DE2306605A1

DE2306605A1 - Substituierte tricycloazaindole

Info

Publication number: DE2306605A1
Application number: DE2306605A
Authority: DE
Inventors: James Michael Dr Mcmanus
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-02-23
Filing date: 1973-02-10
Publication date: 1973-09-06
Also published as: JPS5516434B2; FR2181738A1; BE795451A; JPS4892400A; US3833591A; GB1418354A; FR2181738B1

Description

ALFRED HOEPPEMER

DR JUR DlPi .-CHHM. H,-J. WOLFF

DR. JuR. H/v.s pi?. BHiL · fg Feb. 1973

623 FRAHKfUKT AM MAIH-HOCHSi

Unsere Nr. 18 493

Pfizer Inc.
New York, N.Y.,V.St.A.

Substituierte Tricycloazaindole

Die Erfindung betrifft neue und vorteilhaft verwendbare Tricycloazaindolderivate, die den Blutzuckerspiegel senken können. Insbesondere betrifft die Erfindung bestimmte neue alkyl- und arylsubstituierte Tricycloazaindole und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, die als orale hypoglykanische Mittel zum Senken der Blutzuckerspiegel diabetischer Subjekte verwendet werden können.

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- a .-■

Auf dem Gebiet der organisch-medizinischen Chemie sind bisher durch zahlreiche Forscher viele Versuche unternommen worden, um neue und vorteilhafte orale hypoglykämisehe Mittel zu erhalten. Zumeist betrafen diese Bemühungen im Prinzip die Synthese und die Untersuchung zahlreicher neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe. Bei der Erforschung neuer und noch besserer oraler hypoglykämischer Mittel wurde jedoch nur Avenig über die Wirksamkeit zahlreicher Ringstickstoffverbindungen, wie den Indolen und deren Derivaten, bekannt. Beispielsweise sind bestimmte Aminomethylindole wirksam, während andere nicht wirksam sind (vgl. US-PS 3 Zf59 767 und 3 5^2 927). Andererseits sind mehrere 5,7-Dimethoxytryptamine auf diesem Gebiet sehr wirksam (vgl. US-PS 3 012), während 5-Methoxy- und 7-Methoxytryptamine nur als analeptis'che Mittel wirksam sind (vgl. Brit.-PS 97Zf 894-, 97k- 893 und 974 895). .

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Tricycloazaindolderivate, d.h. keine Sulfonylharnstoffe, bei der Verwendung als orale hypoglykämische Mittel zur Behandlung diabe tischer Subjekte außerordentlich wirksam sind. Im allgemeinen entsprechen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden Formel -

(D

und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, worin bedeuten: X ^-(CH₂) -, worin η = eine Zahl von 1 bis 3 einschließ»

lieh ist, oder -0-CH₂-CH₂-, wobei die Methylenendgruppe dieses

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Rests mit der Aminogruppe verbunden ist; R^ und R₂ = jeweils Wasserstoff oder eine Methoxygruppe; und R^ = eine Alkylgruppe mit 1 Bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalky!gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl-, Anisyl- oder Thienylgruppe.

Insbesondere sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen Tricycloazaindolbasen der folgenden Formeln:

II

und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, worin bedeuten: R₁ und R₂ = jeweils Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, η = eine Zahl von 1 bis 3 einschließlich und R, = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, eine Phenyl- Chlorphenyl-, Tolyl-, Anisyl- oder Thienylgruppe. Diese Verbindungen eignen sich alle zum Senken des Blutzuckerspiegels beim oralen Verabreichen der Mittel.

Erfindungsgemäß werden besonders Verbindungen bevorzugt, in denen Rz in den obengenannten Formeln eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine Isopropylgruppe) oder Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Bevorzugte typische Verbindungen sind beispielsweise Tricycloazaindole, wie 1,3,4,5-Tetrahydro-3-isopropylpyrrolo^,3,2-d,e^isochinolin, 1,3,2f,5-Tetra-

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hydro-3-isopropyl-6, 8-diraethoxypyrrolo/4,3,2-d, djisochinolin, 3,4,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl-1H-azepino/3,4,5-c,d/indol, 3,4, 5,6-Tetrahydro-3~isopropyl-8,10-dimethoxy-1H-azacino /3,4,5-c,dj indol und 3,4,5,6^Tetrahydro-3-isQpropyl-8-methoxy-1H-1 ,i+- oxazocino/6,7,8-c,d7indol und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride oder Acetate. Diese, speziellen Verbindungen sind im.Hinblick auf hypoglykämisehe Aktivität besonders wirksam.

Sin Gesichtspunkt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, worin bedeuten: X = -(GH₂)_n-, worin η = eine. Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, oder -0-CH₂-CH₂-, wobei die Methylenendgruppe dieses Rests mit der Atninogrüppe verbunden ist; R- und R_p = jeweils Wasserstoff oder eine Methoxygruppe; und R^ = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl-, Anisyl- oder Thienylgruppe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:

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_ 5 —

worin R₁, R_p und X die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel

R₃CHO

worin R^ die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und, sofern gewünscht, dessen pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz herstellt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wir'd ein entsprechend substituiertes ^-Aminoalkylindol oder ein entsprechendes /(.-Aminoäthoxyindol mit einem geeigneten Aldehyd der Formel R^CHO, in der R-, die obengenannte Bedeutung hat, zu dem gewünschten Tricycloazaindol Endprodukt der Formel I oder II umgesetzt. Im einzelnen wird diese Reaktion normalerweise in einem geeigneten reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur von im allgemeinen etwa 20⁰C bis zu etwa 80°Cväusgeführt. Üblicherweise ist es zweckmäßig, einen geringen Überschuß des Aldehyds zu verwenden (beispielsweise einen 10 prozentigen molaren Überschuß) und als Katalysator für die Reaktion eine organische Säure zu verwenden. Bevorzugte aprotische Lösungsmittel, die bei dieser Reaktion eingesetzt werden können, sind beispielsweise.cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, wie auch N,N-Dialkyl-(nieder )-alkanoamide, wie K,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-Diäthylformamid und dergleichen. Bevorzugte organische Säuren sind beispielsweise niedere Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, v/obei Eisessig besonders bevorzugt wird. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht durch konventionelle Verfahren, wie Konzentrieren und Kristallisieren und dergleichen,vom Reaktionsmedium abgetrennt oder außerdem dadurch gewonnen, daß die Mischung zunächst mit Wasser verdünnt, anschließend alkalisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel zur Gewinnung der entsprechenden *in etwa 1/2 bis etwa 20 Stunden

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freien Base extrahiert wird. ·

Die obengenannten if-Aminoalkylindol-Ausgangsmaterialien, die nach, der erfindungsgemäßen Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder können.nach an sich bekannten Standardverfahren der organischen Chemie zur Herstellung der klassischen Amine leicht gewonnen werden. Beispielsweise sind die £t-Äminoniei?:i5^rlindolverbindungen entweder bekannt, oder sie können leicht in zwei Stufen aus dem entsprechenden ^-Carboxyaldehyd über die Zwischenstufe des Oxims und dessen anschließende Reduktion mit nascierendem Wasserstoff erhalten werden. Andererseits .werden die /f-Aminoäthylindole auch durch Behandlung dieser Aldehyde in einer Kondensationsreaktion mit Nitromethan und Reduktion des entstandenen Nitroolefinzwischenprodukts mit' Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Schließlich können die Zf-Äminopropylindole ebenfalls nach einer Reihe von organischen Synthesestufen aus diesen Aldehyden erhalten werden. Hierzu wird (1) durch eine Kondensationsreaktion mit Diäthylmalonat (Malonsäureester) ein ungesättigter Diester hergestellt; (2) dieser Ester durch katalytisches Hydrieren in die vollständig gesättigte Verbindung umgev/andelt, die anschließend zur entsprechenden dibasigen Säure hydrolysiert wird; (3) diese Disäure wird zur entsprechenden einbasigen Säure decarboxyliert und anschließend in ein Amid umgewandelt und (4) dieses Amid mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem gewünschten Amin reduziert. Diese zwei letzten Synthesestufen können kurz durch das-folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden, wobei R = die gewünschte Indolringeinheit bedeutet:
RCHO —» RCH=C(COOC₂H₅)₂ —* RCH₂CH₂COOH j- RCH₂CH₂CONH₂ —»'

Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendeten l\.~ Aminoäthoxyindolausgangsmateriallen sind andererseits alles neue Verbindungen, können jedoch einfach nach konventionellen Verfahren der organischen Chemie aus leicht zugänglichen Reagenzien

hergestellt werden. Beispielsweise kann das geeignete /{.-Hydroxyindol einfach in das entsprechende Cyanomethoxyderivat umgewandelt werden, indem man es mit Chloracetonitril umsetzt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem gewünschten Amin reduziert. Dies wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht, in dem R die obengenannte Bedeutung hat: ROH—J-ROCH₂CIT—

Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Tricycloazaindolbasen (d.h., der Endprodukte der Formeln I und II) können einfach durch Behandeln der vorgenannten organischen Basen mit zahlreichen Mineralsäuren und organischen Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze mit pharmakologisch geeigneten Änionen bilden, hergestellt v/erden, beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Maleat-, Fumarat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Gluconat-, Saccharat-, Methansulfonat-, Äthansulfonat-, Benzolsulf onat- und p-Toluolsulfonat-Salze. Beispielsv/eise kann die salzbildende Stufe unter Verwendung im wesentlichen äquimolarer Mengen der gewählten Säuren in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden. Nach sorgfältiger Verdampfung des Lösungsmittels wird leicht das feste Salzprodukt erhalten.

Wie bereits erwähnt, eignen sich die erfindungsgemäßen Tricycloazaindolverbindungen gut zur therapeutischen Verwendung als orale hypoglykämisehe Mittel, da sie die Blutzuckerspiegel von diabetischen und nichtdiabetischen Subjekten in einem statistisch bedeutenden Umfang senken. Beispielsweise wurde gefunden, daß 1,3, 4,5-Tetrahydro-3-isopropylpyrrolo/4,3,2-d,e/isochinolin, ein typisches und bevorzugtes 'Mittel der Erfindung, die Blutzuckerspiegel in normal fastenden Ratten in einem statistisch bedeutenden Umfang beständig senkt, wenn man das Mittel intraperitoneal in

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einer Menge von 10 mg/kg bis 32 mg/kg verabreicht, wobei keine wesentlichen toxischen Nebenwirkungen erkennbar sind. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen rufen gleichartige Ergebnisse hervor. Weiterhin können all die hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen für den genannten Zweck oral verabreicht werden, ohne daß in dem behandelten Subjekt irgendwelche bemerkenswerten unerwünschten pharmakologischen Nebenwirkungen auftreten. Im allgemeinen werden diese Verbindungen normalerweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1+ mg bis etwa 15 nag/kg Körpergewicht je Tag verabreicht,_obwohl in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Subjekts und vom speziellen Typ der"gewählten oralen Verabreichungsform notwendigerweise Abweichungen auftreten können. ■

Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Tricycloazaindole zur Behandlung diabetischer Subjekte ist zu bemerken, daß sie entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und in einzelnen und mehrfachen Dosierungen verabreicht werden können. Im einzelnen können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können mit zahlreichen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, Hartbonbons, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Elixieren, Syrupen und dergleichen kombiniert v/erden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und zahlreiche nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Darüberhinaus können derartige orale pharmazeutische Zubereitungen zweckmäßig gesüßt und/oder durch die zahlreichen für diesen Zweck üblicherweise verwendeten Mittel geschmacklich verbessert werden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen therapeutisch v/irksamen Verbindungen derart dosiert, daß die Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtzubereitung, betragen, d.h., in Mengen, die ausreichen, die gewünschte Dosierungseinheit zu ergeben.

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Für orale Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die zahlreiche Exzipienten, wie Natriumeitrat, Calciuracarbonat und Dicalciumphosphat, neben zahlreichen Auflockerungsmitteln, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Zum Tablettieren sind häufig zusätzliche Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft sehr zweckmäßig. Feste Zubereitungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weich oder hart -gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. In diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien umfassen ebenfalls die hochmolekularen Polyäthylenglykole. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht werden, können die darin enthaltenen wesentlichen aktiven Ingredienzen mit zahlreichen Süß- oder Geschmacksstoffen, färbenden Mitteln oder Farbstoffen und, sofern gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, wie auch zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie V/asser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und zahlreichen Kombinationen aus diesen Komponenten, vereinigt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als hypoglykämische Mittel wird entsprechend ,dem Untersuchungsverfahren von YI.S. Hoffman, Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, 51 (1937) durch ihre Fähigkeit, die Blutzuckerspiegel in normal fastenden Ratten zu senken, bestimmt. Wach dem vorgenannten Verfahren wird direkt die Glucosemenge im Blut zu irgendeiner gegebenen Zeit gemessen, und hieraus kann leicht die maximale prozentuale Abnahme des Blutzuckers errechnet und allgemein als hypoglykämische Wirksamkeit angegeben werden. Auf diesem Wege wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Tricycloazaindolverbindungen die Blutzuckerspiegel von anästhesierten Batten deutlich vermindern, wenn sie in so geringen Mengen wie J>Z mg/kg verabreicht werden. (Bei dieser Dosierung ergibt Chlorpropamid keine starke Wirkung.)

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Beispiel! ·

Zu einer Lösung aus 2,0 g (0,01Zj. Mol) ifr-Aminomethylindol -(M-, Halb el und V. Liede, Chemische Berichte, Band 96, 1618 (1963)) in 15 ecm Eisessig wurden 1,1 g (0,015*f Mol) Isobutyraldehyd in l\Z ecm Benzol gegeben. Die entstandene Mischung wurde dann im Ölbad 1,5 Stunden auf 70⁰C erhitzt, dann gekühlt und anschließend mit 200 ecm Eis und Wasser behandelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 20 prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die abgetrennte Ätherschicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das trockne ätherische Filtrat anschließend im Vakuum bis fast zur Trockene konzentriert. Erhalten wurden 1,3 g 1,3,ⁱi->5-Tetrahydro~ 3-isopropylpyrroloß.,3,2-d,e7isochinolin, F.: 177 bis 179°C. Durch Umkristallisieren in Isopropyläther v/urde die" Analysen-, probe erhalten, F.: 179 bis 181°C.

Analyse für C₁₃H₁₆N₂; Ber.: C = 77,96; H = 8,05; N = 13,99.

Gef.: 77,86; 8,Oi₁.; 13,80.

Beisp.iel2

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus ij.-Aminomethylindol und den entsprechenden Aldehyden (R^CHO) die folgenden 3-substituierten 1 ^,^^-Tetrahydropyrrolo^Zf^^-dje^isochinolinverbindungen hergestellt.

¹ ,3Λ» 5-TetrahydrQ-3-cyclohexylpyrrolo-^.,3,2-d, ejisochiiiolin, F.: 182 - 183⁰C.

1,3,h,5-Tetrahydro-3-ρhenylpyrrolo/4_s3,2-d, ef isochinolin, F.: bis 210⁰C.

1 ,3 Λ, 5-Te trahydro-3- (sec. -butyl) pyrr οίο ^-, 3,2-d, e/isochinolin, F.: 106 bis 108⁰C.

1 ,3, if, 5-Tetrahydro-3-cyclopropylpyrrolQijk, 3,2-d, ej isochinolin, F.: 208 bis 209°C

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 66,0 g (0,37 Mol) 5,7-Dimethoxyindol (R.Crohare et'al., Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 7, -729 (197O)) in 350 ecm Dimethylformamid, die anschließend auf 20⁰C gekühlt war, wurden innerhalb von 20 Minuten 59>6 g (0,37 Mol) Phosphoroxychlorid in 400 ecm des gleichen Lösungsmittels gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs bei 22 bis 28°C gehalten wurde. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (etwa 25°C) 1/2 Stunde gerührt und anschließend in eine Mischung aus 6,5 1 Eis und Wasser, das'außerdem I48 ecm 20 prozentiges wäßriges Natriumhydroxid enthielt, gegeben. Nach 15 Minuten andauerndem weiteren Rühren wurde die alkalische wäßrige Mischung filtriert und das Produkt auf einem Filter gesammelt. Erhalten wurden 23,5 g 5,7-Dimethoxy-4-indolcarboxaldehyd, F.: 164 bis 170^oC. Das letztgenannte kristalline Produkt war auf dem Filter zunächst mit Eiswasser gewaschen und dann an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet worden. Durch Umkristallisieren in Benzol wurde die Analysenprobe erhalten, F.: 17Zf bis 176°C. Sie zeigte die folgende Absorption im UV-Bereich des Spektrums: \- ^eo"-bei 255 und 345 m/u (v/o e = 10,781 bzw. 14,750) mit einer Schulter bei 2ZfI m/11 ^e = 10,781).

Analyse für C_nH₁₁NO₃; Ber.: C = 64,39; H = 5,40; N = 6,82.

Gef.: _ 64,68; 4,98; 6,76.

Eine Lösung von 1,02 g (0,005 Mol) 5}7-Dimethoxy-4-indolcarboxaldehyd und 520 mg (0,007 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ecm Pyridin wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) stehengelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in 8 ecm Wasser gegossen, das dabei ausgefallene Festprodukt auf einer Filternutsche gesammelt und an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Erhalten wurden 1,05 g 5,7-Dimethoxy-4-indolcarboxaldehydoxim, F.: 200 bis 204°C. Durch Umkristallisieren in Äthylacetat wurde die Analysenprobe erhalten, F.: 206 bis 208°C.

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Analyse für C_nH₁₂N₂O₃; Ber.: C = 59,99; H = 5,49;· N = 12,72.

Gef.: 60,01; 5,33; · 12,Zf8.

Unter Stickstoff wurden zu einer gerührten Suspension von 4,45 S (0,02 Mol) 5,7-Dimethoxyindolcarboxaldehydoxim in 300 ecm Äthanol 29 g Natriumplätzchen gegeben. Die Zugabe erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, daß das Äthanol-Lösungsmittel durchgehend auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Bei Zugabe der letzten Teile war jedoch zur Vervollständigung der Reaktion eine Wärme-, zufuhr von außen erforderlich.

Das entstandene Gemisch wurde dann vorsichtig mit 3OO ecm. Wasser verdünnt und das Äthanol anschließend bei vermindertem Druck abgedampft. Nach Abfiltrieren mit einer Filternutsche und Trocknen an der Luft bis zu konstantem Gewicht wurden 3,65 S 4-Aminomethyl-5,7-dimethoxyindol in der Form eines festen Niederschlags erhalten,"F.: 160 bis 167⁰C. Durch Umkristallisieren in Toluol und dann in Diäthylather wurde die Analysenprobe erhalten, F.: I70 bis 173⁰C

Analyse.für C₁₁H₁-N₂O₂; Ber.: C ^ 64,06; H = 6,84; N = 13,59.

Gef.: 64,12; ' 7,05; 13,18.

Zu einer Suspension von 2,6 g (0,012 Mol) 4~Aminomethyl-5,7-dimethoxyindol in 28 ecm Benzol, das 1 ,04g(0,01i|. Mol) Isobutyraldehyd enthielt, wurden 1,2 ecm Eisessig gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann ■ in einem Eisbad gekühlt. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde mit einer Filternutsche abfiltriert und mit IsopropanÖ'l verrieben. Erhalten wurden 940 mg Produkt als Essigsäureadditionssalz, F.: 199 bis 202⁰C. Aus diesem Säureadditionssalz wurde die freie Base in der Weise gewonnen, daß-es mit einer 20 prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert wurde. Nach Trocknen der Ätherschicht in der üblichen Weise (über wasserfreiem Magnesiumsulfat) Filtrieren und anschließendem Konzentrieren des erhaltenen Filtrats im Vakuum wurde als Rückstand die

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reine Base 1,3,4,5-Tetrahydro-3-isopropyl-6,8-dimethoxypyrrolo /Tj-^^-d^isochinolin erhalten. Durch Umkristallisieren in Benzol wurde die Analysenprobe erhalten, F.: 191 bis 19^⁰C.

Analyse für ^α ₁₅ ^Η ₂0^Ν2°2^{; Ber}»^{: c = 6}9>20; H = 7,7kl N = 10,76.

• Gef.: 69Λ4-» 7,66; 1o,70.

Beispiel ^

Zu 250 ecm auf -10⁰C gekühltem Äthanol, das 15,5 g (0,10? Mol) if-Indolcarboxaldehyd (E. Hardegger und H. Corrodi, Helvetica Chemica Acta, Band 37, 1826 (19540) undi6,3 g (0,267 Mol) Nitromethan enthielt, wurden 15 S (0,267 Mol) Kaliumhydroxid in 65 ecm V/asser und 130 ecm Äthanol gegeben. Die entstandene Lösung wurde 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt, dann in 3 1 Eis und Wasser gegpssen und mit.6n-Salzsäure angesäuert. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde auf einer Filternutsche gesammelt und sofort zu 100 ecm Essigsäureanhydrid, das 15 g Natriumacetat enthielt, gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Rückflußtemperatur gehalten und anschließend das Anhydrid unter vermindertem Druck entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wurde dann mit 200 ecm V/asser behandelt und anschließend durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gemacht. Hierbei entstand eine gummiartige Masse. Dieses Material wurde mit Diäthylather extrahiert, der Extrakt getrocknet und nach dem üblichen Verfahren zu einem öl konzentriert. Erhalten wurden ^,Z g Zf-(2'-Nitrovinyl)indol, das sofort für die nächste Stufe verwendet wurde, wobei keine weitere Reinigung erforderlich war.

Eine Lösung von 6,3 S (0,166 Mol) Zf-(2'-Nitrovinyl)indol in 100 ecm Tetrahydrofuran wurde hergestellt und tropfenweise in eine Aufschlämmung von 5,2 g (0,0276 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm des gleichen Lösungsmittels gegeben. Bei der Zugabe wurde der ganze Ansabz unter Stickstoff gehalten. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere I5 Minuten gerührt, an-

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schließend rait 600 ecm Wasser und 50 ecm 20 prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid versetzt, um überschüssiges Hydrid sorgfältig zu zersetzen. Die dabei erhaltene behandelte wäßrige Mischung wurde dann gründlich mit Diäthyläther extrahiert, die abgetrennten Ätherschichten anschließend vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurden 2,2 g 4-(2'-Aminoäthyl)indol in Form eines teilweise festen Rückstands erhalten. Ein Teil dieses Materials wurde dann für die Analyse in das entsprechende Pikrat umgewandelt und dieses bis zu einem konstanten Schmelzpunkt in Äthylacetat-Methanol umkristallisiert. Die Analysenprobe besaß einen Schmelzpunkt von 243,5°C (Zers.)₀

Analyse für C₁₀H₁₂N₂^CgH wn·

. Ber.: C = 49,36; H =3,88; N = 17,99. Gef.: 49,36; 3₃9O; 18,12.

Zu einer Lösung von 1,2 g (0,00749 Mol) 4-(2^f-Aminoäthyl)indol in 15 ecm Eisessig wurden 595 mg (0,00824 Mol) Isobutyraldehyd in 25 ecm Benzol gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten auf 50 bis 55°C erhitzt, dann gekühlt und in 150ccm Eis und Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 20 prozentigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die abgetrennte Ätherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das getrocknete Ätherfiltrat anschließend im Vakuum konzentriert. Erhalten wurden 590 mg 3,4,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl-1 H-azepinoβ,4,5-c, d/ indol, F.: 171 bis 175⁰C als Rückstand. Durch'Umkristallisieren in Toluol wurde die Analysenprobe erhalten, F.: 173,5 bis 175⁰C.

Analyse für C₁-H₁₃N₂; Ber.: C = 78,46; H = 8,46; N =13,08.

Gef_e; 78,72; 8,29; 12,72.

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Beispiel

Auf einem Dampfbad wurde eine Mischung aus 4»9 δ (0,02Zf Mol) 5,7-Diinethoxy-4-indolcarboxaldehyd und 1,8 g (0,02/+ Mol) Ammoniumacetat in 20 ecm Nitromethan innerhalb von 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und der sich dabei bildende Niederschlag anschließend auf einer FiI-ternutsche gesammelt. Dieses Rohprodukt wurde in Wasser aufgeschlämmt, erneut filtriert und an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Erhalten wurden 3,26 g reines Zf-(2»-Nitro vinyl)-5,7-dimethoxyindol, F.: 159 bis 162⁰C. Nach Umkristallisieren in Benzol wurde die Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C erhalten.

Analyse für C₁₂H₁₂N₂O, ; Ber.: C = 58,06; H = Zf, 87; N= 11,29.

Gef.: 58,23; 5,00; 11,11.

Hergestellt wurde eine Lösung aus /{.,2 g (0,017 Mol) Zf-(2»-Nitrovinyl)-5,7-dimethoxyindol in 85 ecm trockenem Tetrahydrofuran und tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 3_}8 g (0,102 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 70 ecm des gleichen Lösungsmittels gegeben, während der ganze Ansatz unter Stickstoff gehalten wurde. Die Zugabe wurde in etwa 1/2 Stunde vervollständigt. Das fertige Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Hydrid sorgfältig durch langsame Zugabe von 35 ecm von 50 prozentigern Tetrahydrofuran-Wasser (Volumen 1:1) zersetzt. Die sich dabei abscheidenden Feststoffe wurden abfiltriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum konzentriert. Erhalten wurden 3,Zf g Zf-(2^l-Aminoäthyl)-5,7-dimethoxyindol als Rückstand in der Form eines unreinen Öls. Für die Analyse wurde ein Teil dieses Materials in das entsprechende Pikratsalz umgewandelt und als solches in Isopropanol zu einem reinen Produkt umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Analysenprobe betrug 217 bis 220°C.

Analyse für C^H^N^O^C^H^Or,; Ber.: C=Zf8,11 ; H= Z₊, 26; N=15

\eL Io cL d. D j ( ijj -rj > >

Gef.: Zf8,5O;_ Zf,28; 15,17.

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Zu einer gerührten Suspension von 1,1 g (0,00499 Mol) 4-(2'~Aminoäthyl)-5,7-dimethoxyindol in 10 ecm Benzol, die 2,0 ecm Eisessig enthielt, wurden 395 mg (0,0054 Mol) Isobutyraldehyd in 10 ecm Benzol gegeben. Bei der Zugabe wurde etwas gekühlt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt .und dann die gleiche Zeit auf 50 bis 55°C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und an der Luft bis zu konstantem Gewicht, getrocknet. Erhalten wurde 1 g 3,4j5,6-Tetrahydro-3-asopropyl-7,9-dimethoxy-1H_razepino/3,4j5-c,d7indol als Icetatsalz, F.: 189⁰C (ZersO. Nach Umkristallisieren in Acetonitril schmolz die Analysenprobe bei 192⁰C (Zers.).

Analyse für C₁5H₂₂N₂O₂"^C2\°2^;

Ber.: C = 64,64; H = 7,8kl W = 8,38. Gef.: 64,73; 7,82; 8,26.

Beispiel 6

In einen mit einem Dean-Stark-Abscheider versehenen Kolben wurde eine Mischung aus 20 g (0,097 Mol) 5,7-Dimethoxyindol-3~carboxaldehyd, 16,8 g (0,1Oi₊MoI) Diäthylmalonat, 2,0 ecm-Pyridin, 2,8 ecm Eisessig und 960 ecm Benzol gegeben. Während die Mischung 36 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde, wurde das Wasser in der obengenannten Weise gesammelt. Bei vermindertem Druck wurde dann das Benzol-Lösungsmittel entfernt und anschließend der verbliebene Rückstand mit 4OO ecm Isopropyläther verrieben. Erhalten wurden 29,2 g Äthyl-c<-carbäthoxy-5,7-dimethoxyindol-4-aerylat, F.: 105 bis 107⁰C. Nach Umkristallisieren in Äthanol-Wasser schmolz die Analysenprobe bei 111 bis 114⁰C.

Analyse für ^cig^H21^N06^{; Ber}·^{: c} = 62,23; H = 6,09; N = 4,03.

Gef.: 62,38; 6,25; 4,18.

In einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,15 atü

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(45 psig) Wasserstoff wurde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) eine Mischung von 1,7 g (0,0049 Mol) Äthyl-^-carMtJioxy-5)7-diraethoxyindol-4-acrylat und 350 mg Platinoxid in 50 ecm Äthanol geschüttelt. Nach 5 Stunden konnte die theoretische Menge Wasserstoffaufnahme beobachtet v/erden. Der verbrauchte Katalysator wurde dann vom Reaktionsgemisch mit einer Filternutsche entfernt und das erhaltene FiItrat anschließend im Vakuum konzentriert. Erhalten wurden 1,7 g Diäthyl-5,7~dimethoxy-/)—indolme thylmalonat in Form eines braunen festen Rückstands, F.: 98 bis 102⁰C. Nach Umkristallisieren in Isopropyläther schmolz die Analysenprobe bei 104 bis 105°C

Analyse für C₁₈H₂₃NO₆; Ber.· C-= 61,87; H = 6,64.; N = if,01.

Gef.: 61,89; 6,67; 4,03.

Eine Suspension von 5,6 g (0,016 Mol) Diäthyl-5,7-dimethoxy~4-indolylmethylmalonat in 34 ecm 15 prozentigem wäßrigen Kaliumhydroxid wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die dabei entstandene klare gelbe Lösung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und langsam mit 6n-Salzsäure angesäuert, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete. Dieses Material wurde auf einer Filternutsche gesammelt und an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Erhalten wurden 4,4 g 5>7-Dimethoxy-4-indolylmethylmalonsäure, F.: 1 ZfI bis 1/(.2⁰C. Nach Umkristallisieren in Äthylacetat-Pentan schmolz die Analysenprobe bei I50 bis 151⁰C.

Analyse für C₁₂H₁₅NO₆; Ber.: C = 57,33; H = 5,61; N = 4,78.

Gef.: 57,14; 5,28; 4,56.

Bei vermindertem Druck von-1,0 mm Hg wurde 5,7-Dimethoxy-4~ indolylmethylmalonsäure (5,5 g; 0,018 Mol) durch ein Heizbad von 200⁰C 10 Minuten pyrolysiert. Während dieser Zeit schmolz das feste Ausgangsmaterial unter heftiger Gasentwicklung. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, der Rückstand anschließend in 25 ecm einer 1o prozentigon (Gewicht/Volumen) wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung

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gelöst, wobei sofort nach dem Filtrieren eine klare Lösung erhalten wurde. Das gekühlte Filtrat wurde dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag auf einer Filternutsche gesammelt und an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Erhalten wurden 3,6 g £-(5,7-Dimethoxy~4~ indol)propionsäure, F.: 136 "bis 139⁰C. Nach Umkristallisieren dieses Materials in Isopropylather stieg der Schmelzpunkt des Endprodukts auf 1 Zf2 bis 144⁰C.

Analyse für C₁₃H₁₅NO, ; Ber.: C = 62,6kl H = 6,0?; N = 5,62.

GefV: 62,9A-I ' 6,22; 5,39.

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 5,0 g (0,02 Mol) f=»-(5,7-Dimethoxy-4-indol)propionsäure in 100 ecm Chloroform wurden 2,2 g (0,022 Mol) Triäthylamin und anschließend 2,4 g (0,022 Mol) Chlorameisensäureäthylester gegeben» Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0 C gerührt und dann tropfenweise mit 80 ecm Dirnethoxyäthan, das zuvor mit trockenem Ammoniakgas gesättigt war, versetzt, wobei laufend weiter gerührt wurde. Nach Vervollständigung dieser Stufe wurde das entstandene Reaktionsgemisch eine Stunde in der Kälte gerührt, dann auf Raumtemperatur anwärmen gelassen und anschließend im Vakuum konzentriert. Der hierbei als Rückstand erhaltene Feststoff v/urde anschließend mit 80 ecm Wasser verrieben, das behandelte Produkt abfiltriert und an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Erhalten wurden 4,6 g |^?3-(5,7-I'iKietiioxy-4-indol)propionamid, F.:.163 bis 165°C. Nach Umkristallisieren in Toluol schmolz die Analysenprobe bei 165 bis 166°C.

Analyse für O₁ ,,H₁₆N₂O₃S Ber.: C = 62,88; H -"6,5O] N =11,29.

Gef.: 62,75; 6,59; 11,06.

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine'Lösung von 4,0 g (0,016 Mol) i^-(5,7-Dimethoxy-4-indol)propionamid in 175 ecm Tetrahydrofuran tropfenweise in eine gut gerührte Aufschlämmung von 2,3 G (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm des gleichen Lösungsmittels eingetragen. Die Zugabe erfolgte innerhalb von

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15 Minuten unter durchgehendem Rühren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch eine Stunde "bei Raumtemperatur (etwa 25 C) gerührt und dann 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Zerstörung des überschüssigen Hydrids wurde dann zu der gekühlten Mischung vorsichtig Wasser gegeben, anschließend die erhaltenen Salze abfiltriert und .das klare Filtrat im Vakuum konzentriert. Erhalten wurden dabei 3,4 g 4-(3~Aminopropyl)-5,7~dimethoxyindol als gelber Feststoff, F.: 78 bis 83°C. Nach Umkristallisieren in Isopropylather schmolz das reine Produkt bei 92 bis 94°C.

Analyse für C^^gN^; Ber.: C = 66,64; H = 7,7kl N = 11,96.

Gef.: - 66,89; 7,68; 11,72.

Eine Mischung aus 2,4 g (0,01 Mol) 4-(3-Aminopropyl)-5,7-dimethoxyindol und 790 mg (0,011 Mol) Isobutyraldehyd und 25 ecm Benzol wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 2-, 6 ecm Eisessig behandelt und das Reaktionsgemisch.über Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Stufe wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gehalten, dann gekühlt und anschließend mit 300 ecm Diäthylather behandelt, was einen kristallinen Niederschlag ergab. Dieses Material wurde mit einer Filternutsche ab filtriert und an der Luft bis zu konstantem Gev/icht getrocknet. Erhalten wurden 1,8 g 3,4,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl-8,10-dimethoxy-1H-azacino/3,4i5-c,d7indol als Acetatsalz, F.: 168 bis 169°C. Nach Umkristallisieren in Isopropyläther schmolz das reine Produkt bei 176 bis 177⁰C

Analyse für C₁₉H₂₈N₂O₂O₃H-O₂;

Ber.: C = 65,49; H = 8,10; N = 8,04. Gef.: 65,42; 7,95; 7,69.

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Beispiel

Bei Raumtemperatur (etwa 25⁰C) und einem Wasserstoffdruck von 3,5 atü (50 psig) (Anfangsdruck) made eine Mischung aus 5,3 S (0,02 Mol) 4-Benzyloxy-5~methoxyindol (M. Julia et al., Bulletin de la sociSte chimique de France, 1417 (1965)) und 2,0 g eines 3% Palladium an Kohle-Katalysators in 50 ecm Äthanol 10 Minuten geschüttelt. Nach dieser Stufe vrarde der Katalysator vom Reaktionsgemisch abfiltriert und auf dem Filter mit etwas Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und anschließend im Vakuum konzentriert. Erhalten wurden als unreiner Rückstand 3,0 g 4-Hydroxy-5-methoxyindol, F.: 1 if8 bis 152⁰C. Nach Umkristallisieren in Diäthyläther-Pentan schmolz die Analysenprobe bei 153 bis 154°C.

Analyse für C₉H₉NO₂; Ber.: C = 66,24; H = 5,56; N = 8,59.

Gef.: 66,34-; 5,60; 8,62.

Zu einer gut gerührten Suspension von 480 mg Natriumhydrosulfit in 48 ecm Dimethylformamid wurden 8,0 g (0,049 Mol) 4-Hydroxy-5-methoxyindol und anschließend allmählich 2,56 g (0,053 Mol) 5o prozentiges Natriumhydrid und 7,36 g (0,098 Mol) Chloracetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ZjOO ecm Wasser behandsLt. Die erhaltene wäßrige Mischung wurde dann sorgfältig mit zwei Portionen von je 250 ecm Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt und anschließend im Vakuum zu einem unreinen öligen Rückstand konzentriert. Dieses Material wurde mit Benzol-Hexan gewaschen und dadurch von überschüssigem Hydridöl befreit. Erhalten wurden 5,6 g 4-Cyanomethoxy-5-methoxyindol, das ohne v/eitere Reinigung sofort für die nächste Reaktionsstufe verwendet wurde.

Hergestellt wurde eine Lösung aus 5,0 g (0,028 Mol) 4-Cyanomethoxy-5-methoxyindol in 48 ecm Tetrahydrofuran und innerhalb von 30 Minuten tropfenweise in eine gut gerührte Aufschlämmung

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von 2,0 g (0,0% Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ecm des gleichen Lösungsmittels gegeben, wobei der Ansatz unter trockenem Stickstoff und bei -1O⁰C gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Säumtemperatur anwärmen gelassen und dann bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Nach dieser Stufe wurde überschüssiges Hydrid sorgfältig durch tropfenweise Zugabe von 2,0 ecm V/asser in 10 ecm Tetrahydrofuran zu der Mischung zerstört und dann 50 ecm Diäthyläther zugesetzt. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit einer Filternutsche abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Erhalten wurden 5_y0 g if-(2^t-Aminoäthoxy)-5-Eiethoxyindol in der Form eines dunklen Öls. Ein Teil dieses Materials wurde kristallisiert und schmolz nach Umkristallisieren in Isoprοpyläther bei 77 bis 78⁰C.

Analyse für C₁₁H₁-N₂O₂; Ber.: C = 64,06; II = 6,84; N = 13,59.

Gef.: 63,72; 6,65; 13,17-

Eine Lösung aus 2,0 g (0,01 Mol) 4-(2'-Aminoäthoxy)-5~Eiethoxyindol und 860 mg (.0,012 Mol) Isobutyraldehyd in 50 ecm Benzol, das 3,0 ecm Eisessig enthielt, wurde 1,5 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgomisch gekühlt, im Vakuum zum Entfernen des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Erhalten wurden 2,3 g 3,4,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl.-8-methoxy-1H-1,4-oxazocinoi|,7,8-c,djindol als Acetatsalz, F.: I70 bis 171°C. Durch Umkristallisieren eines Teils dieses Materials in Ä'thylacetat wurde die Analysenprobs erhalten, F.: 179 bis 180⁰C.

Analyse für ^c ₁5ⁿ2oⁿ2°2*^C2^H4^O2'

Ber.: C = 63,73; H= 7,55; N = 8,75. Gef.: 6Zi-,05; 7,60; 8,49.

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Beispiel8

10 Gewichtsteile 3,^,5,6~Tetrahydro-3-isopropyl-8-methoxy-1H~ 1 ,üf-oxazocino/ö^jS-CjdJindolacetat in 50 Volumteilen Wasser werden mit einer wäßrigen 1On-Hatriumhydroxidlösung neutralisiert. Durch Extraktion der entstandenen wäßrigen Lösung mit mehreren Portionen Methylenchlorid, Abtrenne η der organischen Schicht und deren anschließende Konzentration bei vermindertem Druck wird 3,Zf,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl-8-methoxy-1H~l ,4-oxazocino£"6,7,8-c,d7lndol als freie organische Base erhalten«.

Wenn in gleicher Weise, wie 3_sk,5_s6-Tetrahydro-3-isopropyl-8,10-dimethoxy-1H-azacino£3j4j5-c_sd7indolacetat im Beispiel 6, irgendein anderes erfindungsgemäßes Tricycloazaindolsalz behandelt wird, erhält man stets die entsprechende freie organische Base als Endprodukt.

Beispiel 9

Nach den in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsmaterialien und des geeigneten Aldehyds bei der Endkondensationsstufe die folgenden Tricycloazaindole erhalten:

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H	H	1	CH₃
H	9-OCH₃ .	2	H-C₆H₁₃
8-OCH₃	H	3	CyClO-C₃H₅
7-OCH₃	9-OCH₃	2	CyClO-C₆H₁₁
H	H	2	C₆H₅CH₂
6-OCH₃	8-OCH₃	1	f TT f ft T T 1 *V^ f Al f— V v/Xl ^n y ■»**
H	10-OCH₃	3	f TT f /^TT \
7-0CH₃	H	2	^C6^H5
7-0CH₃	9-OCH₃	2
H	H	3	Di-CH₃C₆H,
H	9-OCH₃	1	P-CH₃OC₆H,
H	H	1	2-Thienyl
7-OH₃O	H	2	3-Thienyl
8-OCH,	10-OCH₃	3	2-Thienyl
H	H	1	H-C₆H₁₃
6-OCH₃	8-OCH₃	1	H-C₆H₁₃
H	H	2	CH₃
H	H	2
7-OCH₃	9-OCH₃	2	CH₃
7-OCH₃	9-OCH₃	2	H-C₆H₁₃
8-OCH₃	10-OCH₃	3	CH₃
8-OCH₃	10-OCH₃	3	H-C₆H

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- 2k -

Beispiel

10

Nach den in den Beispielen 7 und 8 beschriebenen Verfahren werden unter Verv/endung der entsprechenden 4-Hydroxyindolverbindungen und des geeigneten Aldehyds (R^CHQ) die folgenden 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-l ,4-oxazocino/J6j7,8~c,d7indole hergestellt:

8-OCH,
8-OCH,
H

'8-OCH,
H
8-OCH,

8-OCH
H
H
H

10-OCH, H

10-OCH

10-OCH,

H-

.10-OCH,

CH-

n-CgH₁₃ CyClO-C₃H₅

^C6^H5
P-ClC₆H₄

m-CH^OC^H, 3 6 4

2-Thienyl

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	R₂	"2306605	.R-5
R₁	H	3-Thienyl
8-OCH₃	10-OCH, H	2-Thienyl
8-OCH₃ H	H	H-C₆H₁₃
8-0CH₃	H	CH₃
8-0CII₃	10-0CH₃	H-C₆H₁₃
8-OCH₃

Beispiel 11

Die nichttoxischen Hydrohalogensäure-Additionssalze der erfindungsgemäßen zuvor beschriebenen Tricycloazaindolbasen, wie die entsprechenden Hydrochlorid-, Hydrobromid- und Hydrojodid-Salze werden jeweils in der Weise hergestellt, daß man die entsprechende organische Base zunächst in absolutem Äther löst und dann zu dieser Lösung eine gesättigte Lösung des entsprechenden Hydrohalogengases in Äthylacetat gibt, wobei sich das gewünschte Säureadditionssalz bald abscheidet. Nach diesem Verfahren werden 5 g der nach Beispiel 1 hergestellten freien Base 1,3 > 4,5-Tetrahydro-3~isopropylpyrrolo£4, 3,2-d, ejisochinolin mit trockenem Chlorwasserstoffgas nahezu quantitativ in das entsprechende Hydrochlorid-Säureadditionssalz umgewandelt.

Beispiel 12

Durch Auflösen der genauen molaren Mengen der entsprechenden Säuren und Basen in getrennten Mengen Äthanol, Mischen der beiden Lösungen und Zugeben von Diäthyläther zu der erhaltenen Mischung werden die gewünschten Säureadditionssalze der obengenannten Tricycloazaindolbasen, d.h., deren Nitrate, Sulfate

IR / 1 ? 1

oder Bisulfate, Phosphate oder sauren Phosphate, Acetate, Lactäte, Maleate, Fumarate, Citrate oder sauren Citrate oder Bitartrate, Succinate, Gluconate, Saccharate, Methansulfonate, A'thansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate hergestellt. Nach diesem Verfahren wird aus äquimolaren Mengen 3,^,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl-lH-azepino/3,^j5-c,d7indol und konzentrierter Schwefelsäure das entsprechende Schwefelsäureadditionssalz erhalten. In analoger Weise wird jedes der anderen Salze hergestellt.

Beispiel 13

Durch Mischen der angegebenen Gewichtsteile der folgenden Bestandteile wird eine trockene pharmazeutische Zubereitung her gestellt: .

3, Zj., 5-Te trahydro-3-isopropylpyrrolo- ^Jdld 50

Natriumeitrat■ 25

Alginsäure ■ 10

Polyvinylpyrrolidon .10 ·

Magnesiumstearat 5

Wenn die trockenen Bestandteile gründlich gemischt sind, werden daraus Tabletten in einer Größe gepreßt, daß jede Tablette 100 mg der aktiven Komponente enthält. Unter Verwendung der entsprechenden Mengen des Tricycloazaindölsalzes können in gleicher Weise Tabletten mit 5» tO, 25 bzw. 50"mg der aktiven Komponente hergestellt werden. · '■

B e i s ρ i e 1 Έ%

Durch Vermischen der angegebenen Ge:wichtsteile der folgenden Bestandteile wird eine trockene pharmazeutische Zubereitung hergestellt :

3,4j5j6-Tetrahydro-3-isopropyl-8,10-

dimethoxy-1H-azacino/3,k,5-c, djindolace bat 50

' Calciumcarbonat 20

Polyäthylenglykol, Durchschnittsmolekulargewicht 4000, 30

Die so erhaltene trockene Mischung wird dann gründlich geschüttelt, damit ein vollkommen gleichmäßiges Pulverprodukt entsteht. Weichelastische hartgefüllte Gelatinekapseln, die diese pharmazeutische Zubereitung enthalten, werden unter Verwendung einer jeweils dafür ausreichenden Menge dieses Materials hergestellt, daß jede Kapsel 250mg der aktiven Komponente enthält.

Beispiel 15

Untersucht wurde die hypoglykämische Aktivität der Tricycloazaindol-Endprodukte nach den Beispielen 1, 3, if und 6 bis 8 an Gruppen von 8 bis 10 männlichen Albinoratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Gewicht jeweils I50 bis 200 g), die etwa 18 bis Zk Stunden vor der Verabreichung fasteten. Die Ratten wurden zunächst leicht mit Pentobarbital (15 mg/kg, i.v.) anästhesiert und dann wurde aus. der Schwanzvene eine Blutprobe entnommen. Anschließend wurde die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal in Mengen von 32., 18 bzw. 10 mg/kg verabreicht. 1, 2 und k Stunden nach Verabreichen tier Droge wurden weitere Blutproben entnommen. Blutglucose wurde nach dem Verfahren vonf.S, Hoffman, Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, ^λ (1937) in dem automatischen Analysiergerät bestimmt, das von der Technicon Instruments Corporation of Chauncey, N.Y., V.St.A,_f hergestellt wird. Auf dieser Basis v/urde die maximale prozentuale Blutzuckersenkung berechnet und als sol-» ehe angegeben (d.h., als hypoglykämische Aktivität der nachstehend genannten Verbindungen):

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- -28 -

Tricycloazaindol- verbindung, Produkt nach Beispiel:	. Hypoglykämische 10 mg/kg	Aktivität (max.%-Se 18 mg/kg 32 rag/	—
1	30	28	—
3	18	12	25
k	• 15	17	25
6	19	18	28
7	19	15

3 0 9 8 3 6/1218

Claims

Patentansprüche

. Tricycloazaindolbase der folgenden Formel:

und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, worin bedeuten: X = -(CH₂) -, worin η = eine Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, oder -O-CHp-CHp-, wobei die Methylenendgruppe dieses Rests mit der Aminogruppe verbunden ist; R., und R_p = jeweils Wasserstoff oder eine Methoxygruppe; und R-Z = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl-, Anisyl- oder Thienylgruppe.

2. 1,3,4j5-Tetrahydropyrrolo£if,3,2-d,e7isochinolin nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X = -(CHp) und η = 1 bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R^ = jeweils Wasserstoff und R^ = eine Alkylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

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,Zf. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, und I?2 = jeweils eine Methoxygruppe und R^ = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rp = jeweils Wasserstoff und R^ = eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ = jeweils Wasserstoff und R^ = eine Phenylgruppe bedeuten.

7. 3j*f>5j6-Tetrahydro-1H-azepino£3,/fj5"~c,d7indol ^nac^ Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X = -^H,,) - und η =

bedeutet. .

8. Verbindung nach Anspruch 7₉ dadurch gekennzeichnet, daß R. , ,und Rp = jeweils Wasserstoff und R^ = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₂ = jeweils eine Methoxygruppe und R, = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

10· 3>ⁱi-j5j6-Tetrahydro-1H-aza — eino£3j*fj5-c,djindol nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X = -(CH₂) - und η = 3 bedeutet.

11. 3,/f,5,6-Tetrahydro-1H~1,Zf~oxazocino£6,7, 8-c,djindol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X = -O-CHp-CHp- bedeutet und die Methylenendgruppe dieses Rests mit der Aminogruppe verbunden ist.

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12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R. und Ro = jeweils eine Methoxygruppe und R₇ = eine Alkylgruppe

■ mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R- = eine Methoxygruppe, R₂ = Wasserstoff und R, = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

1 k · 1 j 3»h 15-Te trahydro-3-isopropylpyrrolo/ii-, 3,2-d, e/isochinolin.

isochinoline

16. 3,^)5j 6-Tetrahydro-3-isopropyl-1H-azepino/3j4,5-c, djindol. 17· 3,4»5j6-Tetrahydro-3-isopropyl-8,10-dimethoxy-IH-azacino-

8. 3,ⁱi-,5,6-Tetrahydro-3-isopropyl-8-methoxy-1H-1 ,Zf-oxazocino~ ,7,8-c, djindol.

Pur: Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

(Dr.H.J.Wdlff) Recht sajnwalt

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