallisierte   (Fp. :   84 bis   87 C).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel EMI16.1 worin Rl (i) EMI16.2 worin R' (Cl -C4) -Alkyl oder Phenyl darstellt, (ii) EMI16.3 <Desc/Clms Page number 17> worin Y Wasserstoff oder (Cl -Ca) -Alkoxy und Y'Wasserstoff oder Chlor be- deuten, (iii) EMI17.1 wobei Z'Wasserstoff oder (Cl -C3) -Alkoxy und Z" Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind, (iv) EMI17.2 worin W Chlor oder Fluor bedeutet und n 1 oder 2 ist, (v) EMI17.3 (vi) EMI17.4 oder EMI17.5 EMI17.6 oder (C.-C)-Alkoxy, X'Wasserstoff oder Methyl und X2 Wasserstoff oder Halo- gen bedeuten, ist und deren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen,
    wenn R eine basische stickstoffhaltige Gruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer schwachen Base oder Dialkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 worin R1 die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und, wenn gewünscht, a) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.2 mit einem Chlorierungsmittel in einem wässerigen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.3 worin Y'" (C 1 -C 3) -Alkoxy ist, chloriert, b) eine erhaltene racemische Verbindung der Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantio- meren trennt, c) eine erhaltene Verbindung der Formel (I)
    in ein pharmazeutisch annehmbares kat- ionisches Salz überführt oder d) eine erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einem basischen Stickstoff in Rn in ein Säureadditionssalz umwandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R' EMI18.4 Y (Cl -C2 )-Alkoxy und Y'Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R1 EMI18.5 W Chlor oder Fluor und n 1 oder 2 bedeuten. <Desc/Clms Page number 19>
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R 1 EMI19.1 und Z"Chlor oder Fluor bedeuten. EMI19.2 EMI19.3 X (C1-C2)-Alkoxy und X'Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin RI EMI19.4 EMI19.5 verbindungen einsetzt, worin Xl Wasserstoff ist.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin Xl Methyl bedeutet.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4430337A (en) 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
DE60029446T2 (de) 1999-06-18 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindione und aryloxazolidindion-derivate
JP2003502370A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
US6638929B2 (en) * 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CA2536622C (en) * 2003-08-29 2014-02-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of cellular necrosis
AU2009329879A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
AR102981A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Harvard College Inhibidores de la necrosis celular y métodos de preparación de los mismos
WO2025196206A1 (en) * 2024-03-20 2025-09-25 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCH. PHARM. 1980, 313 (3) 229 BIS 237 *
CHEM.ABST. 86 (1977) 161382 *
CHEM.ABST. 93 (1980) 186221 *
PHARM. WEECHBL. 1977, 112 (8), 210 BIS 212 *

Also Published As

Publication number Publication date
CS803483A2 (en) 1984-12-14
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CS237346B2 (en) 1985-07-16
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CS803283A2 (en) 1984-12-14
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AT376975B (de) 1985-01-25

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