CS237346B2 - Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione - Google Patents

Description

237346

Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů ovazoIidin-2.4-di.onu, zejména způ-sobu výroby určitých 5-thlenyl-, 5-pyridyl- a5-chinolylderivátů oxazolidin-2,4-dionu, kte-ré jsou užitečné jako hypoglykemická čini-dla. Přes již dřívější objev insulinu a jeho ná-sledující rozsáhlé použití při léčbě diabetesa přes novější objev a použití sulfonylmočo-vin [například preparátů chlorpropamid,tolbutamid, acetohexamid a tolazamid) a bi-guanidů (například preparátu phenformin)jako orálně aplikovatelných hypoglykemic-kých činidel, je léčba diabetes stále málo u-spokojivá. Použití insulinu, nutné u vysoké-ho procenta diabetiků, u nichž nejsou účin-ná stávající syntetická hypoglykemická či-nidla, vyžaduje několikanásobnou denní in-jekční aplikaci, kterou si pacient obvykleprovádí sám. Stanovení vhodného dávková-ní insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahucukru v moči nebo krvi. Aplikace příliš vy-soké dávky insulinu vede k hypoglykemii,která může mít za následek mírné abnor-mality v hladině glukózy v krvi, ale také ažkóma, nebo dokonce i smrt. V případech,kdy jsou účinná, se před insulinem upřed-nostňují syntetická hypoglykemická činidla,která se snadněji aplikují a mají menšísklon vyvolávat těžké hypoglykemické re-akce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemic-ké prostředky však naneštěstí vykazují jinéprojevy toxicity, které omezují jejich použi-tí. Obecně však platí, že selže-li v individu-álním případě některé z těchto činidel, mů-že mít jiné činidlo v takovémto případě ú-spěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že exis-tuje neustálá potřeba hypoglykemických či-nidel, která by byla méně toxická nebo bylaúspěšná v případě, kde jiná činidla selhá-vají.

Kromě shora jmenovaných hypoglykemic-kých prostředků byla již popsána celá řa-da dalších sloučenin vykazujících tento typúčinnosti, jak v poslední době přehledněshrnul Blank [viz Burger‘s Medicinal Che-mistry, 4. vydání, část II, John Wiley andSons, N. Y. (1979), str. 1057 až 1080].

Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu jsounovými sloučeninami, a to nehledě na sku-tečnost, že oxazolidin-2,4-diony jsou jakoskupina sloučenin dalekosáhle známé [roz-sáhlý přehled těchto látek je uveden v prá-ci Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99(1958)j. Mezi známé sloučeniny náležejícído této skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4--dion, různě popisovaný jako meziproduktpro výrobu určitých antibakteriálních čini-del /S-laktamového typu (viz americký pa-tent č. 2 721 197), jako antidepresívní pro-středek (viz americký patent č. 3 699 229)a jako antikovulsivní prostředek [viz Brinka Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), str. 1783až 1788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fe-nyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných nafenylovém kruhu, jako například 5-(4-me-thoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz King a

Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077—3079(1961)), 5- (4-chlorf enyl) oxazolidin-2,4-dion[viz Na jer a spol., Bull. soc. chim. France,str. 1226 až 1230 (1961)), 5-(4-methylfenyl]-oxazolidin-2,4-dion [viz Reibsomer a spol.,J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493(1939)] a 5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakoži 5-(2-pyrryl]oxazolidin-2,4-dion [viz Ciama-cian a Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357(1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)]. Po-sledně jmenovaná sloučenina, pro kterounení dosud známo žádné upotřebení, vyka-zuje pouze relativně slabou hypoglykemic-kou účinnost (viz níže uvedenou tabulku I).

Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxa-zolidin-2,4-diony (konkrétně 5-methyl- a 5,5--dimethylderivát) byly již popsány jako ky-selé zbytky vhodné pro přípravu adičníchsolí hypoglykemicky účinných zásaditých bi-guanidů s kyselinami [viz americký patentč. 2 961 377]. Nyní bylo zjištěno, že ani sa-motný oixazolidin-2,4-dion ani 5,5-dimethyl-oxazolidin-2,4-dion nemají hypoglykemickouúčinnost sloučenin podle vynálezu. V poslední době byla popsána skupinaspiro-oxazolidin-2,4-dionových derivátů, kte-ré působí jako inhibitory reduktasy aldos ajsou tedy použitelné k léčbě určitých kom-plikací diabetů (viz americký patent číslo4 200 642).

Způsob syntézy 3-aryloxazolidin-2,4-dionů(kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomůuhlíku a je popřípadě substituovaná jednímnebo několika atomy halogenů, methylový-mi nebo methoxylovými skupinami) je před-mětem dalšího patentu z poslední doby (vizamerický patent č. 4 220 787). Použitelnosttěchto sloučenin není specifikována.

Vynález popisuje způsob výroby racemic-kých nebo opticky aktivních 5-substituova-ných derivátů Oxazolidin-2,4-dionu obecné-ho vzorce I

o řu ve kterém R znamená atom vodíku, alkanoylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (napříkladskupinu formylovou, acetylovou nebo- isobu-tyrylovou), benzoylovou skupinu, alkoxykar-konylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku(například methoxykarbonylovou, ethoxy-karbonylovou nebo isopropoxykarbonylovouskupinu) nebo alkylkarbamoylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (na-příklad N-methylkarbamoylovou nebo N--propylkarbamoylovou skupinu) a R1 znamená 2-alkolxy-3-pyridylovou skupi- nu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-alkoxy-5-halogen-3-pyridylovou skupinu s 2373465 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 8--chinolylovou skupinu, 6-halogen-8-chinoly-lovou skupinu, 7-alkoxy-8-chinoIylovou sku-pinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové čás-ti 6-alkoxy-5-chinolylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alko.xy--2-pyrrolylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh-líku v alkoxylové části, l-alkyl-2-pyrrolylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylo-vé části, l-fenyl-2-pyrrolylovou skupinu, 2--furylovou skupinu, 3-halogen-2-furylovouskupinu, 5-alkoixy-2-furylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 5-al-kyl-2-furylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí-ku v alkylové části, 5-fenyl-2-furylovou sku-pinu, 3-furylovou skupinu, 2,5-dialkyl-3-fu-rylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku vkaždé alkylové části, 5-halogen-3-furylovouskupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-halogen-2--thienylovou skupinu, 3-alkyl-2-thienylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovéčásti, 3-alkoxy-2-thienylovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 5-halo-gen-2-thienylovou skupinu, 5-alkyl-2-thieny-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v al-kylové části, 5-alkoxy-2-thienylovou skupi-nu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,5-fenyl-2-thienylovou skupinu, 5-benzoyl-2--thienylovou skupinu, 5-(2-fenyl-l,3-dioxo-lan-2-yl)-2-thienylovou skupinu, 3-thienylo-vou skupinu, 4-halogen-3-thienylovou skupi-nu, 4-alkoxy-3-thienylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v alkoxylové části, 5-halogen--3-indolylovou skupinu, 2-thiazolylovou sku-pinu, 2-benzo'thiazolylovou skupinu, 6-halo-gen-8-chromanylovou skupinu, 3-alkylisoxa-zolylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části, 5-halogen-7-benzo[b]furany-lovou skupinu, 5-halogen-2,3-dihydrobenzo-[bjfuranylovou skupinu, 3-benzo[b]thieny-lovou skupinu nebo 7-benzo[b]thienylovouskupinu,

a farmaceuticky upotřebitelných kationic-kých solí těch sloučenin, v nichž R zname-ná atom vodíku, jakož i farmaceuticky upo-třebitelných adičních solí s kyselinami těchsloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou du-síkatou funkci, vyznačující se tím, že seaj buď alkyl-chlorformiát v přítomnostislabé báze nebo dialkylkarbonát v přítom-nosti silné báze nechá reagovat se sloučeni-nou obecného vzorce II

ve kterém R1 má shora uvedený význam,načež se popřípadě b) vzniklá racemická sloučenina shora u-vedeného obecného vzorce III rozštěpí naopticky aktivní enantiomery oddělením dia-stereomerních solí připravených s optickyaktivním aminem a regenerací opticky ak-tivních sloučenin obecného vzorce III oky-selením, a/nebo se

cj halogenuje vzniklá sloučenina obecné-ho vzorce IV

Y“‘ představuje alkoxyskupinu s 1 až 3atomy uhlíku,

působením halogenu ve vodném rozpouš-tědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorceV

Y“‘ má shora uvedený význam a Y““ představuje atom halogenu,a/nebo se dj vzniklá sloučenina shora uvedenéhoobecného vzorce III acyluje chloridem kyse-liny obecného vzorce R2—-Cl, ve kterém R2 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, al-koxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomyuhlíku, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až

OH

ve kterém R1 má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeni-

ny obecného vzorce III 237346

3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-koxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomylíku v cykloalkylové části nebo dialkylkar-bamoylovou skupinu obsahující v každé al-kylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku,nebo odpovídajícím anhydridem či isokya-nátem, za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce VI

R1 O \°Á 0 (VI) ve kterém R1 a R2 mají shora uvedený význam,a/nebo se e] vzniklá sloučenina shora uvedenéhoobecného vzorce III převede na svoji far-maceuticky upotřebitelnou kationickou sůl, a/nebo se: fj vzniklá sloučenina obecného vzorce I,obsahující ve zbytku R1 bazický dusík, pře-vede na svoji adiční sůl s kyselinou. Předpokládá se, že vysokou účinnost cha-rakteristickou pro látky podle vynálezu za-kládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichžR znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny,v nichž R představuje některý z řady zbyt-ků karbonylových derivátů definovaných vý-še, představují tzv. prekursory těchto léčiv,z nichž se karbonylový postranní řetězecodštěpuje hydrolýzou za fyziologických pod-mínek, za vzniku odpovídajících plně aktiv-ních sloučenin, v nichž R znamená atomvodíku. Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné ka-tionické soli“ se označují takové soli, jakosoli s alkalickými kovy (například soli sod-né a draselné), soli s kovy alkalických ze-min (například soli vápenaté a hořečnatéj,soli hlinité, soli amonné a soli s organický-mi aminy, jako s benzathinem (N,N‘-dibenrzylethylendiaminemj, cholinem, diethanol-aminem, ethylendiaminem, megluminem (N--methylglukaminem), benethaminem (N--benzylfenethylaminein), diethylaminem, pi-perazinem, tromethaminem (2-amino-2-hyd-roxymethyl-l,3-propandiolem), prokainem apodobně. Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné a-diční soli s kyselinami“ se míní takové soli,jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojo-didy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogen-fosfáty, mesyláty, maleáty, sukcináty apod.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypo-glykemickou účinnost, která umožňuje je-jich klinické využití k snižování hladinyglukózy v krvi hyperglykemických savců,včetně lidí, na normální hodnotu. Speciálnívýhoda popisovaných sloučenin tkví v tom,že tyto látky snižují hladinu glukózy v krvina normální hodnotu bez toho, že by způso-bovaly hypoglykémii. Sloučeniny podle vy-nálezu byly testovány co do hypoglykemič- ké (antihyperglykemické) účinnosti na kry-sách, za použití tzv. testu tolerance glukózy,detailněji popsaného níže.

Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické ú-činnosti jsou výhodné ty sloučeniny, v nichžR znamená atom vodíku, a jejich farmaceu-ticky upotřebitelné soli. Z těchto sloučeninobecného vzorce I, v němž R znamená atomvodíku, jsou vzhledem ke své vynikající hy-poglykemické účinnosti nejvýhodnější tytolátky: 5- (2-methoxy-3-pyridyl j -oxazolidin-2,4-dion, 5- (2-ethoixy-3-pyridyl ] -oxazolidin-2,4-dion, 5- (5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl j -oxazolidin-2,4 dion, 5- (5-chlor-2-ethoxy-3-pyridyl j -oxazolidin-2,4-dion, 5- (8-chinolyl j axazolidin-2,4-dion, 5- (7-methoxy-8-chinolyl j -oxazolidin-2,4-dion, 5- (8-chlor-8-chinolyl) -oxazolidln-2,4-dion, 5- (6-f luor-8-chinolyl) -oxazolidin-2,4-dion, 5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion, 5-(4-brom-3-thienylj- oxazolidin-2,4-dion, 5- (4-ethoxy-3-thienyl) -oxazolidin-2,4-dion, 5- (4-ethoixy-2-methyl-3-thienyl j -oxazolidin-2,4-dion, 5- (4-methoxy-2-methyl-3-thienyl) -oxazolidin-2,4-dion, S- (3-methyl-2-thienyl) -oxazolidin-2,4-dlon, 5- (3-methoxy-2-thienyl) -oxazolidin-2,4-dion. Při práci způsobem podle vynálezu se vý-chozí a-hydroixyamid převádí na žádaný oxa-zolidin-2,4-dion obecného vzorce I buď re-akcí s alkyl-chlorformiátem v přítomnostibazického katalyzátoru, jako uhličitanu dra-selného, nebo reakcí s dialkyl-karbonátemv přítomnosti silnějšího bazického kataly-zátoru, jako methoxidu sodného nebo terc.-butoxidu draselného, jako rozpouštědlo proposledně zmíněnou reakci je vhodný alko-hol, přičemž účelně se používá 1 až 3 ekvi- 237346 10 valentů jak dialkylkarbonátu, tak báze, svýhodou pak 2 až 3 ekvivalentů obou těch-to reakčních činidel. Má-li finální produktobsahovat primární nebo sekundární ami-novou funkci, zavádí se tato skupina přesodpovídající oxazolidin.-2,4-dicn obsahujícívhodnou skupinu, která je prekursorem a-minoskupiny, jak je již uvedeno výše.

Potřebný «-hydroxyamid obecného vzorceII se účelně připraví z kyanhydridu (VII)nebo z α-hydroSxykyseliny či jejího esteru(Vlil), ve smyslu schématu:

(Vil)

nhl (Vin)

Vhodné podmínky pro hydrolýzu kyanhyd-rinu (Vlij spočívají v reakci kyanhydrinuv kyselině mravenčí s nadbytkem koncen-trované kyseliny chlorovodíkové. Reakčníteplota se obvykle pohybuje v rozmezí od0 do 75 °C a závisí na stabilitě příslušnéhoamidu v tomto reakčním prostředí. Je-li tožádoucí, lze za těchto podmínek izolovat in-termediární ester kyseliny mravenčí (II).Nadměrné hydrolýze na kyselinu je možnopředejít sledováním průběhu reakce cbro-matografií na. tenké vrstvě, jak je detailněuvedeno dále. Vhodné podmínky pro arnino-lýzu. esteru (VIII) spočívají v jednoduchémzáhřevu estoru v horkém koncentrovanémhydroxidu amonném.

Farmaceuticky upotřebitelné katioňickésoli těch sjoučenin podle vynálezu, který ty-to soli. tvoři, se snadno připraví reakcí slou-čeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází,obvykle s jedním ekvivalentem této báze, vpomocném rozpouštědle. Jako typické bázelze uvést hydroxid sodný, methovid sodný,ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid dra-selný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápena-tý, benzathin, cholin, diethanolamin, ethy-lendiamin, meglumin, benethamin, diethyla-min, piperazin a tromethamin. Ty soli, kte-ré se nevysráží přímo, se izolují zahuštěnímreakční směsi k suchu nebo přidáním neroz-pouštědla. V některých případech je možnožádané soli připravit smísením roztoku ky-seliny s roztokem katioňické soli jiné kyse-liny (například sodné soli kyseliny ethyl-heíxanové kyseliny nebo hořečnaté soli ky-seliny olejové), za použití rozpouštědla, zněhož se žádané kationická sůl vysráží, při-čemž výslednou sůl lze pochopitelně izolo- vat i jiným způsobem, jako zahuštěním re-akční směsi a přidáním nerozpouštědla.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli skyselinami těch sloučenin podle vynálezu,které takovéto soli tvoří, se snadno připra-ví reakcí příslušné sloučeniny ve formě bá-ze s příslušnou kyselinou, obvykle s jednímekvivalentem této kyseliny, v pomocnémrozpouštědle. Jako typické kyseliny lze u-vést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinubromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyseli-nu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinumethansulfonovou, kyselinu maleinovou, ky-selinu jantarovou apod. Ty soli, které se ne-vysráží přímo, se izolují zahuštěním reakč-ní směsi k suchu nebo přidáním nerozpouš-tědla. 3-acetylované deriváty podle vynálezu sesnadno připraví za použití standardních a-cylačních podmínek, například reakcí solioxazolidin-2,4-dionu (Jako takové nebo ú-čelně připravené in šitu přidáním jednohoekvivalentů terciárního aminu, jako triethyl-aminu nebo N-methylmorfolinu, k ekvivalen-tu chloridu či anhydrldu příslušné kyseliny)nebo oxazolidin-2,4-dionu s příslušným or-ganickým isokyanátem, popřípadě v přítom-nosti katalytického množství terciární ami-nové báze. V každém z těchto případů sereakce provádí v inertním rozpouštědle, ja-ko v toluenu, tetrahydrofuranu či methylen-chloridů. Teplota nehraje rozhodující úlohua může se pohybovat v širokých mezích (na-příklad od 0 do 150 °CJ. Je pochopitelné, žetato acylace může být komplikována kon-kurenční nebo· dokonce selektivní acylacípostranního řetězce (R1) v případě, že ten-to postranní řetězec obsahuje primární ne-bo sekundární aminovou funkci.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezujsou asymetrické a mohou proto existovatve dvou opticky aktivních enantiomerníchformách. Ty račemické sloučeniny podle vy-nálezu, které mají povahu kyselin (R vo-dík), tvoří soli s organickými aminy. Tako-véto racemické formy je tedy obecně možnorozštěpit na formy opticky aktivní klasickoumetodou přípravy diastereomerních solí sopticky aktivními aminy, kteréžto soli jemožno oddělit selektivní krystalizací. Alter-nativně je možno ty sloučeniny, které ob-sahují bazickou aminovou funkci, rozštěpittak, že se takováto sloučenina převede nasůl s opticky aktivní kyselinou, výhodně sesilnou organickou kyselinou, jako sulfono-vou kyselinou. Obecně platí, že jedna z e-nantiomerních forem má vždy vyšší účin-nost než forma druhá.

Reakce používané k přípravě sloučeninpodle vynálezu je možno obecně sledovatstandardními metodami chromatografto natenké vrstvě, za použití obchodně dostup-ných desek. Mezi vhodná eluční činidla ná-ležejí běžná rozpouštědla, jako chloroform,ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombi-nace, při jejichž použití je možno rozlišit 237346 11 12 výchozí látky, produkty, vedlejší produktya v některých případech i meziprodukty. A-plikace těchto metod, jež jsou vesměs dob-ře známé, umožní další zlepšení metodolo-gie konkrétních příkladů uvedených dále,například výběr optimálnějších reakčníchčasů a teplot, a napomůže i výběru optimál-ních postupů.

Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu jemožno klinicky používat jako antidiabetic-ká činidla. Hypoglykemickou účinnost po-žadovanou pro toto klinické použití doklá-dá níže popsaný test na toleranci glukózy. K testu se jako pokusná zvířata používajíintaktní samci bílých krys. Pokusná zvířatase nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, pak se zváží, očíslují se a podle potřeby se roz-dělí do skupin po 5 nebo 6 zvířatech. Každéskupině pokusných zvířat se pak intraperi-toneálně podá glukóza (1 g/kgj a orálněbuď voda (kontrola], nebo testovaná slouče-nina v dávce pohybující se obvykle v rozme-zí od 0,1 do 100 mg/kg. Z ocasů, jak kontrol-ních, tak ošetřených zvířat se během 3 ho-din odebírají vzorky krve, v nichž se stano-vuje obsah glukózy (mg/100 ml). V čase 0je obsah glukózy v krvi kontrolních a ošet-řených zvířat stejný. Snížení obsahu glukózyv % po 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 hodinách a3 hodinách se vypočte podle následujícíhovztahu: (obsah glukózy (obsah glukózy u kontrolní skupiny) u ošetřené skupiny] (obsah glukózy u kontrolní skupiny)

Klinicky upotřebitelná hypoglykemická či-nidla vykazují v tomto testu účinnost. Hod-noty hypoglykemické účinnosti, naměřenépro sloučeniny podle vynálezu, jsou shrnu-ty do následující tabulky I. V této tabulceje uvedeno snížení obsahu glukózy v % po0,5 hodině a 1 hodině. Snížení obsahu glu- kózy o 9 % nebo více obecně představujestatisticky významnou hypoglykemickou ú-činnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny,které vykazují významnou účinnost až po2 nebo 3 hodinách, je tato účinnost uve-dena v poznámkách.

Tabulka I

Hypoglykemická účinnost oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukózy (krysa)

Ar dávka (mg/kg) snížení obsahu glukózy v krvi (%) · . : 0,5 hodiny .1 hodina 2-thienyl7 10 . .. 11 ....... .....87 5-benzoyl- 25 . . 10 ' 7 . 3-brom- ío 8 6a) 5-brom- 100 36 19 . 5-chlor- 7100 26 17 3-methoxy- 5 . 13 16 5-methoxy- 25 9 7 3-methyl- 100 30 17 10 14 12 5-methyl- 50 18 10 5-fenyl- 50 1 5b) 3-thienyl 10 23 20 5 20 17 4-brom- 100 31 25 10 14 9 4-methoxy- 5 11 8 4-methoixy-2-methyl- 5 16 14 4-ethoixy- 5 19 19 4-ethoxy-2-methyl- 5 7 12 4-propoxy- 5 11 6 3-pyridyl — — —. 2-metho'xy- 10 — 13 2-ethoxy- 25 — 20 23 7348 13 14

Ar dávka (mg/kg) snížení obsahu glukózyv krvi (% ) 2-methoxy-5-chlor- 25 2-ethoxy-5-chlor- 10 5-chinolyl — 6-methoíxy- 20 8-chinolyl 18 6-chlor- 10 6-fluor- 10 7-methoxy- 10 0,5 hodiny 1 hodina 22 17 — .. 24e). _ yc) 19 16 — 16 — 15 _ _d>

Legenda: a) po 2 hodinách hodnota 11 b) po 2 hodinách hodnota 9 c) po 2 hodinách hodnota 9 d) po 3 hodinách hodnota 12 e) po 0,75 hodiny.

Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu seklinicky aplikují savcům, včetně lidí, orál-ně nebo parenterálně. Orálnímu podání sedává přednost, protože je pohodlnější a ne-dochází při něm k případné bolesti nebo po>-dráždění, k němuž může dojít při injekčníaplikaci. V případech, kdy pacient nemůželék polknout nebo kdy je zhoršena absorp-ce po orálním podání (ať už v důsledku cho-roby nebo jiných vlivů], je pochopitelněnutné podat léčivo parenterálně. Při oboushora zmíněných způsobech podání se dáv-kování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10do 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacientadenně, s výhodou zhruba od 0,20 do 20 mg//kg tělesné hmotnosti pacienta denně, při-čemž účinná látka se podává bud jednorá-zově, nebo v několika dílčích dávkách. Op-timální dávkování v individuálních přípa-dech sice stanoví ošetřující lékař, obecněse však postupuje tak, že se zpočátku podá-vají nižší dávky, které se pak postupně zvy-šují k zjištění dávky nejvhodnější. Dávková-ní se mění v závislosti na použité sloučeni-ně a na ošetřovaném pacientovi.

Sloučeniny podle vynálezu je možno po-užívat ve formě farmaceutických prostřed-ků, které obsahují účinnou látku, nebo jejífarmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl skyselinou, v kombinaci s farmaceuticky u-potřebitelným nosičem nebo ředidlem. Me-zi vhodné farmaceuticky upotřebitelné no-siče náležejí vodné či organické roztoky. Ú-činná látka je v těchto farmaceutických pro-středcích obsažena v množstvích umožňují-cích dosáhnout shora popsaného žádoucíhodávkování. K orálnímu podání je tedy mož-no účinné látky podle vynálezu kombinovats vhodným pevným nebo kapalným nosičemnebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, práš-ků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farma-ceutické prostředky mohou popřípadě ob-sahovat ještě další přísady, jako aromaticképřísady, sladidla, pomocné látky apod. K parenterální aplikaci je možno popiso-vané sloučeniny kombinovat se sterilnímvodným nebo organickým prostředím zavzniku injekčních roztoků či suspenzí. Taknapříklad je možno používat roztoky v se-zamovém nebo podzemnicovém oleji, vod-ném propylenglykolu apod., jakož i vodnéroztoky ve vodě rozpustných farmaceutic-ky upotřebitelných adičních solí sloučeninpodle vynálezu s kyselinami. Injekční roz-toky připravené tímto způsobem je možno a-plikovat intravenózně, intraperitoneálně,subkutánně nebo intramuskulárně, přičemžu člověka je výhodná aplikace intramusku-lární.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. Příklady 9, 15, 17, 19 a 22 ilustrují pří-pravu sloučenin obecného vzorce I podlevynálezu, příklad 10 ilustruje případnouchloraci, příklad 23 ilustruje přípravu solia příklady 25 a 27 ilustrují případnou acy-laci. Příklad 1

Methyl-2-methoxypyridin-3-karboxylát K 5 g 2-methoixypyridin-3-karboxylové ky-seliny v 50 ml tetrachlormethanu se přidá50 ml thionylchloridu, reakční směs se 2hodiny zahřívá k varu pod zpětným chla-dičem, pak se ochladí, odpaří se na pevnýodparek a ten se několikrát promyje čerst-vým tetrachlormethanem. Výsledný hydro-chlorid chloridu kyseliny se rozpustí v 50mililitrech methanolu, roztok se 16 hodinmíchá při teplotě místnosti, odpaří se a o-lejovitý zbytek se vyjme chloroformem.Chloroformový roztok se promyje dvakrátnasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného a jednou roztokem chloridu sodné-ho, vysuší se bezvodým síranem hořečnatýma po filtraci se odpaří. Získá se 4,63 g slou-čeniny uvedené v názvu, ve formě oleje. NMR: (deuterochloroform, hodnoty <5): 3,9 a 4,1 (2 singlety, 6H], 6,9 (multiplet, 1H], 8,2 (multiplet, 2H). 237346 15 16 Příklad 2 3-methansulfinylmethylkarbonyl-2- -methoxypyridin 2,69 g natriumhydridu (50% disperze voleji, 0,056 mol] se třikrát promyje petrol-etherem. Po třetí dekantaci se zbytky pet-roletheru odpaří ve vakuu. Přidá se 30 mldimethylsulfoxidu a směs se 45 minut za-hřívá na olejové lázni na teplotu 75 C'C, pokteréžto dobg ustane vývoj vodíku. Reakč-ní směs se ochladí ve vodě s ledem, zředíse 30 ml suchého tetrahydrofuranu a během5 minut se k ní přikape roztok 4,63 g (0,028mol) sloučeniny z předchozího příkladu v10 ml suchého tetrahydrofuranu. Výslednásměs se 30 minut míchá při teplotě místnos-ti, pak se vylije do 180 ml vody, vodná směsse okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou napH 4 a třikrát se extrahuje chloroformem.Spojené organické vrstvy se vysuší síranemhorečnatým a po filtraci se zahustí. Získáse 4,97 g sloučeniny uvedené v názvu, veformě oleje. NMR (deuterochloroform, hodnoty áv ppmj: 2,8 (singlet, 3H), 4,1 (singlet, 3H), 4,4 a 4,7 (2 dublety, 2H), 7,0 (multiplet, 1H), 8,3 (multiplet, 2H). Příklad 3 S-methyl-2-acetoxy-2- (2-methoxy- -3-pyridyl) thioacetát V 80 ml toluenu se smísí 3,97 g sloučeninypřipravené v předcházejícím příkladu, 3,97gramu octanu sodného a 40 ml acetanhyd-ridu, výsledná směs se 16 hodin zahřívá na115 °C, pak se ochladí a odpaří se ve vakuuk suchu. Získaný surový produkt se chro-matografuje na 200 g silikagelu za použitísměsi chloroformu a ethylacetátu (2 : 1)jako elučního činidla. Odebírají se frakcepo 10 mí, které se sledují chromatografií natenké vrstvě. Frakce 58 až 79, obsahujícíčistý produkt, se spojí a zahustí se na ole-jovitý odparek. K odstranění možných sto-pových zbytků acetanhydridu se tento ole-jovitý odparek vyjme vlhkým ethanolem,roztok se nechá 15 minut stát, pak se od-paří, zbytek se azeotropickou reakcí s to-luenem zbaví vody, vyjme se chloroformem,roztok se vysuší bezvodým síranem horeč-natým a po filtraci se znovu odpaří za vzni-ku 3,16 g sloučeniny uvedené v názvu, veformě oleje.

Rf = 0,60 (ethylacetát—methanol 3:1).

Hmotnostní spektrum:m/e = 255. IC (dichlormethan): 1748, 1686, 1582, 1460, 1205 cm'1. Příklad 4 5- (2-methoxy-3-pyridyl) -oxazolidin-2,4-dion 632 mg (11,7 mmol) methoxidu sodnéhose rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu,roztok se ochladí ve vodě s ledem, přidá sek němu nejprve 234 mg (3,9 mmol) močovi-ny a pak 1,0 g (3,9 mmol) sloučeniny uve-dené v názvu v předcházejícím příkladu, v5 ml ethanolu. Směs se 16 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, pak se ochla-dí na teplotu místnosti, neutralizuje se 11,7mililitru 1 N kyseliny chlorovodíkové a od-paří se na pryskyřičnatý zbytek, který se zba-ví vody odpařením s toluenem., Výslednýpryskyřičnatý zbytek se chromatografuje na40 g silikagelu za použití směsi ethylacetá-tu a chloroformu (1 : 2) jako elučního či-nidla. Odebírají se frakce po 10 ml a průběhchromatografie se sleduje chromatografiína tenké vrstvě. Frakce 6 až 15, obsahujícížádaný produkt, se spojí a odpaří se na vis-kózní olejovitý zbytek, který po krystaliza-ci z vody poskytne 75 mg sloučeniny o tep-lotě tání 183 až 186 °C.

Rf == 0,32 (ethylacetát—chloroform 1:2). Příklad 5

Ethyl-2-ethoxypyridin-3-kai’boxylát 4 g 2-ethoixypyridin-3-karboxylové kyseli-ny se šedesátiminutovým varem pod zpět-ným chladičem s 8,6 ml thionylchloridu pře-vedou na hydrochlorid chloridu kyseliny.Reakční směs se odpaří na pevný zbytek, zněhož se odstraní nadbytek thionylchloriduodpařením s toluenem. Zbytek se vyjme 80mililitry ethanolu, roztok se 16 hodin chla-dí na 0 °C a pak se odpaří na pevný mate-riál, který se roztřepe mezi toluen a 1 Nhydroxid sodný. Vodná vrstva se extrahuječerstvým toluenem, obě organické vrstvy sespojí, promyjí se nejprve vodou a pak roz-tokem chloridu sodného, vysuší se bezvo-dým síranem horečnatým a po filtraci seodpaří. Získá se 3,2 g sloučeniny uvedenév názvu, ve formě oleje. NMR (deuterochloroform, hodnoty δv ppm): 1,6 (2 singlety, 6H), 4,4 až 5,0 (2 kvartety, 4Hj, 7,2 a 8,2 (multiplet, 3H). Příklad 6 2-etho)xy-3- -methansulfinylmethylkarbonylpyridin 237346 17 18

Postupem popsaným v příkladu 2, za pou-žití methylenchloridu namísto chloroformupři izolaci, se 3,0 g produktu z předcházejí-cího příkladu převede na 2,63 g sloučeninymvedené v názvu, tající při 89 až 91 °C. NMR (deuterochloroform, hodnoty <5vppmj: 1,5 (triplet, 3H), 2,8 (sinélét,'13H), 4,2 až 4.8 (singlet a kvartet, 4H), 6,8 až 7,1 a 8,0 až 8,4 (3H). Příklad 7 S-methyl-2-acetox.y-2- (2-ethoxy- -3-pyridyl jthioacetát

Opakuje se postup popsaný v příkladu 3s tím, že se reakce provádí nejprve 4 hodinypři teplotě 100 °C a pak 48 hodin při teplo-tě místnosti. Tímto způsobem se 2,5 g pro-duktu z předcházejícího příkladu převedena surový olejovitý produkt, který se izolu-je odpařením reakční směsi. Tento olejovitýmateriál se vyjme ethylacetátem, roztok sepostupně promyje třikrát 1 N hydroxidemsodným, jednou vodou a jednou roztokemchloridu sodného, vysuší se bezvodým síra-nem hořečnatým a odpaří se. Získá se 2,96gramu sloučeniny uvedené v názvu, ve for-mě oleje. R( — 0,78 (ethylacetát—methanol 10 : 1].

Hmotnostní spektrum:m/e — 269. Příklade 2- (2-ethoxy-3-pyridyl j - -2-hydroxyacetamid 2.9 g produktu z předcházejícího příkladuse smísí s 30 ml ethanolu a 30 ml koncen-trovaného hydroxidu amonného, směs se 3hodiny míchá při teplotě místnosti, načežse odpaří na olejovitý surový produkt ohmotnosti 2,7 g. Tento olejovitý produkt sechromatografuje na 170 g silikagelu za po-užití ethylacetátu jako elučního činidla. Prů-běh sloupcové ichromatografie se sledujechromatografií na tenké vrstvě. Frakce ob-sahující čistý produkt se spojí a odpaří se.Získá se 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu,ve formě oleje.

Rf = 0,6 (ethylacetát—methanol 10 : 1). NMR (deuterochloroform, hodnoty δv ppm): 1,4 (triplet, 3H), 4,5 (kvartet, 2H), 5,4 (singlet; 1H), 6,2 až 8,2 (multiplet, 5H). Příklad 9 5-(2-ethoxy-3^pyridyl j-p!xazolidin-2,4-dion 900 mg (4,6 mmolj produktu z předcháze-jícího příkladu se smísí s 25 ml terc.butano-lu, přidá se nejprve 1,08 g (9,2 mmolj dime-thylkarbonátu a pak 1,03 g (9,2 mmolj terc.-butoxidu draselného, reakční směs se 3,5hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem, pak se ochladí a vylije se do 10 ml 1Ň kyseliny.‘chlorovodíkové. Hodnota pH seupraví ná 7,0, směs se dvakrát extrahuje e-thylacetáíem, 'vodná vrstva se nasytí chlori-dem sodným a znovu se extrahuje ethylace-tátem. Všechny tři organické vrstvy se spo-jí, promyjí se malým množstvím vody a roz-toku chloridu sodného, vysuší se bezvodýmsíranem hořečnatým a odpaří se na viskozníolejovitý surový produkt.. Po krystalizaci ztoluenu se získá 295 mg vyčištěné slouče-niny uvedené v názvu, tající .při 140 až 143°Celsia.

Hmotnostní spektrum:m/e = 272.

Analýza pro C;cI-I<gOjN2: vypočteno 54,05 % C, 4,54 % H, 12,61 % N, nalezeno 54,34 % C, 4,85 % H, 12,70 % N. Příklad 10 5- (5-chlor-2-ethoixy-3-pyridyl) -oxazolidln-2,4-dion 125 mg 5-(2.-ethoxy-3-pyridyl)oxazolidin--2,4-dionu se suspenduje ve 100 ml ·vody asuspenze se záhřevem na 56 °C převede naroztok. Do teplého roztoku se 30 minut u-vádí plynný chlor, během kteréžto doby tep-lota pomalu poklesne na 34 °C a vyloučí sesraženina. Reakční směs se 30 minut pro-plachuje dusíkem a surový produkt se izo-luje filtrací. Získá se 101 mg produktu o tep-lotě tání 119 až 124 °C. Po dvojnásobnémpřekrystalování ze směsi ethanolu a vody(2 : 1) se získá 24 mg vyčištěné sloučeninyuvedené v názvu, tající při 145 až 147 °C. R; = 0,56 (ethylacetát—chloroform 1 : lj.

Hmotnostní spektrum:m/e ==- 256.

Analogickým způsobem se za použití 10%fluoru v dusíku převede 5-(2-ethoixy-3-pyri-dyljoxazolidin-2,4-dion na 5-(5-fluor-2-etho-xy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion. Příklad 11

Methyl-5-chlor-2-methaxypyridin-3- -karboxylát

Za použití postupu popsaného v příkladu 237346 19 20 1 se 5-chlor-2-methoxypyridin-3-karboxylovákyselina [10 g; Sarges a spol., J. Med. Chem.19, 709 (1976)] převede na odpovídajícíchlorid kyseliny, který se najednou přidá k150 ml methanolu, přičemž dojde k mírné-mu vývoji tepla. Směs se zalkalizuje přidá-ním cca 1,1 ekvivalentu triethylaminu, pakse odpaří a pevný zbytek se roztřepe meziethylacetát a vodu. Eethylacetátová vrstvase promyje čerstvou vodou a pak roztokemchloridu sodného, vysuší se bezvodým síra-nem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Zís-ká se 9,75 g sloučeniny uvedené v názvu,tající při 79 až 81 °C. NMR (deuterochloroform, hodnoty áv ppm): 3,8 (singlet, 3H), 4,1 (singlet, 3H), 8,1 (dublet, 1H), 8,3 (dublet, 1H). Příklad 12 5-chlor-3-methansuIfinylmethylkarbonyl- -2-methdxypyridin

Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 9,7 g (0,045 mol) produktu z předchá-zejícího příkladu převede na 10,3 g slouče-niny uvedené v názvu, izolované ve forměviskózního oleje.

Hmotnostní spektrum:m/e = 249/247. Příklad 13 S-methyl-2-acetoxy-2-(5-chlor- -2-methoxy-3-pyridyl) thioacetát

Pracuje se postupem popsaným v příkla-du 3 s tím, že se reakce provádí 19 hodinpři teplotě 100 °C, načež se produkt izolujepostupem popsaným v příkladu 7. Tímtozpůsobem se 10,3 g produktu z předcháze-jícího příkladu převede na 8,8 g sloučeninyuvedené v názvu, rezultující ve formě vis-kózního oleje. NMR spektrum, měřené v deuterochloro-formu, obsahuje singlet při 6,4 ppm.

Hmotnostní spektrum:m/e -= 291/289. Příklad 14 2- (5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl) - -2-hydroxyacetamid 125 ml methanolu se při teplotě 0 až 5 ŮCnasytí bezvodým amoniakem, přidá se 8,8 gproduktu z předcházejícího příkladu ve 25mililitrech methanolu, reakční směs se přesnoc míchá při teplotě místnosti, načež sezahustí na 7,3 g viskózního olejovitého ma-teriálu. Tento olej se chromatografuje na400 g silikagelu za použití směsi stejnýchdílů chloroformu a ethylacetátu jako eluč- ního činidla. Odebírají se frakce po 10 ml aprůběh sloupcové chromatografie se sledu-je chromatografií na tenké vrstvě. Frakce190 až 270, obsahující čistý produkt, se spo-jí a odpaří se. Získá se 1,3 g sloučeniny u-vedené v názvu, tající při 110 až 113 °C.

Hmotnostní spektrum:m/e = 218/216. IČ (KBr-technika): 3444, 3410, 1684 cm"1. Příklad 15 5- (5-chlor-2-methoxy-3-pyr idyl) -oxazolidin-2,4-dion

Pracuje se postupem popsaným v příkladu9, přičemž reakční směs se 15 hodin zahří-vá k varu pod zpětným chladičem. Tímtozpůsobem se 1,25 g (5,8 mmol) produktu zpředcházejícího příkladu převede na slou-čeninu uvedenou v názvu. K izolaci produk-tu se reakční směs ochladí na teplotu míst-nosti, její pH se 1 N kyselinou chlorovodíkOi-vou upraví na hodnotu 3 a odpaří se ve va-kuu na mírně pryskyřičnatý pevný zbytek,který po rozmíchání s 25 ml vody poskytne1,09 g filtrovatelného surového produktu oteplotě tání 199 až 204 °C. Po překrystalová-ní z 15 ml ethanolu se získá 470 mg vyčiště-né sloučeniny uvedené v názvu, tající při212 až 214 CC.

Hmotnostní spektrum:m/e = 244/242. IČ (KBr-technika): 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm'1. Příklad 16 5-(6-chlor-8-chinolyl)-oy.azolidin-2,4-dion 292 mg (2,6 mmol) terč.butoixidu drasel-ného se rozpustí ve 20 ml terč.butanolu, při-dá se 234 mg (2,6 mmol) dimethylkarboná-tu a pak 300 mg (1,3 mmol) 2-(6-chlor-8--chinolyl)-2-hydroxyacetamidu. Reakčnísměs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpět-ným chladičem, pak se ochladí na teplotumístnosti, její pH se 1 N kyselinou chlorovo-díkovou upraví na hodnotu 3 a pak se zře-dí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a ethyla-cetátem. Vodná vrstva se ještě dvakrát pro-myje ethylacetátem, organické vrstvy sespojí, promyjí se dvakrát čerstvou 1 N ky-selinou chlorovodíkovou a pak roztokemchloridu sodného, vysuší se bezvodým síra-nem hořečnatým a po filtraci se odpaří naolejovitý zbytek o hmotnosti 130 mg. Krys-talizací tohoto oleje z isopropyletheru sezíská 58 mg vyčištěné sloučeniny uvedenév názvu, tající při 207 až 210 °C-

I 21 237346 22 IC (KBr-technika): 1839, 1825, 1740 cm“'. Příklad 17 2- (6-f luor-8-chinolyl) - -2-hydroxyacetamid 1,1 g ethyl-2-(6-fluor-8-chinolyl)-2-hydro- xyacetátu se 10 minut zahřívá k varu podzpětným chladičem ve 300 ml koncentrova-ného hydroxidu amonného. Reakční směsse mírně ochladí, vyčeří se filtrací a odpaříse na pevný zbytek, který triturací s 25 mltoluenu poskytne 860 mg sloučeniny uvede-né v názvu, tající při 169 až 171 °C. Příklad 18 5-[ 6-f luor-8-chinolyl)-oxazolidin-2,4-dion

Pracuje se analogickým postupem jako vpříkladu 16 s tím, že se reakční směs 3,5hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem. Tímto způsobem se 840 mg (3,8 mmol)produktu z předcházejícího příkladu převe-de na sloučeninu uvedenou v názvu. V tom-to případě se izolace provádí při pH 2 bezpoužití dalšího nadbytku 1 N kyseliny chlo-rovodíkové a surový produkt se překrysta-luje z toluenu. Získá se 120 mg žádanéhoproduktu o teplotě tání 202 až 204 °C.

Hmotnostní spektrum:m/e = 246. IČ (KBr-technika): 1819, 1743, 1363 cm'1. P ř í k 1 a d 19

Ethyl-2-hydroxy-2-( 3-thienyl Jačetát . 10 g (0,089 mol) 3-thenaldehydu a 13,8 g(0,133 mol) hydrogenšiřičitanu sodného se.ve 152 ml vody 2 hodiny zahřívá na 50 až60 °C, čímž se in šitu vytvoří bisulfitický a-dukt. Reakční směs se ochladí na 5 °C, při-dá se k ní 200 ml ethylacetátu a k vzniklé-mu dvoufázovému systému se během 30 mi-nut přikape roztok 17,4 g (0,267 mol) kya-nidu draselného v 75 ml vody. Reakční směsse zahřeje na 20 °C, na této teplotě se udr-žuje 1 hodinu, pak se k ní přidá dalších 5,7gramu (0,088 mol) kyanidu draselného avýsledná směs se ještě 10 minut nechá rea-govat při teplotě 20 °C. Vrstvy se oddělí avodná vrstva se promyje 50 ml ethylacetátu.Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjínasyceným roztokem chloridu sodného,čímž se získá čirý roztok kyanhydrinu 3--thenaldehydu v ethylacetátu. K roztoku kyanhydrinu 3-thenaldehydu v ethylacetátu se za míchání při teplotě míst- nosti přidá 41,6 g (52,7 mol; 10 ekvivalentů) ethanolu a 15,2 ml (0,182 mol) koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové, reakční směsse 17 hodin zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem, pak se ochladí na 25 °C, promy-je se 100 ml vody a pak se promývá nasyce-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoaž do pH nad 7,0, vysuší se bezvodým síra-nem hořečnatým, vyčeří se aktivním uhlíma po filtraci se odpaří na olejovitý zbytek ohmotnosti zhruba 11,5 g, který po přidání46 ml směsi stejných dílů toluenu a isookta-nu poskytne 7,4 g (45%) krystalického e-thyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetátu o teplo-tě tání 55 až 57 °C. Příklad 20 2-hydroxy-2- (3-thienyl jacetamid 168 g (0,903 mol) ethyl-2-hydroxy-2-(3--thienyljacetátu se suspenduje ve 420 ml(6.3 mol) 15 N hydroxidu amonného, sus-penze se 2,5 hodiny zahřívá k varu podzpětným chladičem, výsledný roztok se o-chladí na 70 ’C a přidá se k němu 840 mltoluenu. Směs se za míchání ochladí na 20 °Celsia a produkt se nechá 1 hodinu shluko-vat. Filtrací a promytím toluenem se získá 105,9 g (75%) 2-hydroxy-2-( 3-thienyl jacet-amidu o teplotě tání 120 až 126 °C. Odpaře-ním vodné vrstvy filtrátu na objem 50 ml agranulací se 100 ml toluenu se získá druhýpodíl produktu o hmotnosti 10,3 g a teplotětání 114 až 120 CC. Po překrystalování prv-ního a druhého podílu z ethylacetátu se i-zoluje ve výtěžku 77 až 79 % vyčištěný pro-dukt tající při 127 až 130 °C. P ř í k 1 a d 21 5- (3-thienyl )oxazolidin-2,4-dion . . K roztoku 10 g (0,185 mol) inethoxidusodného a 22,0 ml (0,182 mol) diethyl-kar-bonátu ve 200 ml ethanolu se při teplotě25 °C přidá 10,0 g (0,064 mol) 2-hydróxy-2--(3-thienyl jacetamidu. Reakční směs se 3hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem, pak se ochladí na 20 °C a pomalu sezředí 100 ml vody. Ethanol se odpaří, vod-ný zbytek se vyčeří aktivním uhlím a zfilt-ruje se. Filtrát se převrství ethylacetátema hodnota pH se koncentrovanou kyselinouchlorovodíkovou upraví na 1,0. Vodná vrst-va se oddělí, promyje se 100 ml ethylacetá-tu, ethylacetátové vrstvy se spojí, vysuší sebezvodým síranem hořečnatým a ethylace-tát se oddestilovává ve vakuu za současnéhonahrazování toluenem na finální objem 150mililitrů. Výsledná suspenze se zahřeje kvaru pod zpětným chladičem, přičemž pře-jde na roztok, pak se ochladí na 0 °C a zfilt-ruje se. Získá se 8,92 g (76,5%) 5-(3-thie-nyl )oixazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 135až 138 °C. 23 24 Příklad 22

Natrium-5- (3-thienyl) -oxazolidin-2,4-dion 3,0 g (16,4 mmol) 5-(3-thienylJoxazolidin--2,4-dionu se rozpustí v 60 ml ethylacetátu,přidá se 300 mg aktivního uhlí, směs se 10minut míchá při teplotě 20 °C, načež se zfilt-ruje a zbytek na filtru se promyje ethylace-tátem. K filtrátu se přidá 4,2 ml 3,78 N me-thanolického roztoku hydroixidu sodného aze směsi se nechá vykrystalovat sodná sůl.Zhruba po 30 minutách se přidá 0,3 ml vody,suspenze se 30 minut granuluje při teplotěmístnosti, pak se ochladí na 5 °C a necháse granulovat ještě dalších 30 minut. Filtra-cí se získá 3,37 g (95 %) monohydrátu na-trium-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionu oteplotě tání 208 až 210 °C.

Analýza pro CzHíOsNSNa . H?.O: vypočteno 37,67 % C, 2,71 % H, 6,28 % N, 28,67 % O, 14,37 % S, 10,30 % Na, 8,07 % H2O,nalezeno 37,35 % C, 3,03 % H, 6,24 % N, 27,83 % O, 14,33 % S, 10,76 % Na, 8,30 % H2O.

Nahradí-li se hydroxid sodný ekvivalent-ním množstvím hydroxidu draselného, die-thanolaminu, megluminu nebo piperazinu,získají se odpovídající soli. K usnadnění srá-žení produktu se podle potřeby odpaří re- akční rozpouštědlo nebo se přidá neroz-pouštědlo, jako ether nebo hexan.

Stejné postupy se používají k výrobě far-maceuticky upotřebitelných solí ostatníchoxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu. Příklad 23

Injekční preparát

Ampule se za sucha plní sterilním natri-um-5- (3-thienyl j oxazolidin-2,4-dionem tak,že každá ampule obsahuje 670,1 mg mono-hydrátu sodné soli, což odpovídá 550 mgvolné kyseliny. Před použitím se k obsahuampule přidá 11 ml vody pro injekce a směsse protřepe, čímž se získá roztok obsahují-cí 50 mg/ml účinné látky. Tento roztok jevhodný pro intravenózní, intramuskulárnínebo subkutánní injekce.

Alternativně se ampule plní lyofilizačnímetodou. Postupuje se tak, že se do každéampule vnese 2 ml sterilního vodného roz-toku obsahujícího 335 mg/ml monohydrátusodné soli. Ampule se pak lyofilizují.

Analogickým způsobem jako v předcháze-jících příkladech se připraví rovněž násle-dující sloučeniny odpovídající obecnémuvzorci R1 fyzikálněchemická data 8-chinolyl 7-methoxy 5-chinolyl 6-methoxy 2-pyrrolyl 1-methyl 1-ethyl 1-fenyl 2-furyl 3-methoxy 3-brom 5-chlor 5-brom hmotnostní spektrum: m/e 228

teplota tání 207 až 208 °C

teplota tání 144 až 146 °C teplota tání 108 až 114 (rozklad), hmotnostní spektrum: m/e 180 teplota tání 90 až 93 °C, hmotnostní spektrum: m/e 194 teplota tání 130 až 132 °C, hmotnostní spektrum: m/e 242,

Rf 0,47 (ethylacetát—hexan 1:1)

teplota tání 101 až 103 °C teplota tání 102 až 104 °C,

Rt 0,6 (hexan—ethylacetát s 5 % kyseliny octové1 : 1) teplota tání 128 až 130 °C,

Rf 0,20 (hexan—ethylacetát s 5 % kyseliny octové5 : 1) teplota tání 112 až 114 °C, hmotnostní spektrum: m/e 201,

Rf 0,25 (hexan—ethylacetát s 5 % kyseliny octové5 : 1) teplota tání 126 až 129 °C, hmotnostní spektrum: m/e 245, 247,

Rf 0,2 (hexan—ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5 : 1)

237346 R1 fyzikálněchemická data 5-methyl 5-fenyl teplota tání 136,5 až 137,5 CC teplota tání 216 až 218 °C, Rf 0,6 (hexan—ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1 · 1 1 l-(l-butyl) J. . X J hmotnostní spektrum; m/e 222, Rf 0,72 (ethylacetát) 3-furyl teplota tání 86 až 88 °C,hmotnostní spektrum: m/e 167 2,5-dimethyl teplota tání 144 až 145 °C, hmotnostní spektrum: m/e 195, Rf 0,3 (ethylacetát—hexan s 5 % kyseliny octové 1 : 5), Rf 0,55 (ethylacetát—hexan 1 : 1) 5-jod 2-thienyl teplota tání 140 až 144 "Cteplota tání 138 až 140 °C,hmotnostní spektrum: m/e 183 3-methyl teplota tání 119 až 121 °C,hmotnostní spektrum: m/e 197 3-methoxy 3-chlor 3-brom 5-methyl teplota tání 147 až 148 °C (rozklad)teplota tání 126 až 130 °Cteplota tání 138 až 139 °Cteplota tání 108 až 109 °C,hmotnostní spektrum: m/e 197 5-metho«y 5-brom teplota tání 147 až 148 °C (rozklad)teplota tání 139 až 139,5 °C,hmotnostní spektrum: m/e 263/261 5-fenyl 5-benzoyl teplota tání 233 až 235 °Cteplota tání 153 až 155 CC,hmotnostní spektrum: m/e 287 5- (2-f enyl-l,3-dioxolan-2-yl) Rf 0,65 (ethylacetát—hexan 1 : 1, 15 % kyselinyoctové) 3-thienyl 4-brom teplota tání 164 až 166 °C,hmotnostní spektrum: m/e 263/261 4-ethoxy teplota tání 144 až 146 °C,hmotnostní spektrum: m/e 227, IC (KBr): 1822, 1737, 1568 cm"1 4-n-propoxy teplota tání 134 až 136 °C,hmotnostní spektrum: m/e 241, IC (KBr): 1827, 1747, 1564 cm '1 4-meth0ix.y-2-methyl teplota tání 179 až 181 °C,hmotnostní spektrum: m/e 227 IC (KBr): 1820, 1750, 1727, 1583 cm"1 4-ethoxy-2-methyl teplota tání 136 až 138 °C,hmotnostní spektrum: m/e 241, IC (KBr): 1824, 1743 cm'1 3-indolyl 5-brom teplota tání 185 až 189 ;C, Rf 0,55 (ethylacetát—hexan 1 : 5, 15 % kyselinyoctové) 1-methyl 2-thiazolyl 2-benzothiazolyl 6-chlor-8-chromanyl teplota tání 152 až 153,5 °Cteplota tání 150 až 152 °Cteplota tání 214 až 216 °C (rozklad)teplota tání 170 až 172 'C,hmotnostní spektrum: m/e 269/267 6-fluor-8-chromanyl teplota tání 174 až 176 °C,hmotnostní spektrum: m/e 251 3-methylisoxazolyl 5-chlo<r-7-benzo [ b ] f uranyl teplota tání 173 až 175 °Cteplota tání 154 až 157 °C, 5-chlor-2,3-dihydrobenzo [ b ] f uranyl hmotnostní spektrum: m/e 251, 253teplota tání 197 až 199 °C,hmotnostní spektrum: 255/253 IC (KBr): 3084, 1833, 1810, 1746 cm'1 3-benzo{ b ] thieny 1 teplota tání 202 až 205 °C,hmotnostní spektrum: m/e 233 7-benzo{b]thienyl teplota tání 130 až 132 °C

Claims (3)

1. 237346 25 26 PREDMET

   1. Způsob výroby racemických nebo optic-ky aktivních 5-substituovaných oxazolidin--2,4-dionů obecného vzorce I

   ve kterém R znamená atom vodíku, alkanoylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovouskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbamoylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovéčásti a R1 znamená 2-alkoxy-3-pyridylovou skupi-nu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkolxylové čás-ti, 2-alkoxy-5-halogen-3-pyridylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 8--chinolylovou skupinu, 6-halogen-8-chinoly-lovou skupinu, 7-alkoxy-8-chinolylovou sku-pinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovéčásti, 6-alkoixy-5-chinolylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-al-koxy-2-pyrrolylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku v alkoxylové části, l-alkyl-2-pyrroly-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky-lové části, l-fenyl-2-pyrrolylovou skupinu,2-furylovou skupinu, 3-halogen-2-furylovouskupinu, 5-alkoxy-2-furylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 5-al-kyl-2-furylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh-líku v alkylové části, 5-fenyl-2-furyíovouskupinu, 3-furylovou skupinu, 2,5-dialkyl-3--furylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku vkaždé alkylové části, 5-halogen-3-furylovouskupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-halogen--2-thienylovou skupinu, 3-alkyl-2-thienylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylo-vé části, 3-alkoxy-2-thienylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 5-ha-logen-2-thienylovou skupinu, 5-alkyl-2-thie-nylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části, 5-alkotxy-2-thienylovou sku-pinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovéčásti, 5-fenyl-2-thienylovou skupinu, 5-ben-zoyl-2-thienylovou skupinu, 5-(2-fenyl-l,3--dioxolan-2-ylj-2-thienylovou skupinu, 3-thi-enylovou skupinu, 4-halogen-3-thienylovo-u4-alkoxy-3-thienylovou skupinu s 1 až 3 a-tomy uhlíku v alkoxylové části, 5-halogen-3--indolylovou skupinu, 2-thiazolylovou sku-pinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 6-halo-gen-8-chromanylovou skupinu, 3-alkylisoxa-zolylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části, 5-halogen-7-benzo[b]furany-lovou skupinu, 5-halogen-2,3-dihydrobenzo-[bjfuranylovou skupinu, 3-benzo[b]thieny-lovou skupinu nebo 7-benzo[b]thienylovouskupinu, vynalezu a farmaceuticky upotřebitelných kationic-kých solí těch sloučenin, v nichž R znamenáatom vodíku, jakož i farmaceuticky upotře-bitelných adičních solí s kyselinami těchsloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou du-síkatou funkci, vyznačující se tím, že se buďalkyl-chlorformiát s 1 nebo 2 atomy uhlíkuv alkylové části, v přítomnosti slabé báze,například uhličitanu draselného, nebo dial-kylkarbonát obsahující v každé alkylovéčásti vždy 1 nebo 2 atomy uhlíku, v přítom-nosti silné báze, například terc.butoxidudraselného, nechá reagovat se sloučeninouobecného vzorce II OH

   ve kterém R1 má shora uvedený význam,v inertním rozpouštědle, za vzniku slouče-niny obecného vzorce III

   ve kterém R1 má shora uvedený význam,načež se popřípadě vzniklá racemická slou-čenina shora uvedeného obecného vzorce IIIrozštěpí na opticky aktivní enantiomery od-dělením diastereomerních solí připravenýchs opticky aktivním aminem a regenerací op-ticky aktivních sloučenin obecného vzorceIII okyselením a/nebo se halogenuje vzniklásloučenina obecného vzorce IV

   ve kterém Y“‘ představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, působením halogenu ve vodném rozpouště- dle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V 237346 27

   ve kterém Y“‘ má shora uvedený význam a Y““ představuje atom halogenu,a/nebo se vzniklá sloučenina shora uvede-ného obecného vzorce III acyluje chloridemkyseliny obecného vzorce R2—Cl, ve kterém R2 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alko-xykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomyuhlíku nebo alkylkarbamoylovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,nebo odpovídajícím anhydridem či isokyaná-tem, za vzniku sloučeniny obecného vzorceVI R7 0 \·°Λ 0 (VI) ve kterém R1 a R2 mají shora uvedený význam,a/nebo se vzniklá sloučenina shora uvede-ného obecného vzorce III, kde R1 má shorauvedený význam, převede na svoji farma-ceuticky upotřebitelnou kationickou sůl, a//nebo se vzniklá sloučenina obecného vzor-ce I, kde R má shora uvedený význam a R1představuje některý z výše uvedených zbyt-ků obsahujících bazický dusík, převede nasvoji adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku racemických nebo opticky ak-tivních sloučenin obecného vzorce I, ve kte-rém R má význam jako v bodu 1 a 28 R1 znamená 2-furylovou skupinu, 3-halo-gen-2-furylovou skupinu, 5-alkoxy-2-furylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alko-xylové části, 5-alkyl-2-furylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 5-fenyl--2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu,2,5-dialkyl-3-furylovou skupinu s 1 až 3 a-tomy uhlíku v každé alkylové části, 5-halo-gen-3-furylovou skupinu, 2-thienylovou sku-pinu, 3-halogen-2-thienylovou skupinu, 3-al-kyl-2-thienylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku v alkylové části, 3-alkoxy-2-thienylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alko-xylové části, 5-halogen-2-thienylovou skupi-nu, 5-alkyl-2-thienylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v alkylové části, 5-alkoxy-2--thienylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkoxylové části, 5-fenyl-2-thienylovouskupinu, 5-benzoyl-2-thienylovou skupinu, 5-- (2-f enyl-l,3-dioxolan-2-yl) -2-thienylovouskupinu, 3-thienylovou skupinu, 4-halogen--3-thienylovou skupinu, 4-alkoxy-3-thienylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alko-xylové části, 5-halogen-7-benzo[b]furanylo-vou skupinu, 5-halogen-2,3-dihydrobenzo-[bjfuranylovou skupinu, 3-benzo[b]thieny-lovou skupinu nebo 7-benzo[b]thienylovouskupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky, za vzniku racemických nebo opticky ak-tivních sloučenin obecného vzorce I, ve kte-rém R má význam jako v bodu 1, R1 znamená 2-alkoxy-3-pyridylovou skupi-nu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,2-alkoxy-5-halogen-3-pyridylovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 8--chinolylovou skupinu, 6-halogen-8-chinoly-lovou skupinu, 7-alkoxy-8-chinolylovou sku-pinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovéčásti, 6-alkoxy-5-chinolylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkolxylové části, 1-al-koxy-2-pyrrolylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku v alkoxylové části, l-alkyl-2-pyrroly-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky-lové části, l-fenyl-2-pyrrolylovou skupinu, 5--halogen-3-indolylovou skupinu, 2-thiazoly-lovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupi-nu, 6-halogen-8-chromanylovou skupinu, 3--alkylisoxazolylovou skupinu s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylové části, a jejich farma-ceuticky upotřebitelných solí.