AT376975B

AT376975B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen

Info

Publication number: AT376975B
Application number: AT0053884A
Authority: AT
Inventors: Rodney Caughren Schnur
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1984-02-17
Publication date: 1985-01-25
Also published as: ATA54084A; AT376977B; CS237346B2; CS237348B2; AT376976B; ATA53984A; CS803483A2; ATA53884A; CS803283A2; US4332952A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   Oxazolidin-2, 4-   dions, die als hypoglykämische Mittel brauchbar sind. 



   Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen   (z. B.   Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden   (z. B.   Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wo verfügbare synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind, erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion. Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut.

   Die Verabreichung einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten der Blutglukose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, wird ein synthetisches hypoglykämisches Mittel gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel mit andern toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch oder erfolgreich sind, wo andere versagen. 



   Neben den oben genannten hypoglykämischen Mitteln wurde von einer Vielzahl weiterer Verbindungen berichtet, dass sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil   II,   John Wiley and Sons,   N. Y. [1979], S. 1057   bis 1080) zeigt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Oxazolidin-2, 4-dione sind neue Verbindungen ; dies trotz der Tatsache, dass die   Oxazolidin-2, 4-dione   als Verbindungsklasse weithin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis,   Chem. Rev. 58, S. 63   bis 99 [1958]). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören   5-Phenyloxazolidin-2,     4dion,   verschiedentlich beschrieben als Zwischenstufe für bestimmte   ss-Lactam-Antibiotika   (US-PS Nr. 2, 721, 197), als antidepressives Mittel (US-PS Nr. 3, 699, 229) und als krampflösende Mittel (Brink und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), S. 1783 bis 1788 [1972]) ; eine Reihe von   5-Phenyloxazolidin-2, 4-dionen,   am Phenylring substituiert,   z. B.   



    5- (4-Methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   (King und Clark-Lewis,   J. Chem. Soc., S. 3077   bis 3079   [1961]),     5- (4-Chlorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   (Najer et al.,   Bull. Soc. Chim. France, S. 1226   bis 1230   [1961]),   
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 (Ciamacian und Silber,   Gazz. chim. ital. 16,   357 [1886]),   Ber. 19,   1708 bis 1714 [1886]). Die letztgenannte Verbindung, für die keine Brauchbarkeit bekannt ist, zeigt nur verhältnismässig schwache hypoglykämische Aktivität (s. später, Tabelle I). 



     Oxazolidin-2, 4-dion   und substituierte   Oxazolidin-2, 4-dione   (insbesondere die 5-Methyl-und   5, 5-Dimethyl-Derivate)   wurden als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den hypoglykämischen basischen Biguaniden eignen (US-PS Nr. 2, 961, 377). Im 
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 derivaten beschrieben, die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, wodurch sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen von Diabetes brauchbar sind (US-PS   Nr. 4, 200, 642).   



   Ein Verfahren zur Synthese von   3-Aryloxazolidin-2, 4-dionen   (wobei die Arylgruppe 6 bis 12 C-Atome aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl oder Methoxy) ist Gegenstand der US-PS Nr. 4, 220, 787. Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen ist nicht angegeben. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 worin Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Halogen, Methyl, Phenyl, Benzoyl oder   (Cl -C3)-   Alkoxy, X'Wasserstoff oder Methyl und X2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, ist und deren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wenn   R 1 eine   basische stickstoffhaltige Gruppe enthält, dadurch gekennzeichnet ist, dass men eine Thioverbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R'die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel oxydiert und,

   wenn gewünscht, a) eine erhaltene racemische Verbindung der Formel (1) in ihre optisch aktiven Enantiomeren trennt,   b)   eine erhaltene Verbindung der Formel   (I)   in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz überführt oder c) eine erhaltene Verbindung der Formel   (I)   mit einem basischen Stickstoff in R'in ein Säureadditionssalz umwandelt. 



   Wenn   R die   Bedeutung 
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 x''--- !5- (2-Thienyl)- und   5- (3-Thienyl)-derivate   des   Oxazolidin-2, 4-dions,   wobei der Substituent X an jeder freien Kohlenstoffstellung des Furan/Thiophen-Rings sitzen kann, d. h. 
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 worin X und Y die obige Bedeutung haben und Ox als Abkürzung für den in 5-Stellung sitzenden   Oxazolidin-2, 4-dionring   verwendet wird, wobei, wenn beide Reste X und   X eine   andere Bedeutung als Wasserstoff haben, der zweite Substituent an irgendeiner freien Stellung in jeder dieser sechs Varianten sitzen kann, wobei die zweite Formel solche Verbindungen umfassen soll, bei denen das Oxazolidin in 2-, 3- oder 7-Stellung des Benzo   [b] furan/Benzo [b]   thiophen-Ringsystems substituiert sein kann, d. h.

   

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Temperaturen im Bereich von 25 bis   1000C   sind im allgemeinen zufriedenstellend. Andere Metho- den werden gewöhnlich bevorzugt, wenn Reine Aminfunktion ist, da konkurrierende Oxydation am Stickstoff leicht zu verringerten Ausbeuten und komplizierter Isolierung des gewünschten Pro- dukts führen ; es wurde jedoch gefunden, dass, wenn das Produkt ein tert. Amin (z. B. Pyridin,
Chinolin) enthält, Perjodat oder Brom für diesen Zweck gut geeignete Reagentien sind. 



   Die Ausgangsverbindung (II) wird aus dem entsprechenden Aldehyd   R 1 CHO   hergestellt, im allgemeinen in einem wässerig-sauren Medium durch Einwirkung von Thiocyanat   (1   bis 1, 1 Äqui- valente) und Cyanid   (1   bis 1, 2 Äquivalente) bei 0 bis   70 C   nach der Methode von Lindberg und
Pederson, eine Methode, nach der die Herstellung von   5- (2-Thienyl)-2-thioxazolidin-4-on   ange- geben wurde (Acta Pharm. Suecica 5 (1), S. 15 bis   22 [1968] ; Chem. Abstr. 69,   25050k). 



   Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Ver- bindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Säureformen mit einer ge- eigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens, hergestellt. Typische Basen sind
Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesium- hydroxyd, Calciumhydroxyd, Benzathin, Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin, Beneth- amin, Diäthylamin, Piperazin-und Tromethamin. Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch
Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.

   In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines andern Salzes des Kations (Natriumäthylhexanoat, Magnesiumoleat), Verwenden eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder anderweitig durch Einengen und Zugeben eines
Nichtlösungsmittels isoliert werden. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Baseformen mit einer geeigneten Säure, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens hergestellt. Typische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert. 



   Acylierte Derivate werden leicht unter Anwendung von Standardbedingungen der Acylierung hergestellt,   z. B.   durch Umsetzen des   Oxazolidin-2, 4-dion-Salzes   (als solchem oder bequemerweise in situ durch Zugabe eines Äquivalents eines tert. Amins, wie von Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, mit einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids oder Säureanhydrids) oder durch Umsetzen des   Oxazolidin-2, 4-dions   mit dem geeigneten organischen Isocyanat, gegebenenfalls in Gegenwart eines katalytischen Anteils einer tert. Aminbase. In jedem Falle wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, durchgeführt. 
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 selektive Seitenketten (R 1) -Acylierung kompliziert wird, wenn die Seitenkette eine primäre oder sekundäre Aminfunktion enthält. 



   Für den Fachmann ist klar, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die race- 

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Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Die für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet die Senkung der Blutglukose in % nach 1/2 und 1 h auf. Eine Senkung der Blutglukose von 9% oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder.

   Solche Verbindungen, die signifikante Aktivität nur nach 2 oder 3 h zeigen, haben eine solche in Fussnoten wiedergegebene Aktivität. 

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 Tabelle I 
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<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglukosegehalts <SEP> in <SEP> % <SEP> 
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2-Thienyl <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 5-Benzoyl- <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 7
<tb> 3-Brom-10 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> (a)
<tb> 5-Brom- <SEP> 100 <SEP> 36 <SEP> 19
<tb> 5-Chlor- <SEP> 100 <SEP> 26 <SEP> 17
<tb> 3-Methoxy-5 <SEP> 13 <SEP> 16
<tb> 5-Methoxy- <SEP> 25 <SEP> 9 <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 3-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 14 <SEP> 12
<tb> 5-Methyl <SEP> 50 <SEP> 18 <SEP> 10
<tb> 5-Phenyl <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> (b)

  
<tb> 3-Thienyl <SEP> 10 <SEP> 23 <SEP> 20
<tb> 5 <SEP> 20 <SEP> 17
<tb> 4-Brom-100 <SEP> 31 <SEP> 25
<tb> 10 <SEP> 14 <SEP> 9
<tb> 4-Methoxy-5 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 4-Methoxy-2-methyl- <SEP> 5 <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> 4-Äthoxy- <SEP> 5 <SEP> 19 <SEP> 19
<tb> 4-Äthoxy-2-methyl- <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 12
<tb> 4-Propoxy- <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 6
<tb> 2-Furyl <SEP> 100 <SEP> 27 <SEP> 23
<tb> 10 <SEP> 11 <SEP> 7
<tb> 3-Brom-25 <SEP> 18 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 11 <SEP> 11
<tb> 5-Brom-50 <SEP> 19 <SEP> 20
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 11
<tb> 5-Chlor- <SEP> 25 <SEP> 21 <SEP> 20
<tb> 3-Methoxy-25 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 5-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 27 <SEP> 19
<tb> 5-Phenyl- <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> (c) <SEP> 
<tb> 3-Furyl <SEP> 10 <SEP> 17 <SEP> 13
<tb> 5 <SEP> 14 <SEP> 8
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethyl- <SEP> 100 <SEP> 33 <SEP> (e) <SEP> 16 <SEP> (f)
<tb> 4-Jod-25 <SEP> 19 <SEP> (e) <SEP> 0 <SEP> (f)

  
<tb> 3-Benz[b]thienyl <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 5
<tb> 7-Benz <SEP> [b] <SEP> thienyl <SEP> 100 <SEP> -4 <SEP> 12 <SEP> (d)
<tb> 7-Benz <SEP> [b] <SEP> furanyl--- <SEP> 
<tb> 5-Chlor- <SEP> 10 <SEP> 23 <SEP> (e) <SEP> 10 <SEP> (f)
<tb> 8-Chromanyl
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglukosegehalts <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 6-Chlor-10-11
<tb> 6-Fluor-10-9
<tb> 2, <SEP> 3-Dihydrobenzofuranyl----
<tb> 5-Chlor-25-23 <SEP> (g) <SEP> 
<tb> 2-Pyrrolyl <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 1-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 18 <SEP> 17
<tb> 1-Äthyl- <SEP> 100 <SEP> 14 <SEP> 16
<tb> 1- <SEP> (l-Butyl)

  - <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 13
<tb> 1-Phenyl <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 32
<tb> 3-Indolyl
<tb> 5-Brom- <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> 1-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 3-Pyridyl
<tb> 2-Methoxy <SEP> 10 <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 2-Äthoxy- <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 2-Methoxy-5-chlor- <SEP> 25 <SEP> 22 <SEP> 17
<tb> 2-Äthoxy-5-chlor- <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> (g)
<tb> 5-Chinolyl---
<tb> 6-Methoxy-20-7 <SEP> (h)
<tb> 8-Chinolyl <SEP> 18 <SEP> 19 <SEP> 16
<tb> 6-Chlor-10-16
<tb> 6-Fluor-10-15
<tb> 7-Methoxy-10-- <SEP> (i) <SEP> 
<tb> 2-Thiazolyl-75 <SEP> 11 <SEP> 10
<tb> 2-Benzthiazolyl-50 <SEP> 8 <SEP> 10
<tb> 5-Isoxazolyl---
<tb> 3-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 7 <SEP> (j)
<tb> 
 (a) 11 nach 2   h ;   (b) 9 nach 2   h ;   (c) 10 nach 3   h ;   (d) 16 nach 2 h, 10 nach 3   h ;

     (e) nach 3/4   h ;   (f) nach 1 1/2   h ;   (g) nach 3/4   h ;   (h) 9 nach 2   h ;   (i) 12 nach   3 h ;   (j) 24 nach 2 h, 14 nach 3 h. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Oxazolidin-2, 4-dione   werden Menschen und Säugetieren entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, dass der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungswege beträgt der Dosisanteil etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/kg Körpermasse/Individuum/Tag, vorzugsweise 0, 20 bis etwa 20 mg/kg Körpermasse/Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.

   Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum. 



   Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger 

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 sind inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässerige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Anteilen vor, die ausreichen, den gewünschten Dosisanteil im oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen od. dgl. kombiniert werden.

   Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Exzipientien u. dgl. enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise   können Lösungen   in Sesam- oder Erdnussöl, wässerigem Propylenglykol u. dgl. verwendet werden, ebenso wässerige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll. 
 EMI9.1 
    : 5- (8-Chinolyl) oxazolidin-4-on-2-thionChem. 41, S. 957 [1976])   wurden zugesetzt und dann 1, 9 ml (30%) Salzsäure zugetropft. Nach 25 min Rühren bei   OOC   wurde das Reaktionsgemisch 25 min auf 90 bis   1000C   erwärmt, gekühlt, auf Eisstücken abgeschreckt, mit Natriumbicarbonat auf PH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. 



  Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne (123 mg) eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen In Natronlauge und Äthylacetat verteilt. Die basische Schicht wurde angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatschichten wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und zu 72 mg Titelverbindung eingeengt (Rf   0, 65 (Äthylacetat)).   Die ursprüngliche wässerige Schicht, PH 8, wurde mit Salz versetzt und mit Äthylacetat extrahiert, um einen weiteren Anteil (114 mg) zu ergeben. Die letzte wässerige Phase wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, um einen dritten Anteil (115 mg) zu ergeben. 



   Beispiel 2   : 5- (8-Chinolyl) oxazolidin-2, 4-dion  
230 mg   (0,94 Mol)   der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 6 ml 2 : 1 Methanol/Wasser aufgenommen und auf   0 C   gekühlt.   0, 07   ml (21, 7 mg,   2,7 Mol)   Brom wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur langsam erwärmen gelassen und dann 1 h gerührt. 



  Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 1 n Natronlauge und Äthylacetat verteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, angesäuert und mit 2 Portionen frischem Äthylacetat extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zu 144 mg eines Öls eingeengt. Kristallisieren aus Toluol/Chloroform und Umkristallisieren aus Toluol ergab 
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OBerechnet : C 61, 54, H 3, 70, N 11, 96% gefunden : C   61, 50,   H   3, 89,   N 11, 52% 
Beispiel   3 : 5- (6-Methoxy-5-chinolyl) oxazolidin-4-on-2-thion  
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 0, 77 g 6-Methoxychinolin-5-carbaldehyd in das Titelprodukt umgewandelt.

   Nach dem Abschrecken auf Eis wurde ein erster Anteil (190 ml) durch Extrahieren in Äthylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne isoliert. Ein weiter Anteil (176 mg) wurde ebenso durch Einstellen der wässerigen Phase auf PH 8 mit Bicarbonat und Extrahieren mit weiterem Äthylacetat isoliert. Beide Anteile hatten m/e 274. Der zweite Anteil hatte auch m/e 258, was Verunreinigung mit dem Produkt der nächsten Stufe anzeigt. 



   Beispiel 4   : 5- (6-Methoxy-5-chinolyl) oxazolidin-2, 4-dion  
Die vereinigten Produktanteile von Beispiel 3 (0, 36 g,   1,31 Mol)   wurden in 15 ml Methanol 
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 wurden zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt, angesäuert und mit zwei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne (110   mg)   eingeengt. Die wässerige Phase wurde auf PH 7 eingestellt und weitere 100 mg Rohprodukt durch
Extrahieren mit Äthylacetat erhalten. Die Rohanteile wurden vereinigt, in In Natronlauge auf- genommen, mit Essigsäure auf PH 4 angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert.

   Die letzte- ren organischen Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Verreiben des Rückstandes mit Äther und Stehenlassen des Gemisches bis zum beendeten Kristallisieren ergab 34 mg Titel- produkt (Fp. 144 bis   146 C).   



   Beispiel 5 :   5-     (7-Methoxy-8-chinolyl) oxazolidin-4-on-2-thion  
Nach der Arbeitsweise des Beispiels   1,   aber unter Einstellung des PH auf 7 mit Bicarbonat nach Abschrecken und mit Äthylacetat zum Extrahieren wurden 2, 0 g   (10,7 Mol)   7-Methoxy- chinolin-8-carbaldehyd in 1, 17 g Titelprodukt umgewandelt (Rf   0, 7 (2 : 1 Äthylacetat/Chloroform)).   



   Dieses Produkt wurde nicht zwischen wässeriger Phase und Äthylacetat verteilt, noch wurde ein zweiter Anteil durch Salzzugabe zur wässerigen Phase und weiteres Extrahieren isoliert. 



   Beispiel 6   : 5- (7-Methoxy-8-chinolyl) oxazolidin-2, 4-dion  
0, 74 g   (2,7 Mol)   des Produktes von Beispiel 5 wurden mit 30 ml Methanol und 15 ml 5%iger
Natriumbicarbonatlösung zusammengebracht.   1, 15   g   (5,4 Mol)   Natriummetaperjodat in 15 ml Wasser wurden zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt, auf PH 2 bis 3 angesäuert und mit zwei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingeengt (360 mg). Umkristallisieren aus Wasser lieferte 100 mg gereinigte Titelverbindung (Fp. 207 bis   208 C).   



    Analyse : C HgN2O'1/2 H2O    
Berechnet : C 59, 40, H   4, 34,   N 10, 66% gefunden : C   59, 33,   H   4, 01,   N 10, 66% 
Beispiel 7   : 5- (5-Brom-2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on  
7, 9 g (0, 123 Mol) Kaliumcyanid und 10 g (0, 104 Mol) Kaliumthiocyanat wurden in 8, 5 ml Wasser zusammengebracht und bei   0 C   gerührt. 20 g (0, 104 Mol) 5-Brom-2-thenaldehyd wurden zugesetzt, was einen Brei ergab.   50, 7   ml (30%) Salzsäure wurden zugesetzt, was zu einer Ölkugel führte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 104 ml Wasser verdünnt und 48 h gerührt, wobei sich ein körniger Feststoff bildete. Dieser wurde ab filtriert und zwischen Chloroform und 5%igem Natriumbicarbonat verteilt.

   Das Gemisch wurde filtriert und die wässerige Schicht abgetrennt, angesäuert und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 2, 08 g gereinigtes   5- (5-Brom-2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on (Fp. 119   bis   120 C,   m/e 279/277). 



   Analyse :   C1 H. BrN02 S2   
Berechnet : C   30, 23,   H   1, 95,   N 5, 04% gefunden : C   30, 54,   H 1, 72, N 5, 26% 
Beispiel 8 :   5     (5-Brom-2-thienyl) oxazolidin-2, 4-dion     1,   5   g 5- (5-Brom--2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on   wurden in 10 ml 1 : 1 Wasser/Äthanol bei   50 C   gelöst.   7, 0   ml (30%) Wasserstoffperoxyd wurden zu der gerührten Lösung gegeben, die etwas trüb wurde. Die Trübung wurde durch Zugabe von 1 ml Äthanol verringert. Das Gemisch wurde 30 min auf   700C   erwärmt, etwas gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.

   Der Chloroformextrakt wurde mit zwei 50 ml-Volumina Natriumbicarbonatlösung gewa- 
 EMI10.1 
 ten wurden (Fp. 139 bis 139, 5 C, m/e 263/261). 



    Analyse : C1H. BrN03S    
Berechnet : C 32, 08, H 1, 54, N 5, 34% gefunden : C 32, 16, H 1, 69, N 5, 47% 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Herstellungsweise   1 : 6-Hydroxychinolin-5-carbaldehyd  
25 g Natriumhydroxyd wurden in 35 ml Wasser unter Kühlen gelöst, 5 g 6-Hydroxychinolin in 15 ml Chloroform wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch am Rückfluss (etwa   90 C)   12 h erwärmt, wobei zwei weitere 15 ml-Portionen Chloroform zugesetzt wurden, eine nach 2 h und die andere nach 6 h. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen.

   Das Rohprodukt wurde in 125 ml heissem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, heiss filtriert, gekühlt und mit Essigsäure angesäuert und filtriert, wobei 2, 5 g Titelprodukt erhalten wurden (Fp. 136 bis   137 C,   m/e 173,   PNMR/CDClg   zeigt das Aldehyd-Proton bei 10, 5 ppm und aromatische Protonen bei 7, 2 bis 9, 4 ppm). 



   Herstellungsweise   2 : 6-Methoxychinolin-5-carbaldehyd  
1, 7 g   (9,8 Mol)   des Produktes von Herstellungsweise 1 in 85 ml Aceton wurden mit 1, 21 g   (8, 8 mMol) Kaliumcarbonat   zusammengebracht.   0, 83   ml   (8,8 Mol)   Dimethylsulfat wurden zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h gerührt.   0, 34   ml   (2,5 Mol)   weiteres Kaliumcarbonat und 0, 23 ml   (2,5 Mol)   Dimethylsulfat wurden zugesetzt und das Gemisch weitere 4 h bei Raumtemperatur und dann 3 h bei   60 C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Salze wurden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt.

   Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit zwei Portionen In Ammoniumhydroxyd, einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 0, 78 g Titelprodukt eingeengt (Rf 0, 35 (2 : 1 Äthylacetat/Chloroform),   PNMR/CDCI3/ (ppm) :     4, 2   (s, 3H),   7, 4   bis 9, 1 (m, 5H),   10, 3   (s,   1H)).   



   Herstellungsweise 3 : 7-Hydroxychinolin-8-carbaldehyd
Nach Herstellungsweise 1 wurden 5 g 7-Hydroxychinolin in 3, 3 g Titelprodukt (Fp. 127 bis 130 C, m/e 173,   PNMR/CDCI3   zeigt das Aldehyd-Proton bei 10, 8 ppm, aromatische Protonen bei 7, 0 bis 8, 9 ppm) umgewandelt. 
 EMI11.1 
 (s, 1H)).

Claims

PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel EMI11.2 worin R 1 EMI11.3 EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 EMI12.6 EMI12.7 worin Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Halogen, Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (CI -C3) - Alkoxy, X Wasserstoff oder Methyl und X Wasserstoff oder Halogen bedeuten, ist und deren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wenn RI eine basische stickstoffhaltige Gruppe enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Thioverbindung der allgemeinen Formel EMI12.8 worin R die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel oxydiert und, wenn gewünscht,

a) eine erhaltene racemische Verbindung der Formel (I) in ihre optisch aktiven Enan- tiomeren trennt, <Desc/Clms Page number 13> b) eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares kationi- sches Salz überführt oder c) eine erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einem basischen Stickstoff in R in ein Säureadditionssalz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin X Wasserstoff bedeutet. EMI13.1