CS237347B2 - Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione - Google Patents
Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione Download PDFInfo
- Publication number
- CS237347B2 CS237347B2 CS838033A CS803383A CS237347B2 CS 237347 B2 CS237347 B2 CS 237347B2 CS 838033 A CS838033 A CS 838033A CS 803383 A CS803383 A CS 803383A CS 237347 B2 CS237347 B2 CS 237347B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- radical
- residue
- thienyl
- Prior art date
Links
- -1 5-substituted oxazolidine-2,4-dione Chemical class 0.000 title claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 38
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- YNPAMTVSUKRXBH-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 YNPAMTVSUKRXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 8
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- YNRDWSJIQSQHAX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C)C(=O)OC1C1=CSC=C1 YNRDWSJIQSQHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound OC1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GONZPEDKQNWMOQ-UHFFFAOYSA-N sodium;5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.[Na].O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 GONZPEDKQNWMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WHNCQNLFZNRFLR-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=COC=C1 WHNCQNLFZNRFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQQYGJADMNHLQP-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-thiophen-3-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CSC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O SQQYGJADMNHLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N dialuric acid Chemical compound OC1C(=O)NC(=O)NC1=O BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FQXOOGHQVPKHPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2,4,5-trione Chemical compound O=C1NCC(=O)C(=O)N1 FQXOOGHQVPKHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRRQXYWFQKJIP-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran Chemical compound CC=1C=COC=1 KJRRQXYWFQKJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZXRZXHTZQEPP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxythiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CSC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1OC PWZXRZXHTZQEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFGPDJXKKQYQG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methoxythiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VDFGPDJXKKQYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYLNFSAHFKSCIB-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=COC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O PYLNFSAHFKSCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODRICJATRFIATM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(5-phenylfuran-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ODRICJATRFIATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XCRUQTHNHVXPMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=CSC=C1 XCRUQTHNHVXPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVQCDOLBWQGTMX-UHFFFAOYSA-N potassium;1h-pyrrole Chemical compound [K].C=1C=CNC=1 WVQCDOLBWQGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHFLWCSJYTAFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1COCN1 PXHFLWCSJYTAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZGAZKEOUKLBR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole Chemical compound C1=CC=CN1C1=CC=CC=C1 GEZGAZKEOUKLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZOJKNTYOPMJL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(C=O)C(=O)OC1C1=CSC=C1 IAZOJKNTYOPMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSUOAQIIHKABQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-3H-thiophen-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(SC=CC1)C1OCCO1 WQSUOAQIIHKABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICWZZNUEYMBBRB-UHFFFAOYSA-N 2-iodofuran Chemical compound IC1=CC=CO1 ICWZZNUEYMBBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxythiophene Chemical compound COC1=CC=CS1 OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXJTDHPWUQRFT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3H-furan-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(OC=CC1)C(=O)O QGXJTDHPWUQRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYINTWKRUWVLBA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1C1=CC=CC=C1 LYINTWKRUWVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylfuran Chemical compound C1=COC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOOGCQWQFRJEK-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylpropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 GCOOGCQWQFRJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXIZXNARJDUHA-UHFFFAOYSA-N 3,4-diiodofuran Chemical compound IC1=COC=C1I TTXIZXNARJDUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDAKXOPLOZKIA-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C1=O)C(=O)OC1C=1C=CSC=1 NSDAKXOPLOZKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPBBGANXNRTBE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorofuran Chemical compound ClC=1C=COC=1 JPPBBGANXNRTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene Chemical compound COC=1C=CSC=1 RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCPQQMERSNPJE-UHFFFAOYSA-N 3-propanoyl-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C(=O)OC1C1=CSC=C1 QFCPQQMERSNPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 4,4-Dimethoxy-2-butanone Chemical compound COC(OC)CC(C)=O PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUNOSXSZVBNRM-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=NC=CS1 WMUNOSXSZVBNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMMKJJVYGJZEKK-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethylpyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MMMKJJVYGJZEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDBIMGMMKJGKE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethylpyrrol-2-yl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCN1C=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O VYDBIMGMMKJGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPKPDIACOJYER-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylindol-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1OC(=O)NC1=O PVPKPDIACOJYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFWHUHNYRMDEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 AVFWHUHNYRMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1 SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCDMEFQZHKVPQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylfuran-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(C)=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1C YCDMEFQZHKVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWNGDQDSPZABN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromofuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=COC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1Br HOWNGDQDSPZABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPTABTSFNCQYLC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CSC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1C QPTABTSFNCQYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBQIQJQSHBMDCK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-iodofuran-3-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound IC1=COC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BBQIQJQSHBMDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZNKBGRHGGMLU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-benzoylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(S1)=CC=C1C1OC(=O)NC1=O RZZNKBGRHGGMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBELADSYGCYNNY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chlorofuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 RBELADSYGCYNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGZZMVJNSHLJU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylfuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NWGZZMVJNSHLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICUZPMBAWADCA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-phenylfuran-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)O1 NICUZPMBAWADCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBOAYVVTPAOKD-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiophen-2-yl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=C(C2(OCCO2)C=2C=CC=CC=2)S1 ZSBOAYVVTPAOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHQNMOITIUVNA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(1-methylindol-3-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O LYHQNMOITIUVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHFGYBJVBUJBB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(1-phenylpyrrol-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CN(C=2C=CC=CC=2)C=1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O YDHFGYBJVBUJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRBIGMTZRVZKU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(3-methoxythiophen-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CSC(C2(O)C(NC(=O)NC2=O)=O)=C1OC IBRBIGMTZRVZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPFZMHHASYDCJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(4-iodofuran-3-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1OC=C(I)C=1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O HHPFZMHHASYDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVGAJAOYLEEDA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(5-methoxythiophen-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound S1C(OC)=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O XMVGAJAOYLEEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SEEMEPOJWYLFQG-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC=C1Cl)C2C(=O)NC(=O)O2 Chemical compound C1=C(OC=C1Cl)C2C(=O)NC(=O)O2 SEEMEPOJWYLFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBXOCQSOKVWRN-UHFFFAOYSA-N C1C(OCN1)C2=CNC3=C2C=C(C=C3)Br Chemical compound C1C(OCN1)C2=CNC3=C2C=C(C=C3)Br OMBXOCQSOKVWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- GMOVLOOFKBYJOP-KVVVOXFISA-N magnesium;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O GMOVLOOFKBYJOP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- CKOYMSZSKGAXCC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,4-dioxo-5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(=O)OC1C1=CSC=C1 CKOYMSZSKGAXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PURPVYFQAABQLY-UHFFFAOYSA-N sodium;5-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O1C(=O)NC(=O)C1C1=CSC=C1 PURPVYFQAABQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů oxazolidin-2,4-dionu; zejména způsobu výroby určitých 5-furyl-, 5-thienyl-, 5-pyrrolyl-, 5-indolyl-, 5-thiazolyl- a 5-béňzothiazolylderivátů oxazolidln-2,4-dionu, které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.The invention relates to a process for the preparation of novel oxazolidine-2,4-dione derivatives; in particular, a process for preparing certain 5-furyl-, 5-thienyl-, 5-pyrrolyl-, 5-indolyl-, 5-thiazolyl- and 5-benzothiazolyl derivatives of oxazolidine-2,4-dione useful as hypoglycemic agents.
Přes již dřívější objev insulinu a jeho následující rozsáhlé použití při léčbě diabetes a přes novější objev a použití sulfonylmočovin (například preparátů chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazamid) a biguanidů (například preparátu phenformin) jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající syntetická hypoglykemická činidla, vyžaduje několikanásobnou denní injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle provádí sám. Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru v moči nebo krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede к hypoglykémii, která může mít za následek mírné abnormality v hladině glukózy v krvi, ale také až kóma nebo dokonce i smrt. V případech, kdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují syntetická hypoglykemická činidla, která se snadněji aplikují a mají menší sklon vyvolávat těžké hypoglykemické reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky však naneštěstí vykazují jiné projevy toxicity, které omezují, jejich po-, užití. Obecně však platí, že selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné činidlo v takovémto případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustálá potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo byla úspěšná v případě, kde jiná činidla selhávají.Despite the earlier discovery of insulin and its subsequent extensive use in the treatment of diabetes and the more recent discovery and use of sulfonylureas (e.g. chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide and tolazamide) and biguanides (e.g. phenformin) as orally administrable hypoglycemic agents . The use of insulin, required for a high percentage of diabetics in whom existing synthetic hypoglycaemic agents are not effective, requires multiple daily injections, which are usually performed by the patient himself. Determination of the appropriate insulin dosage requires frequent determination of the sugar content in urine or blood. Administration of too high a dose of insulin leads to hypoglycaemia, which may result in mild abnormalities in blood glucose levels, but also coma or even death. In cases where they are effective, synthetic hypoglycaemic agents are preferable to insulin, which are easier to administer and less likely to cause severe hypoglycaemic reactions. Unfortunately, clinically useful hypoglycaemic agents exhibit other manifestations of toxicity that limit their use. In general, however, if any of these agents fail in an individual case, the other agent may be successful in that case. From the above, it is apparent that there is a continuing need for hypoglycemic agents that are less toxic or successful if other agents fail.
Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento typ účinnosti, jak v poslední době přehledně shrnul Blank [viz Burger‘s Medicinal Chemistry, 4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), str. 1057 až 1080].In addition to the aforementioned hypoglycemic agents, a number of other compounds exhibiting this type of activity have been described, as Blank recently summarized [See Burger's Medicinal Chemistry, 4th Edition, Part II, John Wiley and Sons, NY (1979), p. 1057 to 1080].
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu jsou novými sloučeninami, a to nehledě na skutečnost, že o)xazolidln-2,4-diony jsou jako skupina sloučenin dalekosáhle známé [rozsáhlý přehled těchto látek je uveden v práci Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 (1958)]. Mezi známé sloučeniny náležející do této skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, různé popisovaný jako meziprodukt pro výrobu určitých antibakteriálních činidel /ž-laktamového typu (viz americký patent č. 2 721 197), jako antidepresívní prostředek (viz americký patent č. 3 699 229) a jako antikonvulsivní prostředek [viz Brink a Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), str. 1783 až 1788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných na fenylovém kruhu, jako například 5-(4-methoxyfenyl)oixazolidin-2,4-dion [viz King a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077—3079 (1961) ], 5-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France,: str. 1226 až 1230 (1961)], 5-(4-methylfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Reibsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493 (1939)] a 5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakož i 5-(2-pyrryl)oxazolidin-2,4-dion [viz Ciamacian a Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)]. Posledně jmenovaná sloučenina, pro kterou není dosud známo žádné upotřebení, vykazuje pouze relativně slabou hypoglykemickou účinnost (viz níže uvedenou tabulku I).The oxazolidine-2,4-diones of the present invention are novel compounds, despite the fact that o) xazolidine-2,4-diones are widely known as a group of compounds [for a comprehensive review of these compounds, see Clark-Lewis, Chem. Roar. 58, pp. 63-99 (1958)]. Known compounds belonging to this group include 5-phenyloxazolidine-2,4-dione, variously described as an intermediate for the manufacture of certain antibacterial / β-lactam type agents (see U.S. Patent No. 2,721,197), as an antidepressant agent (see U.S. Patent No. 5,950,167). No. 3,699,229) and as an anticonvulsant agent [see Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), 1783-1788 (1972)], and a series of 5-phenyloxazolidine-2,4-dione substituted on the phenyl ring, such as 5- (4-methoxyphenyl) oixazolidine-2,4-dione [see King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., Pp. 3077-3079 (1961)], 5- (4-chlorophenyl) oxazolidine-2,4-dione [see Najer et al., Bull. soc. chim. France, pp. 1226-1230 (1961)], 5- (4-methylphenyl) oxazolidine-2,4-dione [see Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, pp. 3491-34 (1939)] and 5- (4-aminophenyl) oxazolidine-2,4-dione (see German Patent No. 108,026), as well as 5- (2-pyrryl) oxazolidine-2,4 -dione [see Ciamacian and Silber, Gazz. chim. Italian. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708-1714 (1886)]. The latter compound, for which no use is known so far, exhibits only relatively poor hypoglycemic activity (see Table I below).
Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolidin-2,4-diony (konkrétně 5-methyl- aOxazolidine-2,4-dione and substituted oxazolidine-2,4-diones (specifically 5-methyl-a
5,5-dimethylderivát) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné pro přípravu adičních solí hypoglykemicky účinných zásaditých biguanidů s kyselinami [viz americký patent č. 2 961 377]. Nyní bylo zjištěno, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion ani 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion nemají hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.5,5-dimethyl derivative) have already been described as acidic residues suitable for the preparation of acid addition salts of hypoglycemically active basic biguanides [see U.S. Patent No. 2,961,377]. It has now been found that neither oxazolidine-2,4-dione nor 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione alone has the hypoglycemic activity of the compounds of the invention.
V poslední době byla popsána skupina spirooxazolidin-2,4-dion'Ových derivátů, které působí jako inhibitory reduktasy aldos a jsou tedy použitelné к léčbě určitých komplikací diabetů (viz americký patent číslo 4 200 642).Recently, a group of spirooxazolidine-2,4-dione derivatives have been described which act as aldose reductase inhibitors and are thus useful in the treatment of certain complications of diabetes (see U.S. Patent No. 4,200,642).
Způsob syntézy 3-aryloxyzolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami) je předmětem dalšího patentu z poslední doby (viz americký patent č. 4 220 787). Použitelnost těchto sloučenin není specifikována.A process for the synthesis of 3-aryloxyzolidine-2,4-diones (wherein the aryl group contains 6 to 12 carbon atoms and is optionally substituted with one or more halogen atoms, methyl or methoxy groups) is the subject of another recent patent (see U.S. Patent No. 4). 220,787). The utility of these compounds is not specified.
Vynález popisuje způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných derivátů oxazolidin-2,4-dionu obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives of the general formula I
ve kterémin which
R znamená atom vodíku, álkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu formylovou, acetylovou nebo isobutyrylovou), benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo isopropoxykarbonylovou skupinu), alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například N-methylkarbamoylovou nebo N-propylkarbamoylovou skupinu), cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (například N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu) nebo dialkyl237347 karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku (například Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou), aR is hydrogen, C1 -C4 alkanoyl (e.g. formyl, acetyl or isobutyryl), benzoyl, C2 -C4 alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl), C1 -C3 alkylcarbamoyl carbon atoms in the alkyl moiety (e.g., N-methylcarbamoyl or N-propylcarbamoyl), cycloalkylcarbamoyl of 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety (e.g., N-cyclohexylcarbamoyl), or a dialkyl237347 carbamoyl group containing 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety (e.g., Ν, Ν-dimethylcarbamoyl), and
Ri buď představuje zbytek vzorce (i)R 1 is either a radical of formula (i)
a) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce 11a) hydrolyzes the compound of formula 11
kdewhere
R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 .atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,R‘ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group,
R“ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu aR 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group;
X znamená atom halogenu, nebo Ri představuje zbytek vzorce (ii)X represents a halogen atom, or R 1 represents a radical of formula (ii)
kdewhere
Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R1 představuje zbytek vzorce (iii)Q represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group, or R 1 represents a radical of formula (iii)
'Ъ'Ъ
Z/OF/
O (II) ve kterémO (II) in which
R1 má shora uvedený význam aR1 is as defined above and
R4 znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ' 111R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkanoyl group or a benzoyl group to give a compound of formula '111'
ve kterémin which
R1 má shora uvedený význam, načež se popřípaděR1 is as defined above, whereupon optionally
b) vzniklá racemická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 111 rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením ' diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivních sloučenin obecného vzorce 111 okyselením, a/nebo· seb) resolving the racemic compound of formula (111) above into the optically active enantiomers by separating the diastereomeric salts prepared with the optically active amine and regenerating the optically active compounds of formula (111) by acidification, and / or
c) vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 111 acyluje chloridem kyseliny obecného vzorcec) acylating the resulting compound of the above formula 111 with an acid chloride of the formula
R2—Cl, ve kterémR 2 -Cl in which
R2 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo odpovídajícím anhydridem či isokyanátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1V ve kterémR 2 represents an alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group having 1-3 carbon atoms in the alkyl moiety, cykloalkylkarbamoylovou group having 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl part or dialkylcarbamoyl each having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety, or a corresponding anhydride or isocyanate, to form a compound of formula 1V in which:
kdewhere
Y znamená síru nebo· kyslík,Y is sulfur or oxygen,
X představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aX is hydrogen, halogen, methyl, phenyl, benzoyl or C 1 -C 3 alkoxy; and
XI znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou dusíkatou funkci, při němž se X 'is hydrogen or methyl, and pharmaceutically acceptable cationic salts of those compounds in which R is hydrogen and pharmaceutically acceptable acid addition salts of those compounds in which R 1 contains a basic nitrogen function, wherein
Ri a R2 mají shora uvedený význam, a/nebo seR 1 and R 2 are as defined above, and / or se
d) vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ' kationickou sůl, a/nebo sed) converting the resulting compound of formula III into its pharmaceutically acceptable cationic salt, and / or
e) vzniklá sloučenina obecného vzorce I, obsahující ve zbytku R1 bazický dusík, převede na svoji adiční sůl s kyselinou.e) converting the resulting compound of formula I containing a basic nitrogen in the residue R1 into its acid addition salt.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu v případě, že R1 má význam uvedený výše v odstavci (i), zahrnují příslušné 2či 3-pyrrolylové a indolylové deriváty, v případě, že Ri má význam uvedený výše v odstavci [ii], zahrnují příslušné thiazolyl- a benzothiazolylové deriváty a ty látky, v nichž Ri představuje zbytek uvedený výše v odstavci (iii), v případě, že Xi znamená atom vodíku, zahrnují celý soubor 5-(2-furyl), 5-(3-furyl)-, 5-(2-thienyl)- a 5-(3-thienyl) derivátů oxazolidin-2,4-dionu, kde substituent X může být navázán na libovolném neobsazeném uhlíkovém atomu thiofenového kruhu, tj. sloučeniny vzorce ox kdeCompounds produced by the process of the invention when R 1 is as defined in (i) above include the corresponding 2 or 3-pyrrolyl and indolyl derivatives; when R 1 is as above in (ii), the corresponding thiazolyl and benzothiazolyl derivatives and those in which R 1 is the radical mentioned in (iii) above, when X 1 is hydrogen, include the entire set of 5- (2-furyl), 5- (3-furyl) -, 5- (2-thienyl) - and 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione derivatives, wherein substituent X may be attached at any unoccupied carbon atom of the thiophene ring, i.e. a compound of formula ox wherein:
X a Y mají shora uvedený význam aX and Y are as defined above and
Ox představuje oíxazolídin^^-dionový kruh navázaný v poloze 5, přičemž mají-li oba symboly X a Xi jiný význam než vodík, může být druhý substituent navázán v libovolné volné poloze kteréhokoli z těchto šesti zbytků.Ox represents an oxazolidine-4-dione ring bonded at the 5-position, and when X and X1 are other than hydrogen, the second substituent may be bonded at any free position of any of the six residues.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin, v nichž Ri obsahuje bazickou dusíkatou skupinu.The invention also includes pharmaceutically acceptable cationic salts of those compounds of formula I wherein R is hydrogen, and pharmaceutically acceptable acid addition salts of those compounds wherein R 1 contains a basic nitrogen group.
Předpokládá se, že vysokou účinnost charakteristickou pro tyto látky, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků · karbonylových derivátů definovaných výše, představují tzv. prekursory . těchto léčiv, z nichž se karbonylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž ' R znamená atom vodíku.It is believed that the high activity characteristic of these substances is primarily due to those compounds in which R represents a hydrogen atom, and that those compounds in which R represents any of the series of carbonyl derivative residues defined above are so-called precursors. of these drugs from which the carbonyl side chain is cleaved by hydrolysis under physiological conditions to give the corresponding fully active compounds wherein R is hydrogen.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kationické soli“ se označují takové soli, jako soli s alkalickými kovy (například soliThe term "pharmaceutically acceptable cationic salts" refers to such salts as the alkali metal salts (e.g. salts
sodné a draselné), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli s organickými . aminy, jako s benzathinem (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylglukaminem), benethaminem (N-benzylf enethylaminem), diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-amino-2-hydnoxymethylll,3-propandiolem), prokainem apod.sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium and magnesium salts), aluminum salts, ammonium salts and organic salts. amines such as benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine), choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), benethamine (N-benzylphenethylamine), diethylamine, piperazine, tromethamine (2-amino-2-hydroxymethylamine) -propanediol), procaine and the like.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami“ se míní takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojoi didy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, mesyláty, maleáty, sukcináty apod.The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" refers to such salts as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, hydrogen sulphates, dihydrogen phosphates, mesylates, maleates, succinates and the like.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickou účinnost, která umožňuje jejich klinické využití k snižování hladiny glukózy v krvi hyperglykemických savců, včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných sloučenin tkví v tom, že tyto látky snižují hladinu glukózy v krvi na normální hodnotu bez toho, že by způsobovaly hypoglykémii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do· hypoglykemické (antihyperglykemické) účinnosti na krysách, za použití tzv. testu tolerance glukózy, detailněji popsaného níže.The compounds of the invention exhibit hypoglycaemic activity which allows them to be used clinically to lower blood glucose levels of hyperglycemic mammals, including humans, to normal levels. A particular advantage of the disclosed compounds is that they lower blood glucose levels to normal without causing hypoglycaemia. The compounds of the invention were tested for hypoglycemic (antihyperglycemic) activity in rats using the so-called glucose tolerance test, described in more detail below.
Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické účinnosti jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Z . těchto sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, jsou vzhledem ke své vynikající hypoglykemické účinnosti nejvýhodnější tyto látky:Because of their higher hypoglycaemic activity, those compounds in which R is hydrogen and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred. OF . of the compounds of formula I in which R is hydrogen, the following compounds are most preferred because of their excellent hypoglycemic activity:
5- [ l-methyl-2-pyrrOlyl) охагоИат-2,4^юп,5- [1-Methyl-2-pyrrole-1-yl] -ocyanate-2,4-dimethyl,
5- [ l-ethyl-2-ryrroiyl) oxazolidin-2,4-dion,5- [1-ethyl-2-pyrrolidinyl] oxazolidin-2,4-dione;
5- (i-f enyl-2-pyrr olyl) oxazolidin-2,4-díon,5- (i-phenyl-2-pyrrolinyl) oxazolidin-2,4-dione,
5- ^-benzthiazolyy) oxazolidin-2,4-dion,5- (4-Benzothiazolyl) oxazolidin-2,4-dione;
5- (2-thiazolyl )oaazolidin-2,4-dion,5- (2-thiazolyl) oaazolidine-2,4-dione,
5- (3-thienyl) oxxzondin-2,4-dion,5- (3-thienyl) oxxzondine-2,4-dione,
5- (4-br om-3-thienyl) oaazolidin-2,4-dioni,5- (4-bromo-3-thienyl) oaazolidine-2,4-dione;
5- (4-e thoay-3-ttiieny 1)oaazolidin-2,4-dion,5- (4-thoay-3-thienyl) oaazolidin-2,4-dione;
5- (4-ethoay-2-methyl-3--Ilieny 1) oxazoUdin^^-dion,5- (4-ethoay-2-methyl-3-phenyl) oxazolidin-4-one,
5- (4-methoxy-2-methy ЬЗ-ипепу i ) oιχazolldm-2,4tdion,5- (4-methoxy-2-methyl-2-methyl-iodo-2,4-dione),
5- (3-methy 1-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,5- (3-methyl-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dione,
5- (3-metho.xy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,5- (3-Methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione;
5- (3-furyl ) oxazolidin-2,4-dion,5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione,
5- (2-f uryl) o.yazolidln-2,4-dion,5- (2-furyl) o-azolidin-2,4-dione,
5- (3-brom-2-f uryl ] oxazolidin-2,4-dion,5- (3-bromo-2-furyl) oxazolidin-2,4-dione;
5- (5-chlor-2-furyl) oxazolidin-2,4-diOn.5- (5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.
V souladu s vynálezem se dialurová kyselina nebo acyidiaiurová kyselina obecného vzorce II snadno· převede za mírně zásaditých podmínek na žádaný oxazolidin-2,4-dion obecného vzorce I.In accordance with the invention, the dialuric acid or acyidiauric acid of formula II is readily converted under the slightly basic conditions to the desired oxazolidine-2,4-dione of formula I.
Způsoby vhodné pro přípravu výchozích dialurových kyselin (II) jsou uvedeny v následujícím reakčním schématu, v němž R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam a M představuje lithium, skupinu MgCl, MgBr, Mgl nebo jiný vhodný kov.Methods suitable for preparing the starting dialuric acids (II) are shown in the following reaction scheme, wherein R 1 , R 2 and R 4 are as defined above and M is lithium, MgCl, MgBr, Mgl or other suitable metal.
GOOR2 GOOR 2
J и <---R. Or - OŘ* 1 ZJ и <--- R. Or - RM * 1
COOR (VI)COOR (VI)
COORZ COOR Z
R<CH 1 λR <CH 1 λ
COOR2 (V)COOR 2 (A)
Obecný způsob přípravy dialurových kyselin obecného vzorce II, vhodných jako prekursory o)xazo-lidin-2,4-dionů podle vynálezu, vychází z esterů malonových kyselin (V) a zahrnuje dva. stupně, a to .bazicky katalyzovanou kondenzaci s močovinou . a oxldaci na hydroxy- či acýloxyskloučeninu..’ Je-li prvním reakčním stupněm .oxidace, pak · meziproduktem jo derivát tzv. tartronové kyseliny obecného vzorce VI, zatímco je-li prvním stupněm kondenzace, je meziproduktem tzv. barbiturová kyselina obecného· vzorce VII. Pokud Ri obsahuje aminovou funkci (například 2-aminofenylový zbytek), je výhodné provádět oxidaci v prvním stupni, čímž se zabrání možným komplikacím spočívajícím v oxidaci dusíku. Pokud se kondenzace provádí jako druhý stupeň, pak se dialurová kyselina obvykle neizoluje, alespoň ne v čisté formě, a přím-o' se dále převádí za . bazických podmínek kondenzační reakce na oxazolidiB-2,4-dioii.The general process for the preparation of the dialuric acids of formula (II) suitable as precursors of the o-xazo-lidine-2,4-dione of the invention is based on malonic acid esters (V) and comprises two. base-catalyzed condensation with urea. If the first reaction step is an oxidation, then the intermediate is a so-called tartronic acid derivative of the formula VI, while the first step of the condensation is a so-called barbituric acid of the formula VII . If R 1 contains an amine function (for example a 2-aminophenyl residue), it is preferred to carry out the oxidation in the first step, avoiding possible complications of nitrogen oxidation. If the condensation is carried out as a second step, then the dialuric acid is usually not isolated, at least not in pure form, and is directly converted further. basic condensation reaction conditions for oxazolidin-2,4-diolium.
Estery substituovaných malonových kyselin, . · potřebné pro shora· . popsané · syntézy, jsou buď dostupné obchodně, nebo se připravují postupy popsanými v · literatuře, jako alkoholýzou α-k.yanestéru [viz Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1'93'1)], alkoxykarbonylací esterů-[viz Hornlng a Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)] a dekarbonylací a-ketoesterů získaných kondenzací dlalkyloxalátu s estery karboxylových kyselin [Reichstein a Morsman, Helv. Chim. Acta. 17, 1123 (1934); Blicke a Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63,2946. (1941)].Esters of substituted malonic acids,. Needed for top. the syntheses described, are either commercially available or are prepared by procedures described in the literature, such as by alcoholysis of the α-k-anesther [see Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1993)], alkoxycarbonylation of esters [see Hornlng and Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)] and the decarbonylation of α-keto esters obtained by condensation of dlalkyloxalate with carboxylic acid esters [Reichstein and Morsman, Helv. Chim. Acta. 17, 1123 (1934); Blicke and Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63.2946. (1941)].
Poněkud méně obecný způsob přípravy příslušné intermediární dialurové kyseliny spočívá v reakci na elektrony bohaté heteroarylové či arylové sloučeniny, například podle schémat:A somewhat less general method of preparing the corresponding intermediate dialuric acid is by reacting electron-rich heteroaryl or aryl compounds, for example according to the schemes:
V současné době je k dispozici ještě další způsob přípravy určitých intermediárních dialurových - kyselin. Tato metoda, jež je výhodná v případě, že výchozí látky jsou snadno dostupné, spočívá v reakci alloxanu (s výhodou v bezvodém stavu) s příslušným organokovovým - derivátem (například organolithiem nebo Grignardovým činidlem). Jako příklad je . možno uvést následující reakci:At present, there is yet another method of preparing certain intermediate dialuric acids. This method, which is advantageous when the starting materials are readily available, consists in reacting the alloxane (preferably in the anhydrous state) with an appropriate organometallic derivative (e.g. organolithium or Grignard reagent). As an example is. the following reaction can be mentioned:
Pokud se tento postup používá k přípravě o!xazolidin-2,4-dio(nů, v nichž Ri nese - substituent vstupující do reakce s organokovovými činidly, je zapotřebí provést vhodné chránění. Tak například acylová skupina se chrání ve formě ethylenketalového seskupení. V jiných případech, jako nese-li Ri například nitroskupinu nebo aminoskupinu, není tato metoda vůbec použitelná.If this procedure is used to prepare oxazolidine-2,4-dio (s) in which R 1 carries a substituent entering into reaction with organometallic reagents, appropriate protection is required, for example, the acyl group is protected in the form of an ethylene ketal moiety. in other cases, such as when R 1 carries, for example, nitro or amino, this method is not applicable at all.
Je pochopitelné, že výhodnost toho- kterého postupu pro přípravu oxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu závisí na konkrétních zbytcích ve významu symbolu Ri, jakož i na dalších faktorech, jako jsou dostupnost výchozích látek, docilované výtěžky, - snadnost odstranění nežádoucích nečistot z finálních produktů, chemický charakter substituentů obsažených ve výsledných produktech a podobně.It will be understood that the advantage of any process for preparing the oxazolidine-2,4-diones according to the invention depends on the particular R 1 moieties as well as other factors such as the availability of the starting materials, the yields achieved, end products, the chemical nature of the substituents contained in the end products, and the like.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin podle vynálezu, které tyto soli tvoří, se snadno připraví reakcí sloučeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědle. Jako- typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxi-d draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, - diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, - benethamin, diethylamin, piperazin a - tromethamin. Ty - soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním - reakční směsi - k suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V - ' některých - případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationické soli jiné kyseliny (například sodné soli ethylhe- xanové kyseliny nebo hořečnaté soli kyseliny olejové), za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná kationická sůl vysráží, přičemž výslednou sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.The pharmaceutically acceptable cationic salts of the compounds of the invention that form these salts are readily prepared by reacting the acid form of the compound with the appropriate base, usually one equivalent of the base, in a co-solvent. Typical bases include sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium methoxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, benzathine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, benethamine, diethylamine, piperazine and tromethamine. Those salts that do not precipitate directly are isolated by concentrating the reaction mixture to dryness or by adding a non-solvent. In some instances, the desired salts may be prepared by mixing the acid solution with a solution of a cationic salt of another acid (e.g., sodium ethylhexanoic acid or magnesium oleic acid) using a solvent from which the desired cationic salt precipitates, resulting in a salt. of course, it can also be isolated by other means, such as by concentrating the reaction mixture and adding a non-solvent.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin podle vynálezu, které takovéto soli tvo-ří, se snadno připraví reakcí příslušné sloučeniny ve formě báze s příslušnou kyselinou, obvykle s jedním ekvivalentem této kyseliny, v pomocném rozpouštědle. Jako typické kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyseli237 3 4- Т nu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou apod. Ty soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním, reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of those compounds of the invention which form such salts are readily prepared by reacting the corresponding compound in base form with the appropriate acid, usually one equivalent of the acid, in a co-solvent. Typical acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, succinic acid, etc. Those salts that do not precipitate directly are isolated by concentration, the reaction mixture to the or by adding a non-solvent.
3-acylované deriváty podle vynálezu se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, například reakcí soli oxazolidin-2,4-dionu [jako takové nebo· účelně připravené in sítu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-methylmorfolinu, k ekvivalentu chloridu či anhydridu příslušné kyseliny) nebo o.xazolidin-2,4-dionu s příslušným organickým isokyanátem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství terciární aminové báze. V každém z těchto· případů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, tetrahydrofuranu či methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích (například od 0 do 150 °C). Je pochopitelné, že tato acylace může být komplikována konkurenční nebo dokonce selektivní acylací postranního řetězce (R1) v případě, že tento postranní řetězec .obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkci.The 3-acylated derivatives of the invention are readily prepared using standard acylation conditions, for example by reaction of the oxazolidine-2,4-dione salt [as such or conveniently prepared in situ by adding one equivalent of a tertiary amine such as triethylamine or N-methylmorpholine to the equivalent of chloride or the anhydride of the appropriate acid) or oxazolidine-2,4-dione with the appropriate organic isocyanate, optionally in the presence of a catalytic amount of a tertiary amine base. In each of these cases, the reaction is carried out in an inert solvent such as toluene, tetrahydrofuran or methylene chloride. Temperature is not critical and can be varied within wide limits (e.g., from 0 to 150 ° C). It is understood that this acylation may be complicated by competitive or even selective acylation of the side chain (R1) if the side chain contains a primary or secondary amine function.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto existovat ve dvou opticky aktivních enantiomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin (R — vodík), tvoří soli s organickými aminy. Takovéto racemické formy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy diastereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizaci. Alternativně je možno ty sloučeniny, které obsahují bazickou aminovou funkci, rozštěpit tak, že se takováto sloučenina převede na sůl s opticky aktivní kyselinou, výhodně se (obsah glukózy ^kontrolní skupiny) ~ (obsah glukózy uIt will be appreciated that the compounds of the invention are asymmetric and may therefore exist in two optically active enantiomeric forms. Those racemic compounds of the invention that are acidic (R-hydrogen) form salts with organic amines. Thus, such racemic forms can generally be resolved into the optically active forms by the classical method of preparing diastereomeric salts with optically active amines, which salts can be separated by selective crystallization. Alternatively, compounds containing a basic amine function can be resolved by converting such a compound to an optically active acid salt, preferably (glucose content of the control group) - (glucose content of the
Klinicky upotřebitelná hypoglykemická činidla vykazují v tomto testu účinnost. Hodnoty hypoglykemické účinnosti, naměřené pro sloučeniny podle vynálezu, jsou shrnuty do následující tabulky I. V této tabulce je uvedeno snížení obsahu glukózy v procentech po 0,5 hodině a 1 hodině. Snísilnou organickou kyselinou, jako sulfonovou kyselinou. Obecně platí, že jedna z enantiomerních forem' má vždy vyšší účinnost než forma druhá.Clinically useful hypoglycaemic agents are effective in this test. The hypoglycaemic activity values measured for the compounds of the invention are summarized in the following Table I. This table shows the percent glucose reduction after 0.5 hours and 1 hour. By a strong organic acid such as sulfonic acid. In general, one of the enantiomeric forms always has a higher potency than the other.
Reakce používané k přípravě sloučenin podle vynálezu je možno obecně sledovat standardními metodami chromatografie na tenké · vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako· chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejichž použití je možno rozlišit výchozí látky, produkty, vedlejší produkty a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto metod, jež jsou vesměs dobře známé, '· umožní · další zlepšení metodologie konkrétních příkladů uvedených dále, například výběr optimálnějších reakčních časů a teplot, a napomůže i výběru optimálních postupů.The reactions used to prepare the compounds of the invention can generally be monitored by standard thin layer chromatography methods using commercially available plates. Suitable eluents include conventional solvents, such as chloroform, ethyl acetate or hexane, or combinations thereof, which distinguish between starting materials, products, by-products and in some cases intermediates. The application of these methods, which are all well known, will allow further improvements in the methodology of the specific examples below, such as the selection of more optimal reaction times and temperatures, and will help in the selection of optimal procedures.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat jako antidiabetická činidla. Hypoglykemickou účinnost · požadovanou pro toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukózy.The oxazolidine-2,4-diones of the invention may be used clinically as antidiabetic agents. The glucose tolerance test described below demonstrates the hypoglycaemic efficacy required for this clinical use.
K testu se jako> pokusná zvířata používají intaktní samci bílých krys. Pokusná · zvířata se nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, pak se zváží, očíslují se a podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo· 6 zvířatech. Každé skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukóza (1 g/kg) a orálně buď voda (kontrola), nebo testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg. · Z ocasů ' jak kontrolních, tak ošetřených zvířat se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž se stanovuje obsah glukózy (mg/100 ml). V čase ·0 je obsah glukózy k krvi kontrolních a ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukózy v % po· 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 · hodinách a 3 hodinách se vypočte podle následujícího vztahu:Intact male white rats are used as test animals. The test animals are fasted for approximately 18 to 24 hours, then weighed, numbered and divided into groups of 5 or 6 animals, as appropriate. Glucose (1 g / kg) is then administered intraperitoneally to each group of animals, and either water (control) or test compound is administered orally at a dose ranging from 0.1 to 100 mg / kg orally. Blood samples are taken from the tails of both control and treated animals for 3 hours to determine the glucose content (mg / 100 ml). At time 0 the blood glucose content of the control and treated animals is the same. The% glucose reduction after 0.5 hours, 1 hour, 2 hours and 3 hours is calculated according to the following formula:
obsah glukózy u ošetřené skupiny)glucose content in the treated group)
------------------ X 100 % žení obsahu glukózy o 9 % nebo více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po · 2 · nebo 3 hodinách, je tato · účinnost uvedena v poznámkách.In general, a 100% glucose content of 9% or more generally represents a statistically significant hypoglycemic efficacy in this test. For those compounds which show significant activity after · 2 · or 3 hours, this activity is indicated in the notes.
kontrolní skupiny)control groups)
Hypoglykemická účinnost oixazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukózy (krysa)Hypoglycemic efficacy of oixazolidine-2,4-dione in glucose tolerance test (rat)
Tab u lk a 'lTab u lk a 'l
0xazolidin-2,4-diony podle vynálezu se klinicky aplikují ' savcům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně. Orálnímu podání se dává přednost, protože je pohodlnější·, a- nedochází při něm k případné bolesti nebo- podráždění, k němuž může dojít při injekční ’ aplikaci. V případech, kdy pacient nemůže lék polknout nebo kdy je zhoršena absorpce po orálním pcdání (ať už' v důsledku choroby nebo jiných vlivů), je pochopitelně nutné podat léčivo parenterálně. Při -obou shora zmíněných způsobech - podání ' se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,20 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienaa denně, přičemž účinná látka se podává buď jednorázově, nebo v několika- dílčích dávkách. Optimální dávkování v individuálních případech sice stanoví ošetřující lékař, obecně se - však ' postupuje tak, že se zpočátku podávají nižší dávky, které- se pak - postupně zvyšují k - zjištění dávky nejvhodnější. Dávkování se mění v závislosti - na použité sloučenině a na ošetřovaném pacientovi.The 0xazolidine-2,4-diones of the invention are clinically administered to mammals, including humans, orally or parenterally. Oral administration is preferred because it is more comfortable, and - avoiding any pain or irritation that may occur by injection. In cases where the patient cannot swallow the drug or when absorption is impaired after oral depression (whether due to disease or other effects), it is of course necessary to administer the drug parenterally. In the aforementioned routes of administration, the dosage ranges from about 0.10 to 50 milligrams per kilogram of body weight of the patient per day, preferably from about 0.20 to 20 mg / kg of patient weight per day, wherein the active ingredient is administered either as a single dose or in divided doses. While the optimum dosage in individual cases will be determined by the attending physician, it is generally practiced by initially administering lower doses which are then gradually increased to determine the most appropriate dosage. The dosage varies depending on the compound used and the patient being treated.
Sloučeniny podle- vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických - prostředku, které - obsahují účinnou látku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci - s farmaceuticky u- potřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky - upotřeb - tcloá nosiče náležejí vodné či organické roztoky. Účinná - látka je v těchto farmaceutických - prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout shora- popsaného- žádoucího dávkování. K orálnímu podání je tedy možno účinné - látky podle - vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným - nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky - mohou - popřípadě - - obsahovat ještě další přísady, jako aromatické přísady, sladidla, pomocné látky apod.The compounds of the invention may be used in the form of pharmaceutical compositions comprising the active ingredient, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include aqueous or organic solutions. The active ingredient is contained in such pharmaceutical compositions in amounts sufficient to achieve the desired dosage as described above. Thus, for oral administration, the active compounds of the invention may be combined with a suitable solid or liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions, and the like. as flavoring agents, sweeteners, excipients and the like.
K - parenterálm aplikaci - je možno popisované - sloučeniny kombinoval se sterilním vodným, nebo - organickým prostředím za- vzniku injekčních roztoků či suspenzí. Tak například - je' možno používat- roztoky - v seza- movém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i- vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných - adičních - solí sloučenin podlevynálezu s kyselinami. Injekční roztoky připravené - tímto - způsobem je možno aplikovat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž - u člověka - je výhodná aplikace in-tramuskulární.For parenteral administration, the compounds described herein may be combined with a sterile aqueous or organic medium to form injectable solutions or suspensions. For example, solutions in sesame or peanut oil, aqueous propylene glycol, and the like, as well as aqueous solutions of water-soluble pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention may be used. Injectable solutions prepared - in this manner - may be administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, with in-tramuscular administration being preferred for humans.
Vynález - ilustrují - následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
PřikladlHe did
a) - Methyl-2,3-epoxy-5,5-dimethoxy-3-methylvaleráta) - Methyl 2,3-epoxy-5,5-dimethoxy-3-methylvalerate
Roztok -132' g dimethylacetalu acetyl-acetaldehydma 174-· g chloroctanu; methyínatého· v 800 ml etheru se pod dusíkem ochladí- na 0 °C a - během 2 hodin se k němu za udržování teploty na 0 - až - 5 °C po částech přidá 86 - g- metftoxidu- sodného. Reakční směs se míchá nejprve 2 - hodiny při teplotě - 0 -'6, pak 16 - hodin při - teplotě 25 - °C, znovu se ochladí na 0 °C a. zředí se roztokem 10 ml kyseliny octové ve 150 ml vody. Etherická fáze - se oddekantuje, zbytek se rozmíchá se 100 ml čerstvého· etheru a - znovu - se - převede dekantace. - Oddekantované etherové podíly se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu - sodného - a - nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 240 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě -oleje, který se přímo - používá v následujícím reakčním stupni (b).A solution of -132 g of acetyl acetaldehyde dimethylacetal and 174 g of chloroacetate; methylene chloride in 800 ml of ether is cooled to 0 DEG C. under nitrogen and 86 DEG C. of sodium methoxide are added in portions over 2 hours while maintaining the temperature at 0 DEG to -5 DEG. The reaction mixture was stirred at 0-6 for 2 hours, then at 25 ° C for 16 hours, re-cooled to 0 ° C and diluted with a solution of acetic acid (10 ml) in water (150 ml). The ether phase is decanted off, the residue is stirred with 100 ml of fresh ether and decanted again. The decanted ether fractions were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 240 g of the title compound is obtained in the form of an oil which is used directly in the next step (b).
b) - Methyl-3--nethylfuran-2-karboxylátb) - Methyl 3-methylfuran-2-carboxylate
240 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního - stupně - se destilujeza - použití·- Vigreuxovy - kolony o - délce 50 cm, opatřené destilační hlavou umožňující nastavení různého - relluxního poměru. Za použití zahřívací lázně - - o- teplotě 180 °C se pokračuje v - destilaci - tak dlouho, až - již nepřechází- žádný - methanol- ' (celkem- - se- shromáždí 66 g destilátu). Zbytek se ochladí a destiluje· - se· - ve vakuu vodní vývěvy. Získá se - 117 g - sloučeniny - uvedené - v - názvu, vroucí- při 130 až 134 °C/2 kPa, která stáním zkrystaluje.240 g of the title compound of the preceding reaction step are distilled using a Vigreux column having a length of 50 cm, equipped with a distillation head to adjust the different rellux ratio. Using a heating bath of - 180 DEG C., distillation is continued until no more methanol (no more than 66 g of distillate is collected). The residue is cooled and distilled in a water pump vacuum. 117 g of the title compound are obtained, boiling at 130 to 134 ° C / 2 kPa, which crystallizes on standing.
c) - 3-methylfuran-2-karboxylová kyselinac) -3-methylfuran-2-carboxylic acid
Směs 117 g - sloučeniny - uvedené v - názvu předcházejíi^-í-lh^-/stupně- - a·. 275 ml ; --20To lou.hu sodného - - se- 2 - hodiny - - zahřívá - k - varu pod. zpětným chladičem, pak. se okyselí- . 170 ml koncentrované - kyseliny - chlorovodíkové na pH- 1 a ochladí- se na- teplotu místnosti. Filtrací- se izoluje 92,5 - g - sloučeniny - uvedené v názvu, tající - při - 133 až-135 CC.A mixture of 117 g of the title compound preceded by (1 H) - (steps) -. 275 ml ; --20This caustic soda - - se - 2 - hours - - heats - to - boiling under. reflux condenser, then. is acidified. 170 ml of concentrated - hydrochloric acid to pH-1 and cooled to room temperature. 92.5 g of the title compound are isolated by filtration, m.p. - 133-135 ° C.
d) 3-methylfuran g sloučeniny uvedené - v názvu - předcházejícího- stupně, - 4,5 - g· práškové ' - mědi - a 50 g chinolinu se z - olejové - lázně o teplotě 250 -°C destiluje za použití dvou Vigreuxových kolon -o délce 15 cm. Po 1 hodině se jako- destilát odebere 10 g sloučeniny uvedené - - v názvu. Tento materiál se stabilizuje přidáním 50 mg hydrochinonu a až do použití se skladuje v chladničce.d) 3-methylfuran g of the title compound of the preceding step, 4.5 g of copper powder and 50 g of quinoline from a 250 ° C oil bath distilled using two Vigreux columns -Length 15 cm. After 1 hour 10 g of the title compound was collected as distillate. This material is stabilized by the addition of 50 mg hydroquinone and stored in a refrigerator until use.
e) 5-(3-methyl- a - 4-methyl-2-furyl )-e) 5- (3-Methyl-a-4-methyl-2-furyl) -
-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion-5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidine trione
K 18,3 - ml (1,1 - ekvivalentu) - 2,2 - M n-butyllithia v hexanu - se pod dusíkem při teplotě —40 °C přidají 3 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního stupně v 50 mililitrech etheru. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 25 CC, pak se ochladí na —50 CC a za udržování teploty na —40 až —50 °C se k ní přikape roztok 6,23 g bezvodého alloxanu ve 20 ml ' suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 30 minut znovu zahřeje na 25 °C a reakce se přeruší pomalým . přidáním 100 ml -1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se jednou - 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a po vysušení síranem sodným se zahustí. Získá se - 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se okamžitě používá v následujícím reakčním stupni.To 18.3 ml (1.1 equivalents) -2,2-M n-butyllithium in hexane, 3 g of the title compound in 50 ml of ether was added under nitrogen at -40 ° C. The reaction mixture was heated at 25 ° C for 1 hour, then cooled to -50 ° C and a solution of 6.23 g of anhydrous alloxane in 20 ml dry tetrahydrofuran was added dropwise while maintaining the temperature at -40 to -50 ° C. The reaction mixture was again warmed to 25 ° C over 30 minutes and quenched slowly. by adding 100 ml of -1 N hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and extracted once with ~ 50 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined and, after drying over sodium sulfate, concentrated. 3.3 g of the title compound are obtained in the form of a resinous material which is used immediately in the next step.
f) (3 'inethy--2-furyl}oxazoiidin-2,4-dion a (4-methyl-2-f uryl) oxazzlidin-2,4-dionf) (3 ' -ethyl-2-furyl) oxazolidin-2,4-dione and (4-methyl-2-furyl) oxazlididine-2,4-dione
3,3 g čerstvě připravených sloučenin uvedených v názvu předcházejícího reakčního stupně se rozpustí ve 25 ml 1 - N louhu sodného, roztok se 15 minut míchá, pak - se extrahuje 20 - ml ethylacetátu (extrakt se odloží), okyselí se - ledovou kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje - se dvakrát- vždy - 35 - - ml ethylacetátu. - Kyselé - organické - - vrstvy - se spojí a po vysušení síranem. . sodným - se - odpaří, - čímž sé- z-íská 700. -mg olejovité - směsi sloučenin uvedených v názvu.Dissolve 3.3 g of the freshly prepared title compound in 25 ml of 1N sodium hydroxide solution, stir for 15 minutes, then extract with 20 ml of ethyl acetate (discard the extract) and acidify with glacial acetic acid. to pH 4 and extracted twice with 35 ml each of ethyl acetate. The acidic - organic - layers - are combined and dried over sulfate. . the sodium was evaporated to give 700 mg of an oily mixture of the title compounds.
Tyto isomerní produkty - se vyčistí opakovanou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu nejprve v poměru 4 : 1, pak 5:1a nakonec 9 : 1 jako elučních činidel. Tímto způsobem se získá směs stejných dílů sloučeniny uvedených v názvu, které obě mají Rf —— — 0,2- až 0,25- - - - (hexan —- ethylacetát 5 : 1).These isomeric products were purified by repeated column chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate mixtures first in a ratio of 4: 1, then 5: 1 and finally 9: 1 as eluents. In this way, a mixture of equal parts of the title compound is obtained, both of which have Rf -? - 0.2 - 0.25 - - - (hexane-ethyl acetate 5: 1).
260 mg směsi isomerních - sloučenin se - rozdělí-středotlakou·.- - kapalinovou chromatografií za použití - -silikagelové - kolony (30 cm. -X X - 25 - mm) - a - směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 - . : - 1 - jako elučního činidla.- Odebere se 5 frakcí. - Krystalizaci zbytku po- odpaření první (nejrychleji postupující) frakce ze směsi 1 ml etheru a 3 ml hexanu se získá 15 mg čistého 4-methyl-isomeru - o teplotě tání 96,5 až 98 °C. Krystalizaci páté (nejpomaleji - postupující) frakce ze směsi 1 mililitru etheru a 3 ml hexanu se získá 12 miligramů čistého 3-methylisomeru -o teplotě tání 124,5 až 126 °C.260 mg of a mixture of isomeric compounds was separated by medium pressure liquid chromatography using a silica gel column (30 cm x -X 25 mm) and a hexane / ethyl acetate (4: 4) mixture. As eluent, 5 fractions were collected. Crystallization of the evaporation residue of the first (fastest running) fraction from a mixture of 1 ml of ether and 3 ml of hexane gave 15 mg of pure 4-methyl-isomer, m.p. 96.5-98 ° C. Crystallization of the fifth (slowest-running) fraction from a mixture of 1 ml of ether and 3 ml of hexane gave 12 mg of pure 3-methylisomer, m.p. 124.5-126 ° C.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
a) 3-chlorfuran(a) 3-chlorofuran
Roztok 30 g 3-61^1111111^111 ve 150 ml suchého etheru se pod dusíkem ochladí na —70 °C a za udržování teploty na —60 až —70 °C se k němu přidá 111 ml 2,2 M n-butyllithia (1,2 ekvivalentu) v hexanu. Směs se 30 minut míchá - při - teplotě —70 °C, načež se k ní za udržování teploty pod -—60 °C přikape 48,3 g he!xachtozeřhanu ve 150 ml etheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě —70 °C, pak se během 30 minut zahřeje na 25 cc a - přidá se k ní voda s ledem. Organická vrstva se oddělí, promyje se jednou 50 ml vody a po vysušení síranem sodným se destiluje. Ve frakcích vroucích při 60 až 85 °C (42,5 g) se získá sloučenina uvedená v názvu spolu s částí hexanu. Tato směs se přímo používá v následujícím reakčním stupni.A solution of 30 g of 3-61-41111111111 in 150 ml of dry ether is cooled to -70 ° C under nitrogen and 111 ml of 2.2 M n-butyllithium ( 1.2 equivalents) in hexane. The mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes, then 48.3 g of hexahloroethane in 150 ml of ether was added dropwise while maintaining the temperature below -60 ° C. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then warmed to 25 ° C over 30 minutes, and ice water was added. The organic layer was separated, washed once with 50 ml of water and, after drying over sodium sulfate, distilled. Fractions boiling at 60-85 ° C (42.5 g) gave the title compound along with a portion of hexane. This mixture is directly used in the next step.
b) 5-(3-chlor- a 4-chlor-2-furyl)-b) 5- (3-chloro- and 4-chloro-2-furyl) -
-5-hydrox.y-2,4,6 (1H.3H ,5H) pyrimidintrion-5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
K roztoku 6,3 ml diisopropylaminu ve 25 mililitrech suchého tetrahydrofuranu se při teplotě —70 °C pod dusíkem přidá 20,5 ml 2,2 M n-butyllithia v hexanu. Směs se 15 minut míchá při teplotě —70 °C, načež se k ní za udržování teploty na —65 až —70 CC přidá 4,61 - g -sloučeniny uvedené v názvu , předcházejícího stupně spolu s hexanem. Výsledná směs se další 2,5 hodiny míchá při teplotě —70 °C, načež se k ní opět za udržování teploty pod —65 °C - přidá 7,03 g bezvodého alloxanu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční -směs se ještě 15 minut míchá při teplotě —70 °C, pak se - během 30 minut zahřeje na 25 cc, - přidá se k ní 60 ml vody, vodná - vrstva - se oddělí, - - okyselí se -6 N kyselinou chlorovodíkovou - na pH 1 a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, odbarví se aktivním uhlím a po vysušení síranem sodným se zahustí. Získá seTo a solution of 6.3 mL of diisopropylamine in 25 mL of dry tetrahydrofuran at -70 ° C under nitrogen was added 20.5 mL of 2.2 M n-butyllithium in hexane. The mixture was stirred at -70 ° C for 15 minutes, then 4.61 g of the title compound of the preceding step together with hexane was added thereto while maintaining the temperature at -65 to -70 ° C. The resulting mixture was stirred at -70 ° C for a further 2.5 hours, then 7.03 g of anhydrous alloxane in 25 mL of tetrahydrofuran was added while maintaining the temperature below -65 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at -70 [deg.] C., then - heated to 25 [deg.] C. over 30 minutes, - 60 ml of water is added thereto, the aqueous layer is separated, - acidified with -6 N acid hydrochloric acid to pH 1 and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extracts were combined with the original organic layer, decolorized with activated carbon and dried over sodium sulfate and concentrated. It is obtained
2,8 g olejovité směsi uvedené v názvu, která se okamžitě používá v následujícím reakčním stupni.2.8 g of an oily title compound which is used immediately in the next step.
c) 5-(3--hlor-2--uryl)oxazplidin-c) 5- (3-chloro-2-uryl) oxazplidine-
-2,4-dipn a 5-(4-chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion-2,4-dipne and 5- (4-chloro-2-furyl) oxazolidin-2,4-dione
2,8 - g - čerstvě připravené směsi sloučenin uvedených v názvu předcházejícího reakčního stupně se 15 minut míchá ve 25 ml - 1 - N louhu sodného, pak se směs extrahuje 25 ml ethylacetátu (extrakty se - odloží), okyselí se ledovou kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Kyselé ethylacetátové extrakty se spojí a povysušení síranem sodným se zahustí. Získá se 480 mg olejovitého zbytku, který se chromatografuje na 40 ml silikagelu, přičemž se odebírají frakce o objemu 8 ml. Frakce č. 1 až 60 se vymývají směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, frakce č. 61 - až 119 směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:1a frakce 121 až 180 směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1. Frakce 51 až 115 se - spojí a odpaří se, čímž se získají 4 mg surového 4-c^lorisomeru. Ze spojených frakcí 116 až 210 se po odpaření získá 110 mg surového 3-chlorisomeru, který po vyčištění krystalizaci ze směsi etheru a hexanu po2'3*7'34* 7?The 2.8 g freshly prepared mixture of the title compounds was stirred in 25 ml of 1 N sodium hydroxide solution for 15 minutes, then extracted with 25 ml of ethyl acetate (the extracts were discarded), acidified with glacial acetic acid to pH 4 and extracted twice with 40 ml of ethyl acetate each time. The acidic ethyl acetate extracts were combined and dried over sodium sulfate. 480 mg of an oily residue are obtained, which is chromatographed on 40 ml of silica gel, collecting 8 ml fractions. Fractions 1 to 60 are eluted with hexane / ethyl acetate 9: 1, fractions 61- to 119 with hexane / ethyl acetate 7: 1 and fractions 121 to 180 with 5: 1 hexane / ethyl acetate. The combined organic layers were combined and evaporated to give 4 mg of crude 4-chloroisomer. From the combined fractions 116-210, after evaporation, 110 mg of crude 3-chloroisomer is obtained which, after purification by crystallization from a mixture of ether and hexane, is filtered off.
skytne 55- mg · čistého.- materiálu· tajícího při až 98 °C.yields 55 mg of pure material melting at up to 98 ° C.
Zhruba 25 mg surového 4-chlorisomeru, připraveného několikerým · opakováním shora'. popsaného^ postupu, se znovu chromatografuje na 10 ml silikagelu, který se ·. postupně · vymývá nejprve · směsmi hexanu·· a ethylacetátu v poměru 4 : 1, 2 : 1 a· 1 : 1 , a pak směsmi · ethylacetátu a methanolu · v poměru : 1, 2 : 1· a 1· : 1. Všechny · frakce se · spojí a· odpaří se, čímž se získá · 23 · mg olejovitého materiálu, který· po krystalizaci · s· dichlormethanu· taje při· 119 až 120 · °C. Podle · mikroanalýzy · se jedná o· žádaný · produkt znečištěný · vždy · zhruba 5 % · dichlor- a bromchloranalogů.Roughly 25 mg of crude 4-chloroisomer, prepared several times from above. of the procedure described above, is rechromatographed on 10 ml of silica gel which is chromatographed on silica gel. sequentially eluting first with 4: 1, 2: 1 and 1: 1 hexane · ethyl acetate: 1: 1, and then · ethyl acetate / methanol · 1: 2: 1 · and 1 ·: 1 The fractions were combined and evaporated to give 23 mg of an oily material which, upon crystallization with dichloromethane, melted at 119-120 ° C. According to microanalysis, this is the desired product contaminated with about 5% of dichloro and bromo chloro analogues.
Př · fk la d· 3Changed to 3
a) 3'-bromfuran-l-karbaldehyda) 3'-bromofuran-1-carbaldehyde
K !7,6 · ml dimethylformamidu se při teplotě 10 °C pod dusíkem přidá · 21,2 ml oxychloridu fosforečného takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod · 20-°C. Po · přidání 33 ml 1,2-dichlorethanu se směs^· ochladí · na 0 'C a pomalým proudem se k ní přidá 28 g 3-bromf uranu (nedochází k žádné· exotermní reakci). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 60 °C, pak se ochladí na 10°C'a přidá se (nejprve pomalu) k 50 g trihydrátu octanu sodného ve 100 ml vody, za udržování teploty pod 30 °C. Vodná směs se ochladí na 25 C, zředí se 50 · ml vody a jednou se extrahuje 250 ml etheru. Organická vrstva se promyje nejprve dvakrát vždy 50· ml vody a pak čtyřikrát vždy 50 ml nasyceného rozteku hydrogenuhličitanu sodného (nejprve opatrně, protože se vyvíjí oxid uhličitý), vysuší se síranem sodným · a- po- · odbarvení aktivním uhlím a filtraci se zahustí. Získá se 24)2· g olejovité sloučeniny uvedené v · názvu.To 7.6 ml of dimethylformamide at 10 ° C under nitrogen is added 21.2 ml of phosphorus oxychloride at a rate such that the temperature is kept below 20 ° C. After the addition of 33 ml of 1,2-dichloroethane, the mixture is cooled to 0 DEG C. and 28 g of 3-bromo-uranium are added in a slow stream (there is no exothermic reaction). The resulting mixture was heated at 60 ° C for 1.5 hours, then cooled to 10 ° C and added (first slowly) to 50 g of sodium acetate trihydrate in 100 mL of water, maintaining the temperature below 30 ° C. The aqueous mixture is cooled to 25 ° C, diluted with 50 ml of water and extracted once with 250 ml of ether. The organic layer was washed first with 50 ml of water (2 x 50 ml) and then with saturated sodium bicarbonate solution (4 x 50 ml each) (first carefully as carbon dioxide evolved), dried over sodium sulfate and decolorizing with charcoal, and concentrated by filtration. 24.2 g of the title compound are obtained.
b) 3-brom-2i-methylfuranb) 3-Bromo-2 and -methylfuran
K roztoku 17 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního stupně ve 25 mililitrech ethylěnglykolu se po částech přidá · 12,3 g hydrazinu, načež se po· malých dávkách přidá opatrně 12,1 g hydroxidu draselného, přičemž· se směs · v důsledku probíhající · exotermní reakce zahřeje · až k varu pod zpětným chladičem. Po · odeznění varu pod · zpětným chladičem se · směs 1,75 hodiny zahřívá v lázni o · teplotě 140 · °C, načež se mírně ochladí a destiluje se za · sníženého tlaku (zhruba 6,7 kPa). Odebere se dvoufázová frakce vroucí · zhruba při · 85 °C, která se zředí 75 ml hexanu. Spodní · hydrazinová vrstva se oddělí, ochladí se na 0 až °C a po okyselení · 3 N· kyselinou chlorovodíkovou se extrahuje hexanem. Původní organická vrstva se spojí s hexanovým extraktem a · po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 9 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, obsahující 20 % hexanu,12.3 g of hydrazine are added in portions to a solution of 17 g of the title compound in 25 ml of ethylene glycol in portions, followed by cautious addition of 12.1 g of potassium hydroxide in small portions, the mixture being the exothermic reaction is heated to reflux. After the reflux has subsided, the mixture is heated in a bath at 140 ° C for 1.75 hours, then cooled slightly and distilled under reduced pressure (about 6.7 kPa). Collect the biphasic fraction boiling at about 85 ° C and dilute with 75 ml of hexane. The lower hydrazine layer was separated, cooled to 0 ° C and, after acidification with 3N hydrochloric acid, extracted with hexane. The original organic layer was combined with hexane extract and evaporated after drying with sodium sulfate. 9 g of an oily title compound are obtained, containing 20% hexane,
o) 3-hydroxy-3-(24nethyl-3:--furyl-2,4,6 · (1H,3H;5H) pyrimidintriono) 3-hydroxy-3- (2-methyl-3 : -furyl-2,4,6 · (1H, 3H; 5H) pyrimidinetrione
K 75 ml isopropy.letheru, ochlazeným na —70 ?C se pod· dusíkem · přikape 10,7 ml 2,3 M n-butyllithia v hexanu, přičemž teplota se udržuje pod —60 °C. Za udržování teploty pod —65 °C ··se · pak přikape· · 3,6· g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního· stupně (tj. 4,5 g 80% roztoku této látky v hexanu). Směs se · 0,5 hodiny míchá při teplotě · —70 °C, načež se k ní během 0,5 hodiny za udržování teploty pod —60 · 'C přikape · · 3,81 g bezvodého alloxanu ve · 35 ml tetrahydroftiranu. Reakční směs se během 15 minut· zahřeje · na- 0 ·°Ο a· přidá · se k ní 65 mililitru 1 N · kyseliny · chlorovodíkové. Vodná· vrstva se· oddělí· a extrahuje se jednou 75 ml ethylacetátu. Obě'· organické vrstvy se spojí a · po vysušení síranem · sodným se odpaří, čímž se · získá· 1,6 · g · pěnovité · ' sloučeniny uvedené· v názvu, která · se okamžitě · používá· k následující reakci.10.7 ml of 2.3 M n-butyllithium in hexane was added dropwise to 75 ml of isopropyl ether cooled to -70 ° C under nitrogen, maintaining the temperature below -60 ° C. While maintaining the temperature below -65 ° C, 3.6 g of the title compound of the preceding reaction step (i.e. 4.5 g of an 80% solution of this material in hexane) is then added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 0.5 hour, and 3.81 g of anhydrous alloxane in 35 ml of tetrahydrophthirane was added dropwise over 0.5 hours while maintaining the temperature below -60 ° C. The reaction mixture was warmed to 0 ° C over 15 minutes and treated with 65 mL of 1 N hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and extracted once with 75 mL of ethyl acetate. The two organic layers were combined and evaporated to dryness with sodium sulfate to give 1.6 g of a foamed title compound which was used immediately for the next reaction.
d) 5-(2-methyl-3-furyl)oxazolidin-d) 5- (2-methyl-3-furyl) oxazolidine-
-2,4-dion-2,4-dione
1,6 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího stupně se · při · · teplotě místnosti 15 minut míchá s 15 ml 1 N louhu sodného, načež se směs extrahuje 20 ml ethylaceátu (extrakt se odloží·). Vodná' · vrstva · se ledovou kyselinou octovou okyselí na pH 4 a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Kyselé extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 75 ml · silíkagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako · elučního činidla, přičemž se odebírají' frakce · o · objemu · 8 ml. Frakce č. 70 až 20 se spojí a zahustí se na pevný zbytek, který · po překrystalování· ze směsi 20 mililitrů· etheru’ a 60· ml· hexanu poskytne 290 · mg vyčištěné·· sloučeniny uvedené v názvu, tající'při 137 až· 138 °C.1.6 g of the title compound are stirred with 15 ml of 1 N sodium hydroxide solution for 15 minutes at room temperature, then the mixture is extracted with 20 ml of ethyl acetate (the extract is discarded). The aqueous layer was acidified to pH 4 with glacial acetic acid and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The acidic extracts were combined, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 75 ml of silica gel using a mixture of equal parts of hexane and ethyl acetate as eluent to collect 8 ml of fractions. Fractions 70 to 20 are combined and concentrated to a solid which, after recrystallization from a mixture of 20 ml of ether and 60 ml of hexane, yields 290 mg of the purified title compound, m.p. 138 ° C.
Analýza · pro CsHyNOí:Analysis · for CsHyNOí:
vypočtenocalculated
53,04 % C, 3,89 % · H, 7,73 % N, nalezeno% H, 3.83;% N, 7.73%
53,03 % C, 3,93 % H, 7,95 · % N.% C, 53.03;% H, 3.93;
P říkl ad · 4Example 4
a) 5-llydroxy-5- - (l-methyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 ('1H,3H,5H·) pyrimidintriona) 5-llydroxy-5- (1-methyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
3,2 g · (0',02’ mol) alloxanhydrátu se za· záhřevurrozpustí v 5'0‘ml· ethanolu, přidá se · 1,6 gramu (0,02 mol) 1-methylpyrrolu a směs se 5 minut zahřívá na parní lázni, přičemž se do ní uvádí plynný chlorovodík. Reakční směs se nechá 0,5 hodiny stát· při teplotě místnosti, pak se odpaří k suchu a zbytek3.2 g (0 ', 02' mol) of alloxan hydrate are dissolved in 5'0'ml of ethanol with heating, 1.6 g (0.02 mol) of 1-methylpyrrole are added and the mixture is heated to steam bath, in which hydrogen chloride gas is introduced. The reaction mixture was allowed to stand for 0.5 hour at room temperature, then evaporated to dryness and residue
2' 3 7 3 ‘ 4 Ϋ se trituruje s vodou, čímž se . .získá 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.2 '3 7 3 ‘4 Ϋ is triturated with water to form. 2.9 g of the title compound is obtained as a solid.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 223. ,m / e = 223.
Rf — 0,5 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).Rf = 0.5 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 1).
b) 5- (l-methyl-2-pyrrolyl) oxazolidin-2,4-dionb) 5- (1-methyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione
2,8 g produktu z předcházejícího stupně se smísí s 25 ml 1 N hydroxidu sodného a směs se 30 minut zahřívá na parní lázni, přičemž dojde k úplnému rozpuštění všech pevných podílů. Po okyselení se vysráží pryskyřičnatý produkt, který po trituraci s vodou ztuhne. Získá se 1,2 g surového produktu, který po· překrystalování ze směsi methanolu a etheru poskytne 0,70 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 108 až 114 °C.2.8 g of the product of the previous step are mixed with 25 ml of 1 N sodium hydroxide and the mixture is heated on a steam bath for 30 minutes, whereupon all solids are completely dissolved. Upon acidification, a gum product precipitates and solidifies upon trituration with water. 1.2 g of crude product are obtained, which, after recrystallization from methanol / ether, yields 0.70 g of the title compound, melting at 108 DEG-114 DEG C. with decomposition.
I - sI - p
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 180.m / e = 180.
Analýza pro CeHeOsNž:Analysis for CeHeOsN2:
vypočtenocalculated
53,33 % C, 4,48 % H, 15,55 % N, nalezeno% C, 53.33;% H, 4.48;% N, 15.55
53,16 % C, 4,72 % H, 15,28 % N.% H, 4.72;% N, 15.28.
Příklad 5Example 5
a) 5-hydroxy-5- (l-ethyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H,3H,5H jpyrimidintrion g (0,01 mol) kaliumpyrrolu [J. Chem. Soc., str. 52 (1931)] se suspenduje v 5 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se přidá 1 ml (0,012 mol) ethyljodidu, přičemž dojde k mírnému vývoji tepla. Reakční směs se 0,5 hodin míchá, pak se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se 15 ml vody a extrahuje se 10 ml etheru. Etherický extrakt se promyje 5 ml vody a pak se k němu přidá 1,6 g alloxanhydrátu, rozpuštěného za záhřevu ve 25 ml ethanolu. Ether se oddestiluje, ethanolický odparek se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří na pryskyřičnatý zbytek rozpustný ve vodě. Tento pryskyřičnatý zbytek se vyjme 25 ml ethylacetátu, roztok se promyje dvakrát vždy 10 ml vody . a opětně se odpaří, čímž se získá 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu.a) 5-hydroxy-5- (1-ethyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidine trione g (0.01 mol) potassium pyrrole [J. Chem. Soc., p. 52 ( 1931)] is suspended in 5 ml of tetrahydrofuran and 1 ml (0.012 mol) of ethyl iodide is added with slight heat evolution, and the reaction mixture is stirred for 0.5 hours, then heated at reflux for 0.5 hours. The mixture is cooled to room temperature, diluted with 15 ml of water and extracted with 10 ml of ether, washed with 5 ml of water and then treated with 1.6 g of alloxane hydrate dissolved in 25 ml of ethanol under heating. The residue is refluxed for 0.5 h, evaporated to a water-soluble gum residue, taken up in 25 ml of ethyl acetate, washed twice with 10 ml of water each time, and evaporated to give 0% of the title compound. 6 g of the title compound in the form of a resinous material.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 237.m / e = 237.
b) 5- (l-ethyl-2-pyrrolyl Joxazolidin-2,4-dionb) 5- (1-ethyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione
Postup popsaný v předcházejícím stupni se opakuje v trojnásobně větším měřítku. Primárně izolovaný pryskyřičnatý produkt (0,03 mol pyrimidintrionu) se 0,5 hodiny míchá s 60 ml 1 N hydroxidu sodného, pak se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se filtrací zbaví nerozpustných nečistot a zahustí se na pryskyřičnatý odparek o hmotnosti 2,2 g. Tento pryskyřičnatý materiál se chromatografuje na 100 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylaoetátu a hexanu jako elučního činidla a za sledování průběhu chromatografie chromatografií na tenké vrstvě. Počáteční frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Trituraci s vodou se získá 170 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 90 až 93 °C.The procedure described in the preceding step is repeated on a three times larger scale. The primarily isolated resin product (0.03 mol of pyrimidine trione) was stirred with 60 ml of 1 N sodium hydroxide for 0.5 hour, then the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was freed from insoluble impurities by filtration and concentrated to a 2.2 g resin residue. This resin material was chromatographed on 100 ml of silica gel using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as eluent and monitoring the progress of thin layer chromatography. The initial fractions containing the desired product were combined and evaporated to an oily residue which crystallized on standing. Trituration with water gave 170 mg of the purified title compound, melting at 90-93 ° C.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 194.m / e = 194.
Analýza pro C9H10O3N2 = 0,25 H2O: vypočtenoFor C9H10O3N2 = 0.25 H2O: calculated
54,40 % C, 5,32 % H, 14,10 % N, nalezeno% C, 54.40;% H, 5.32;% N, 14.10
54,37 % C, 5,16 % H, 13,76 % N.% H, 5.16;% N, 13.76.
Příklad 6Example 6
a] S-hydroxy-S-tll-l-butýl)-a] S-hydroxy-S-III-1-butyl) -
-2-pyrrolyl ] -2,4,6 (1H,3H,5H )pyrimidintrion-2-pyrrolyl] -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
Směs 3,0 g (0,03 mol) kaliumpyrrolu, 9,2 gramu (0,05 mol) 1-jodbutanu a 10 ml tetrahydrofuranu se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž přejde na hustou hmotu. Reakční směs se zředí 30 ml vody a extrahuje se 35 ml etheru. Etherický extrakt se promyje vodou a přidá se k roztoku 4,8 g (0,03 mol) bezvodého alloxanu v 50 ml ethanolu, který byl připraven za záhřevu. Ether se .oddestiluje, k odparku se přidá 5 ml (0,03 mol) 6 N kyseliny chlorovodíkové, směs se 3 minuty zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se a pryskyřičnatý zbytek se trituruje s vodou. Získá se 5,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 135 °C.A mixture of 3.0 g (0.03 mol) of potassiumpyrrole, 9.2 g (0.05 mol) of 1-iodobutane and 10 ml of tetrahydrofuran was heated at reflux for 1.5 hours while turning to a thick mass. The reaction mixture was diluted with 30 mL of water and extracted with 35 mL of ether. The ethereal extract was washed with water and added to a solution of 4.8 g (0.03 mol) of anhydrous alloxane in 50 ml of ethanol prepared under heating. The ether was distilled off, 5 ml (0.03 mol) of 6N hydrochloric acid was added to the residue, the mixture was heated under reflux for 3 minutes, cooled, evaporated and the gummy residue triturated with water. 5.1 g of the title compound melting with decomposition at 135 ° C is obtained.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 265.m / e = 265.
b) 5-[l-(l-bu-yl--2-furyl]oxazolidin-b) 5- [1- (1-Bu-yl-2-furyl) oxazolidine-
-2,4-dion-2,4-dione
5,1 g (0,019 mol) produktu z předcházejí237347 čího stupně se smísí s 38 ml (0,038 mol] 1 N hydroxidu sodného, reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, promyje se etherem, ochladí se ve vodě s ledem a po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a . odpaří se na pryskyřičnatý materiál, který se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Získá se 950 mg částečně vyčištěného produktu ve formě oleje. Tento produkt poskytne po nové chromatografii za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla 0,59 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.5.1 g (0.019 mol) of the product from previous 233434 was treated with 38 ml (0.038 mol) of 1N sodium hydroxide, stirred at room temperature for 10 minutes, filtered, washed with ether, cooled in water and The organic extracts were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to a gummy material which was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent. Chromatography was followed by thin layer chromatography to give 950 mg of partially purified product as an oil, which gave after rechromatography using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as eluent, 0.59 g of the purified title compound as an oil.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 222.m / e = 222.
Rf = 0,72 (ethylácetát).Rf = 0.72 (ethyl acetate).
Analýza pro C11H14O3N2 . 0,5 H2O: vypočtenoAnalysis for C 11 H 14 O 3 N 2. 0.5 H2O: calculated
57,38 % C, 6,57 % H, 12,17 % N, nalezenoFound: C, 57.38; H, 6.57; N, 12.17
57,40 % C, 6,35 % H, 12,15 % N.H, 6.35; N, 12.15.
Příklad 7Example 7
Natrium-5- [ 1- (1-butyl ] -2-f uryl ] oxazolidin-2,4-dionSodium 5- [1- (1-butyl) -2-furyl] oxazolidin-2,4-dione
370 mg (1,66 mmol) produktu z předcházejícího· příkladu se rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 90 mg (1,66 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok se odpaří k suchu a pevný zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 300 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 123 až 126 °C. ‘370 mg (1.66 mmol) of the product of the previous example are dissolved in 5 ml of methanol and 90 mg (1.66 mmol) of sodium bicarbonate are added. The resulting solution was evaporated to dryness and the solid residue was triturated with ether to give 300 mg of the title compound, melting at 123-126 ° C with decomposition. ‘
Při chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako rozpouštědlového systému se produkt pohybuje stejně rychle jako odpovídající volná báze.Thin layer chromatography using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane with 5% acetic acid as solvent system moves the product as fast as the corresponding free base.
Příklad 8Example 8
a) 5-hydro«y-5- (1-fenyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H,3H,5H ] pyrimidintriona) 5-Hydroxy-5- (1-phenyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H] pyrimidinetrione
Směs 1,4 g (0,1 mol). 1-fenylpyrrolu, 1,6 g . (0,01 mol) alloxanhydrátu a 50 ml ethanolu se 16 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle chromatografie na tenké vrstvě neproběhla žádná reakce. Přidá se 10 ml (0,01 mol) 1 N kyseliny chlorovodíkové a okyselená směs se 15 . minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle chromatografie na tenké vrstvě proběhla neúplná reakce. Přidá se dalších 1,6 g (0,01 mol) alloxanhydrátu, směs se dalších 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se k suchu. Triturací zbytku s vodou se získá 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 232 až 234°C.A mixture of 1.4 g (0.1 mol). 1-phenylpyrrole, 1.6 g. Alloxanhydrate (0.01 mol) and ethanol (50 ml) were heated under reflux for 16 minutes. Thin layer chromatography showed no reaction. 10 ml (0.01 mol) of 1 N hydrochloric acid are added and the acidified mixture is stirred for 15 min. The mixture was heated at reflux for 10 minutes. TLC indicated incomplete reaction. An additional 1.6 g (0.01 mol) of alloxane hydrate was added, the mixture was heated under reflux for a further 15 minutes, then cooled and evaporated to dryness. Trituration of the residue with water gave 2.3 g of the title compound, melting at 232-234 ° C with decomposition.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 285.m / e = 285.
Rf = 0,3 (ethylácetát — hexan 1:1).Rf = 0.3 (ethyl acetate-hexane 1: 1).
Analýza pro C11H11O4N3 . 0,25 H2O: vypočtenoAnalysis for C 11 H 11 O 4 N 3. 0.25 H2O: calculated
58,01 % C, 4,00 % H, 14,50 % N, nalezeno% H, 4.00;% N, 14.50
57,84 % C, 4,05 % H, 14,56 % N.% H, 4.05;% N, 14.56.
b) 5- (1-fenyl-2-pyrrolyl) ox azolidin-2,4-dion g produktu z předcházejícího stupně a) se na parní lázni 20 minut zahřívá s 20 ml 1 N hydroxidu sodného. Směs se ochladí ve vodě s ledem, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a kapalný podíl nad vyloučenou pryskyřičnatou sraženinou se oddekantuje. Pryskyřičnatý materiál se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 0,47 g. Oddekantovaný vodný podíl se rovněž extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a odpaří se na druhý podíl olejovitého materiálu o hmotnosti 0,28 g. Oba olejovité podíly se spojí a chromatografují se na 150 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Počáteční frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Olejovitý odparek o hmotnosti 410 miligramů poskytne po krystalizací ze směsi etheru a hexanu 280 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 130 až 132 0 Celsia.b) 5- (1-Phenyl-2-pyrrolyl) ox-azolidine-2,4-dione g of the product of step a) was heated on a steam bath for 20 minutes with 20 ml of 1 N sodium hydroxide. The mixture was cooled in ice water, acidified with concentrated hydrochloric acid, and the liquid over the precipitated gum precipitate was decanted off. The resinous material was taken up in ethyl acetate, the solution was washed with water and evaporated to an oily residue (0.47 g). The decanted aqueous phase was also extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and evaporated to a second crop of oily material (0.28 g). The two oily fractions were combined and chromatographed on 150 ml of silica gel using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as eluent. The initial fractions containing the desired product were combined and evaporated. The oily residue, 410 mg, crystallized from ether / hexane gave 280 mg of the purified title compound, melting at 130-132 ° C.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 242.m / e = 242.
Rf — 0,47 (ethylácetát — hexan 1 : 1).Rf = 0.47 (ethyl acetate / hexane 1: 1).
Analýza pro C.3HÍ0O3N2:Analysis for C 3 H 10 O 3 N 2:
vypočtenocalculated
64,46 % C, 4,16 % H, 11,57 % N, nalezeno% C, 64.46;% H, 4.16;% N, 11.57
64,40 % C, 4,35 % H, 11,56 % N.% C, 64.40;% H, 4.35;% N, 11.56.
Příklad 9Example 9
a) 5-hydro.xy-5- (l-methyl-3-indolyl ] -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintriona) 5-Hydroxy-5- (1-methyl-3-indolyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
23!73''4l7f 23! 73''417 f
ИNo.
Směs 1,6 g . (0,01 mol] · alloxanhydrátu, 1,3 gramu (0,01 . mol) 1-methylindolu · a 50 ml ethanolu se 0,5 hodiny. zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se · zahustí na poloviční . objem, zředí · se vodou a. vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 2,7 g sloučeniny uvedené v názvu, o Rf = 0,5 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1.).Mixture 1.6 g. (0.01 mol) of alloxan hydrate, 1.3 g (0.01 mol) of 1-methylindole and 50 ml of ethanol are heated at reflux for 0.5 hour, then concentrated to half the volume, The resulting product was filtered to give 2.7 g of the title compound, Rf = 0.5 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 1).
b) 5- [l-methyl-3-indolyl] oxazolidin-2,4-dion g produktu z předcházejícího stupně a) se · 15 minut zahřívají . na . parní lázni s 35 ml 1 N hydroxidu · sodného. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se · koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a kapalný podíl se oddekantuje od malého množství (130 mg) pryskyřičnatého materiálu. Oddekantovaný kapalný podíl se vyčeří filtrací, ochladí se ve vodě s ledem a vyloučený pevný materiál o · hmotnosti 330 miligramů se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a odpaří se na pevný. zbytek o · hmotnosti· 0,61 gramu. Oba* pevné · podíly se spojí.· a po· překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se z nich získá 0,33- g · sloučeniny uvedené v názvu, o · teplotě . · tání 152!: až 153,5 °C.b) The 5- [1-methyl-3-indolyl] oxazolidine-2,4-dione g of the product from previous step a) was heated for 15 minutes. on . steam bath with 35 ml of 1 N sodium hydroxide. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, and the liquid was decanted from a small amount (130 mg) of the resinous material. The decanted liquid was clarified by filtration, cooled in ice water and the precipitated solid, 330 mg, was filtered off. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water and evaporated to a solid. residue of · weight · 0,61 grams. The two solids were combined and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (0.33 g), temperature. Mp 152-153.5 ° C.
Analýza pro · C12H10O3N2 . 0,125 HžO:Analysis for C 12 H 10 O 3 N 2. 0.125 HžO:
vypočtenocalculated
61,99 % C, 4,45 % H, · 12,05 % N, nalezeno% C, 61.99;% H, 4.45;% N, 12.05
61,99 % C, 4,45 % H, 12.,02 · % N.% C, 61.99;% H, 4.45;
P-říkl ad · 10P-said ad · 10
a) 5-hydroxy-5- (5-brom-3-indolyl) -(a) 5-hydroxy-5- (5-bromo-3-indolyl)
-2,4,6, (1H,3H,5H) pyrimidintrion-2,4,6, (1 H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
1,6 g (0,01 mol) alloxanhydrátu se za záhřevu rozpustí ve 40 ml ethanolu. Přidá se 1,96 g (0,01 mol) · 5-bromindolu · a · v zahřívání až téměř k varu pod zpětným chladičem se pokračuje 15 minut. Podle chromatografie na tenké vrstvě nedošlo k reakci. Za · udržování reakční směsi téměř ve varu pod zpětným chladičem se přidá 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a po 10 minutách se reakční směs zahustí na vlhký pevný zbytek. Triturací tohoto vlhkého pevného materiálu s vodou se získá 3,17 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 250 °C.1.6 g (0.01 mol) of alloxan hydrate are dissolved in 40 ml of ethanol under heating. 1.96 g (0.01 mol) of 5-bromoindole are added and heating to near reflux is continued for 15 minutes. Thin layer chromatography showed no reaction. While maintaining the reaction mixture almost at reflux, 10 ml of 1 N hydrochloric acid are added and after 10 minutes the reaction mixture is concentrated to a wet solid residue. Trituration of this wet solid with water gave 3.17 g of the title compound, m.p. 250 ° C.
Rf = 0,45 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).R f = 0.45 (ethyl acetate - hexane with 5% acetic acid 1: 1).
Rf = 0,3 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:5).Rf = 0.3 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 5).
b) 5- (5-brom-3-índolyl) oxazolidin-b) 5- (5-bromo-3-indolyl) oxazolidine-
-2,4-dion-2,4-dione
3,1 g produktu z předcházejícího· stupně3.1 g of the product of the preceding step
a) se zahřívá na parní lázni· s · 50 ml · 1 N hydroxidu sodného po · dobu · 15 minut, pak se směs ochladí a přidáním · koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží 1,25 · g surového produktu. Chromatografií na; silikagelu za použití směsi stejných dílů · ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla (průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě) se · získá 0,41 g sloučeniny uvedené v názvu, o· teplotě tání 185 až 189 °C.(a) is heated on a steam bath with 50 ml of 1 N sodium hydroxide for 15 minutes, then the mixture is cooled and 1.25 g of crude product is precipitated by the addition of concentrated hydrochloric acid. Chromatography on; Silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (column chromatography was monitored by thin layer chromatography) gave 0.41 g of the title compound, m.p. 185-189 ° C.
Rf — 0,55 (ethylacetát — hexan s 5 · % kyseliny octové 1 : · 5).Rf = 0.55 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 5).
Analýza pro C.uH7O3N2Br:Analysis for C.uH7O3N2Br:
vypočtenocalculated
44,76 % C, 2,38 %· H, 9,49 %· N, nalezenoH, 9.49%; N, found
45,10 % C, 2,68 % H, 9,58 · % · N.% C, 45.10;% H, 2.68;
Příklad 11Example 11
a) 5-hydroxy-5- (2-thiazol.yl') -(a) 5-hydroxy-5- (2-thiazolyl) -
-2,4,6- (1H,3H,5 H) pyrimidintrion-2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
1,7 g (00)2 mol· thiazolu se rozpustí ' v 35 ml tetrahydrofuranu, · roztok se· ochladí na —60 °C, během 20 minut se k němu přikape 9 ml (0,0216 mol) 2,4 M butyllithia-v hexanu a reakční · ' směs se dalších 30 · minut míchá při — 60 c'C. Tímto způsobem vznikne 2-thiazclyllíthíum. Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3 g (0,021 mol) bezvodého alloxanu a roztok · se za udržování· · teploty na —60 °C během 20 minut přikape k· shora získané směsi. Reakční směs se za míchání během 30· minut nechá · ohřát na teplotu místnosti, pak se znovu ochladí · na 0 °C, po částech se k ní přidá · 25 ml 1 N· kyseliny chlorovodíkové a · směs se · extrahuje.· 50 · ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt· se · promyje 15 · ml vody, vysuší · se· bezvodým·· síranem sodným a · po filtraci· se odpaří. Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené · v názvu.Dissolve 1.7 g (00) of 2 mol of thiazole in 35 ml of tetrahydrofuran, cool to -60 ° C and add 9 ml (0,0216 mol) of 2,4 M butyllithium dropwise over 20 minutes. in hexane and the reaction mixture was stirred at -60 ° C for an additional 30 minutes. In this way 2-thiazclyl lithium is formed. 3 g (0.021 mol) of anhydrous alloxane are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and the solution is added dropwise to the mixture obtained above while maintaining the temperature at -60 ° C. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature with stirring for 30 minutes, then recooled to 0 ° C, 25 ml of 1N hydrochloric acid are added in portions and the mixture is extracted. ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with 15 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and, after filtration, evaporated. 1.9 g of the title compound is obtained.
Hmotnostní · spektrum:Mass spectrum:
m/e = 227.m / e = 227.
Rí — 0,4 (ethylacetát · — hexan · s. 5 · % kyseliny octové 1:1).Rf = 0.4 (ethyl acetate · hexane · p. 5% acetic acid 1: 1).
Analogickým· postupem se oxazol převede na 54Iydro^yi5-(2iOxazclyl )-2,4,6- (1H,3H,5H) pyrimidintrion.In an analogous manner, the oxazole is converted to 54-dihydro-η 5 - (20-oxazolyl) -2,4,6- (1 H, 3 H, 5 H) pyrimidinetrione.
b) 5- (2-thiazolyl) oxazolidm-2,4-dionb) 5- (2-thiazolyl) oxazolidin-2,4-dione
1,37 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího stupně · a) se při· teplotě místnosti míchá s 24 ml 1 N hydroxidu sodného.1.37 g of the title compound of the preceding step (a) is stirred at room temperature with 24 ml of 1 N sodium hydroxide.
Reakční směs se nechá· 25 minut stát, pak se okyselí 3· ml ledové · kyseliny octové a dvakrát· se extrahuje vždy 50 · ml · ethylacetá237347 tu. Extrakty se separátně vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se na pevné odparky. Hmotnost prvního odparku činí 184 miligramy, druhého odparku pak 85 mg. Tyto pevné podíly se spojí a chromatografují se na 50 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromalOgrafie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí. Odpaří se к suchu a zbytek se trituruje s hexanem. Získá se 155 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 150 až 152 °C.The reaction mixture was allowed to stand for 25 minutes, then acidified with 3 ml of glacial acetic acid and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The extracts were dried (Na2SO4), filtered and evaporated to a solid residue. The weight of the first residue was 184 milligrams and the second residue was 85 mg. The solids were combined and chromatographed on 50 mL silica gel eluting with ethyl acetate / hexane (5% acetic acid). The course of column chromatography is monitored by thin layer chromatography. Fractions containing pure product were combined. Evaporate to dryness and triturate with hexane. 155 mg of purified title compound melting at 150-152 ° C is obtained.
Analýza pro C.H..O5N2S:Analysis for C.H..O5N2S:
vypočtenocalculated
39,13 % C, 2,19 % H, 15,21 % N, nalezeno% C, 39.13;% H, 2.19;% N, 15.21
39,53 % C, 2,52 % H, 14,95 % N.% C, 39.53;% H, 2.52;
Analogickým způsobem se další produkt z předcházejícího stupně a) převede na 5-(2-otxazolyl )oxazolidin-2,4-dion.In an analogous manner, the further product from step a) is converted to 5- (2-otxazolyl) oxazolidine-2,4-dione.
Příklad 12Example 12
a) 5-hydroxy-5- (2-benzthlazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H jpyrimidintrion(a) 5-hydroxy-5- (2-benzthlazolyl) -2,4,6- (1H, 3H, 5H) pyrimidin trione
Za použití postupu popsaného v příkladu 11a) se 2,7 g (0,02 mol) benzthiazolu převede na odpovídající 2-lithiumderivát, který reakcí s bezvodým alloxanem poskytne sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt se nejprve izoluje v olejovitá formě a pak se krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 2,2 g žádaného produktu o Rf = 0,55 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1 : 1-b ... .7 .Using the procedure described in Example 11a), 2.7 g (0.02 mol) of benzthiazole was converted to the corresponding 2-lithium derivative, which, by treatment with anhydrous alloxane, gave the title compound. The product is first isolated in oily form and then crystallized from a mixture of ether and hexane. 2.2 g of the desired product, R f = 0.55 (ethyl acetate - hexane with 5% acetic acid 1: 1-b ... .7.
b] 5-(2-benzthiazolyl)o>;.azolidm-b] 5- (2-Benzothiazolyl) oxazoline;
-2,4-dion-2,4-dione
2,15 g produktu z předcházejícího stupně a) se. 30 minut míchá s 30 ml 1 N hydroxidu sodného. Reakční směs se extrahuje etherem a z vodné vrstvy se pak okyselením 6 N kyselinou chlorovodíkovou vysráží 0,46 g produktu. Chromatografii na 50 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako elučního činidla a za sledování průběhu sloupcové chromatografie chromatografii na tenké vrstvě, a po následujícím překrystalování ze směsi acetonu a isopropyletheru se získá 110 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 214 až 216 CC.2.15 g of the product from previous step a) were added. Stir with 30 ml of 1 N sodium hydroxide for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether and 0.46 g of product was precipitated from the aqueous layer by acidification with 6 N hydrochloric acid. Chromatography on 50 ml of silica gel using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane with 5% acetic acid as eluent and monitoring the progress of column chromatography by thin layer chromatography followed by recrystallization from acetone / isopropyl ether gave 110 mg of the purified title compound. , melting at 214-216 ° C.
Analýza pro C10H6O3N2S:Analysis for C10H6O3N2S:
vypočtenocalculated
51,29 % C, 2,58 % H, 11,96 % N, nalezeno% C, 51.29;% H, 2.58;% N, 11.96
51,51 % C, 2,99 % H, 12,21 % N.% C, 51.51;% H, 2.99;% N, 12.21.
Příklad 13Example 13
a) 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -(a) 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -
-2,4,6 (1H.3H,5H) pyrimidintrion-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
2,5 g 3-methoxythiofenu [surový materiál připravený podle Arkiv. Kemi. 12, 239—246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] a 3,2 g alloíxanhydrátu se za záhřevu rozpustí ve 25 mililitrech ethanolu, přidají se 3 ml (3 mmol) 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs se 3 minuty zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 15 ml vody, čímž se vyvolá další krystalizace produktu. Po odfiltrování a promytí nejprve směsí stejných dílů ethanolu a vody a pak vodou se získá 1,5 g 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidintrionu, tajícího za rozkladu při 190 až 210 °C.2.5 g of 3-methoxythiophene [raw material prepared according to Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] and 3.2 g of alloxane hydrate are dissolved in 25 ml of ethanol under heating, 3 ml (3 mmol) of 1N hydrochloric acid are added and the mixture is heated under reflux for 3 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with 15 mL of water to induce further crystallization of the product. After filtering off and washing first with a mixture of equal parts of ethanol and water and then with water, 1.5 g of 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione is obtained, m.p. with decomposition at 190-210 ° C.
R; = 0,3 (hexan — ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1).R ; = 0.3 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 1: 1).
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e 256.m / e 256.
b) 5- (3-methoxy-2-thienyl] oxazolklin-2,4-dion g 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (lH,3H,5H)pyriinidintrionu se rozpustí ve 20 ml 1 N hydroxidu sodného a roztok se 1 hodinu míchá. Reakční směs se okyselí, vyčeří se a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a odpaří se к suchu, čímž se získá 0,5 g pevného zbytku, který se. chromatografuje ua cca 85 ml silikagelu. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Získá se 300 miligramů 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-d.ionu o teplotě tání 156 až 158 °C.b) 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolklin-2,4-dione g 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyriidinidine trione The reaction mixture was acidified, clarified and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time, the combined ethyl acetate extracts were washed with water and evaporated to dryness to give 0.5 g of ethyl acetate. g of a solid residue, which is chromatographed on about 85 ml of silica gel, is monitored by thin layer chromatography to give 300 mg of 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dione at a temperature of 60 DEG C. mp 156-158 ° C.
Analýza pro CaH/OiNS:Analysis for CaH / OiNS:
vypočtenocalculated
45,08 % C, 3,31 % H, 6,57 % N, τίαΙρ'ζρτία% C, 45.08;% H, 3.31;% N, 6.57
45,21 % C, 3,39 % H, 6,47 % N.H, 3.39; N, 6.47.
Příklad 14Example 14
a) 5-hydroxy-5- (5-fenyl-2-furyl)-2,4,6 (1H,3H,5H Jpyrimidintriona) 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidin trione
5,76 g (40 mmol) 2-fenylfuranu se smísí se 100 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na —30 °C a během 5 minut se к ní za udržování teploty —20 až —30 °C přikape5.76 g (40 mmol) of 2-phenylfuran are treated with 100 ml of tetrahydrofuran, cooled to -30 ° C and added dropwise over 5 minutes while maintaining the temperature at -20 to -30 ° C.
19,1 ml 2,3 M butyllithia v hexanu. Reakční19.1 ml of 2.3 M butyllithium in hexane. Reaction
37 3'4'7 směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se znovu ochladí · na: —30 °C a za udržování teploty —20 až —30 · -C se k ní během 5 minut přidá 5,96 g (42 · mmol) · sublimovaného alloxanu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se znovu nechá ohřát na teplotu místnosti, opět se ochladí na 0 °C, během 2 až 3 minut se k ní po částech přidá 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakt se zfiltruje přes vrstvičku bezvodého· síranu hořečnatého a odpaří se. Získá se 9,4 g 5-hydroixy-5- (5-T enyl-2-f uryl-) -2,4,6(lH,3H,5H )pyrimidin.trionu ve formě pryskyřičnaté pevné látky o· Rf — 0,75 (hexan — ethylacetát s 5% kyseliny octové 1 : 1), znečištěného výchozím materiálem o Rf —The mixture is allowed to warm to room temperature, then recooled to: -30 ° C and 5.96 g (42 g) is added over 5 minutes while maintaining the temperature of -20 to -30 ° C. Mmol) of sublimed alloxane in 40 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was again warmed to room temperature, cooled again to 0 ° C, 50 mL of 1 N hydrochloric acid was added in portions over 2-3 minutes, and the resulting mixture was extracted with 100 mL of ethyl acetate. The extract was filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 9.4 g of 5-hydroxy-5- (5-Tenyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidine trione are obtained as a gummy solid having an Rf = 0 , 75 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 1: 1) contaminated with Rf -
- 0,45.- 0,45.
b) 5- (5-fenyl-2-furyl) oxazolidin-2,4-dionb) 5- (5-phenyl-2-furyl) oxazolidin-2,4-dione
0,7 g 5-hydroxy-5-( 5-fenyl-2-furyl )-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrionu se rozpustí v 15 mililitrech 1 N hydroxidu sodného, roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se extrahuje ethylacetátem, mírně se okyselí zhruba 1 ml ledové kyseliny octové a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Tento posledně zmíněný ethylacetátový extrakt se promyje cca 6,5 ml vody, zfiltruje se přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Získá se 100 mg pevného 5-(5-fenyl-2-furyl)oixazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 216 až 218 °C a Rf — 0,6 (hexan — ethylacetát s· 5 % kyseliny octové 1:1).Dissolve 0.7 g of 5-hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione in 15 ml of 1 N sodium hydroxide, stir the solution for 15 minutes at a temperature of The mixture was extracted with ethyl acetate, slightly acidified with about 1 ml of glacial acetic acid and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The latter ethyl acetate extract is washed with about 6.5 ml of water, filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate and evaporated. There was obtained 100 mg of solid 5- (5-phenyl-2-furyl) oixazolidine-2,4-dione, m.p. 216 DEG-218 DEG C. and Rf = 0.6 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 1: 1). ).
Příklad 15Example 15
a) 5-hydroxy-5- (5-methyl--2--uryl) -2,4,6 (1H,3H ,5H) pyr.imidintrion(a) 5-hydroxy-5- (5-methyl-2-uryl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
3,28 · · g (3,58 ml; 40 mmol) 2-methylftiřanu ··se · smísí · se 100 ml tetrahydrofuranu, směs · se propláchne · dusíkem, ochladí se · na —30 °C a za · udržování teploty —20 až —30 ° Celsia se k ní během 10 minut přidá· 19,1 ml3.28 · g (3.58 ml; 40 mmol) of 2-methylfuranate ··· · mix with 100 ml of tetrahydrofuran, flush with nitrogen, cool to -30 ° C and maintain the temperature - 20 to -30 [deg.] C, 19.1 ml
2,3 M butyllithia v hexanu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, znovu · se · ochladí na —30 °C a za udržování teploty mezi —20 až —30 °C se k ní během 10 minut · přikape 5,96 g sublimovaného alloxanu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, ochladí se na 0 °C a za udržování teploty 0 až 5 °C se k ní po částech přidá 50 ml 1 N · kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje 100 mililitry ethylacetátu, extrakt se promyje 25 mililitry vody, zfiltruje se přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Získá se 6,3 g pevného 5-hydroxy-5-(5-methyl-2-f uryl) -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimid i ntrionu.2.3 M butyllithium in hexane. The reaction mixture was warmed to room temperature, re-cooled to -30 ° C, and 5.96 g of sublimed alloxane in 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 10 minutes while maintaining the temperature between -20 to -30 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature, cooled to 0 ° C, and 50 mL of 1 N hydrochloric acid was added portionwise while maintaining the temperature at 0-5 ° C. The resulting mixture was extracted with 100 mL of ethyl acetate, washed with 25 mL of water, filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. 6.3 g of solid 5-hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinedione are obtained.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e · — 224.m / e · 224.
b) 5- (S-methyl^-ki-ryt) oix az-olidin-2,4-dionb) 5- (S-methyl-4-cyclopropyl) -azolidin-2,4-dione
6,3 g · 5-hydroxy~5-(5-methl----furyl-2,4,6(lH,3H,5H Hpyrimidiintrionu se rozpustí v 50 mililitrech 1 N hydroxidu sodného a roztok· se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu, okyselí se ledovou kyselinou · octovou a produkt' se extrahuje třikrát vždy 30 ml čerstvého ethylacetátu. Spojené ethylacetátové · extrakty se zfiltrují · přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odpaří · se na olejovitý zbytek, který · se chromatografuje na 50 mililitrech silikagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu s 5 % kyseliny octové jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití stejné směsi rozpouštědel. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se k suchu a zbytek · se trituruje s hexanem. Získá se 311 mg produktu o teplotě tání 135 až 138 °C, který po překrystalování ze směsi methanolu · a · vody poskytne 142 mg vyčištěného 5-(5-methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 136,5 až 137,5 °C.6.3 g of 5-hydroxy-5- (5-methanol ---- furyl-2,4,6 (1H, 3H, 5H) of pyrimidine trione are dissolved in 50 ml of 1 N sodium hydroxide and the solution is stirred for 15 minutes at The reaction mixture is extracted with 50 ml of ethyl acetate, acidified with glacial acetic acid and the product is extracted three times with 30 ml of fresh ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate extracts are filtered through a pad of anhydrous magnesium sulfate and evaporated to an oily residue. Chromatograph on 50 ml of silica gel using hexane / ethyl acetate / 5% acetic acid as the eluent and the column chromatography was monitored by thin layer chromatography using the same solvent mixture to combine fractions containing pure product and evaporate to dryness. and the residue was triturated with hexane to give 311 mg of product, m.p. 135-138 ° C, which after recrystallization from a methanol mixture; Water yields 142 mg of purified 5- (5-methyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione, m.p. 136.5-137.5 ° C.
Analýza pro C3H7NO1:Analysis for C3H7NO1:
vypočtenocalculated
53,01 % C, 3,90 % H, 7,73% N, nalezeno% C, 53.01;% H, 3.90;% N, 7.73
52,82 % C, 4,03 % H, 7,65 % N.% H, 4.03;% N, 7.65.
Příklad 16Example 16
a) 5-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion ml isopropyletheru se ochladí na —70· ° Celsia a za udržování teploty —70 až —60 ,?C se k němu během 10 minut přidá· · 10 · ml (24' mmol) 2,4 M butyllithia v hexanu. Během 20 minut se za udržování teploty —72 až —68°C přidá · 1,9 ml [20 mmol) 3-bromthiofenu, směs se dalších 30 · minut · · míchá · · při · teplotě —72 · až —70 · °C, načež se · k ní · za· udržování teploty —70 · až —65 °C přidá · během 40 minut roztok · 3 g (21 mmol) sublimovaného· alloxanu ve 25 · ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě · míchá ještě 15 minut, pak se chladicí lázeň odstraní, reakční · směs se ještě · 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se ochladí na 5 °C, pomalu se k ní přidá 40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové·· a · organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 35 ml ethylacetátu, extrakt se spojí s· organickou fází, promyje se 10 ml vody a po vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí. Získá se 1,41 g (31%) pevného 5-hydroxy-5-(3-thienyl )-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidintrionu.a) 5-hydroxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione ml of isopropyl ether cooled to -70 · ° C and keeping the temperature -70 to -60,? To this was added C, 10 ml (24 mmol) of 2.4 M butyllithium in hexane over 10 minutes. 1.9 ml [20 mmol] of 3-bromothiophene is added over 20 minutes while maintaining a temperature of -72 to -68 ° C, and the mixture is stirred for a further 30 minutes at -72 to -70 °. A solution of 3 g (21 mmol) of sublimed alloxane in 25 ml of tetrahydrofuran was added over 40 minutes while maintaining a temperature of -70 to -65 ° C. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at the above temperature, then the cooling bath is removed, the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then cooled to 5 ° C, 40 ml of 1 N acid are slowly added. and the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with 35 ml of ethyl acetate, the extract is combined with the organic phase, washed with 10 ml of water and, after drying with anhydrous sodium sulfate, concentrated. 1.41 g (31%) of solid 5-hydroxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione were obtained.
3 7 34 73 7 33 7
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e — 226.m / e - 226.
b ] 5- [ 3-thienyl) oxazolidin-2,4dionb] 5- [3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione
1,16 g (5,1 mmol) 5-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidintrionu se rozpustí v 11 ml (11 mmol) 1 N hydroxidu sodného, roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti, pak se okyselí kyselinou octovou a produkt se nechá během 35 minut vykrystalovat. Filtrací se získá 480 mg (51%) 5-(3-thienyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 133 až 135 °C.Dissolve 1.16 g (5.1 mmol) of 5-hydroxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione in 11 ml (11 mmol) of 1 N sodium hydroxide solution The mixture was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, then acidified with acetic acid and the product crystallized over 35 minutes. Filtration afforded 480 mg (51%) of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, m.p. 133-135 ° C.
Další podíl produktu se získá extrakcí matečného louhu ethylacetátem, promytím extraktu vodou a odpařením к suchu. Získá se 80 mg žádaného produktu znečištěného výchozím materiálem.Additional product was obtained by extracting the mother liquor with ethyl acetate, washing the extract with water and evaporating to dryness. 80 mg of the desired product is obtained, contaminated with the starting material.
Příklad 17Example 17
a) 5-(3-furyl-5-hydroxy)-(a) 5- (3-Furyl-5-hydroxy) -
-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion-2.4.6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
Opakuje se postup popsaný v příkladu 16a) s tím, že se namísto 3-bromthiofenu použije 2,94 g (1,8 ml; 20 mmol) 3-bromfuranu. Získá se 1,62 g olejovitého 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrionu.The procedure of Example 16a) was repeated except that 2.94 g (1.8 mL; 20 mmol) of 3-bromofuran was used in place of 3-bromothiophene. 1.62 g of oily 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione are obtained.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 210.m / e = 210.
b) 5- (3-furyl)oxazolidin-2,4-dionb) 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione
1,62 g 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H] ) pyrimidintrionu se rozpustí v 15 ml 1 N hydroxidu sodného, roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti, načež se extrahuje 5 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselí cca 1,5 ml ledové kyseliny octové a produkt se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 5 ml vody, zfiltruje se přes vrstvičku bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se 470 mg surového produktu.1.62 g of 5- (3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidine trione are dissolved in 15 ml of 1 N sodium hydroxide and the solution is allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then extracted with 5 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with ca. 1.5 ml glacial acetic acid and the product was extracted with 25 ml ethyl acetate. The extract was washed with 5 ml of water, filtered through a pad of anhydrous sodium sulfate and evaporated. 470 mg of crude product is obtained.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 167.m / e = 167.
Krystalizaci tohoto surového produktu z chloroformu se získá 129 g vyčištěného 5-(3-furyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 88 až 90 °C (m/e = 167). Druhý podíl produktu o nižší teplotě tání se získá z matečného louhu.Crystallization of this crude product from chloroform gave 129 g of purified 5- (3-furyl) oxazolidine-2,4-dione, m.p. 88-90 ° C (m / e = 167). A second crop of lower melting point product is obtained from the mother liquor.
Příklad 18Example 18
5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione
0,46 g [20 mmol) sodíku se rozpustí v 50 mililitrech absolutního ethanolu а к výslednému teplému roztoku ethoxidu sodného (zhruba 60 °C) se přidá nejprve 7 g [cca 20 jnmol) surové sm^si etheru 2-benzoyloxy-2-(3-thienyl)malonové kyseliny; a pak 1,2 g (20 mmol) močoviny rozpuštěné ve 20 ml horkého ethanolu. Reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá na olejové lázni o teplotě 105 až 110 °C, pak se ochladí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a zahustí se na olejov-itý zbytek, který triturací s 20 ml směsi stejných dílů etheru a hexanu poskytne směs 5-(3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dionu a intermediárního 5-benzoyloxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 [ 1H,3H,5H) pyrimidintrionu (0,8 g). Z této směsi se 0,3 gramu rozpustí v 5 ml 1 N hydroxidu sodného a roztok se nechá 20 minut stát při teplotě místnosti. Reakční směs se vyčeří filtrací a okyselí se kyselinou octovou, čímž se vysráží 100 mg 5-(3-thienyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 136 až 138 °C.0.46 g (20 mmol) of sodium is dissolved in 50 ml of absolute ethanol, and to the resulting warm sodium ethoxide solution (about 60 ° C) is first added 7 g (about 20 µmol) of the crude 2-benzoyloxy-2- ether mixture. (3-thienyl) malonic acid; and then 1.2 g (20 mmol) of urea dissolved in 20 mL of hot ethanol. The reaction mixture was heated in an oil bath at 105-110 ° C for 4.5 hours, then cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and concentrated to an oily residue which, by trituration with 20 ml of a mixture of equal parts of ether and hexane, affords a mixture of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and intermediate 5-benzoyloxy-5- (3). (thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione (0.8 g). 0.3 g of this mixture was dissolved in 1 N sodium hydroxide (5 ml) and the solution was allowed to stand at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture is clarified by filtration and acidified with acetic acid to precipitate 100 mg of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione, m.p. 136-138 ° C.
Příklad 19Example 19
a) 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl)-(a) 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -
-2,4,6 (1I-I,3H,5H Jpyrimidintrion-2,4,6 (1H-1,3H, 5H) pyrimidine trione
2,3 g (20 mmol) 2-methoxythiofenu se rozpustí ve 35 ml etheru а к roztoku se za chlazení během 15 minut přikape 9 ml [21,6 mmol) 2,4 M butyllithia v hexanu. Během přidávání vystoupí teplota až na 35 CC. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se к ní za udržování teploty — 20 až —15 °C přidá během 10 minut roztok 3 g (21 mmQl) sublimovaného alloxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu.2.3 g (20 mmol) of 2-methoxythiophene are dissolved in 35 ml of ether, and 9 ml [21.6 mmol] of 2.4 M butyllithium in hexane are added dropwise with cooling over 15 minutes. The temperature is raised to 35 DEG C. during the addition. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and a solution of 3 g (21 mm @ 2) of sublimed alloxane in 20 ml is added over 10 minutes while maintaining a temperature of -20 DEG to -15 DEG. tetrahydrofuran.
Směs se zahřeje na teplotu místnosti, 0,5 hodiny se míchá, ochladí se na 5 °C a po částech se к ní přidá 35 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Extrakt se spojí s organickou fází, promyje se vodou, zahustí se к suchu a zbytek se trituruje s hexanem. Získá se 1,4 g pevného 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl )-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrionu.The mixture was warmed to room temperature, stirred for 0.5 h, cooled to 5 ° C and 35 mL of 1 N hydrochloric acid was added portionwise. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 25 ml of ethyl acetate. The extract was combined with the organic phase, washed with water, concentrated to dryness and the residue triturated with hexane. 1.4 g of solid 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione are obtained.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 256.m / e = 256.
b) 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dionb) 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione
1,1 g 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl ] -2,4,6(lH^H^I^pyrimidintrionu se rozpustí v 10 ml 1 N hydroxidu sodného, roztok se nechá 1,5 hodiny stát pri teplotě místnosti, pak se extrahuje etherem, okyselí se kyselinou octovou, zředí se 15 ml vody a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 567 mg produktu tajícího za rozkladu při 144 až 146 °C, který po překrystalování ze směsi acetonu a hexanu poskytne ve dvou podílech 487 mg vyčištěného 5-(5-meth.oxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu tajícího za rozkladu při 147 až 148 °C.Dissolve 1.1 g of 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H-1H-pyrimidin-trione) in 10 ml of 1 N sodium hydroxide, leave the solution for 1.5 hours The mixture was allowed to stand at room temperature, then extracted with ether, acidified with acetic acid, diluted with 15 ml of water, and the precipitated product was collected by filtration to give 567 mg of the product melting at 144-146 ° C with decrystallization from acetone / hexane. 487 mg of purified 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione melting at 147-148 ° C in two portions.
Analýza pro C8H7O4NS;Analysis for C8H7O4NS;
vypočtenocalculated
45,08 % С, 3,31 % Η, 6,57 % Ν, τίλΙρ'ζρτίο45,08%,, 3,31% Η, 6,57% Ν, τίλΙρ'ζρτίο
45,08 % С, 3,41 % Η, 6,39 % Ν.45.08% С, 3.41% Η, 6.39% Ν.
Příklad 20Example 20
a) 5-hydroxy-5- [5-( 2-f enyl-l,3-dioxolan-(a) 5-hydroxy-5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolane);
-2-yl) -2-thienyl ] -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrioin-2-yl) -2-thienyl] -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrioin
3,26 g (14 mmol] 2-fenyl-2-thienyl-l,3 díoxolanu se při teplotě místnosti rozpustí ve 35 ml etheru а к roztoku se během 15 minut přikape 6,25 ml (15 mmol) 2,4 M butyllithia v hexanu, přičemž teplota vystoupí na 33 °C. Směs se 75 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí a za udržování teploty —15 až —20 °C se к ní během 10 minut přikape 2,13 g (15 mmol) sublímovaného alloxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 5 °C, po malých dávkách se к ní přidá 35 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná vrstva se promyje 15 ml vody, zfilitruje se přes vrstvičku bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se olejovitý 5-hydroxy-5-[5-(2-fenyl l,3-dioxolan-2-yl) thienyl ] 2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion o Rf = 0,25 (hexan — ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1), znečištěný výchozím materiálem o Rf — 0,8.3.26 g (14 mmol) of 2-phenyl-2-thienyl-1,3-dioxolane are dissolved in 35 ml of ether at room temperature and 6.25 ml (15 mmol) of 2,4 M butyllithium are added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 75 minutes, then cooled, maintaining 2.15 g (15 mmol) of sublimed solution dropwise over 10 minutes while maintaining a temperature of -15 to -20 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then cooled to 5 ° C, treated with 35 mL of 1 N hydrochloric acid in small portions, and the resulting layer was washed with 15 mL of water, filtered through a pad. anhydrous sodium sulfate and evaporated to give an oily 5-hydroxy-5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) thienyl] 2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione of Rf = 0.25 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 1: 1), contaminated with starting material Rf = 0.8.
b) 5-(5-( 2-f enyl-l,3-dioxolan-2-yl) -b) 5- (5- (2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -
-2-thienyl ]oxazolidin-2,4-dion-2-thienyl] oxazolidine-2,4-dione
Všechen surový produkt připravený v předcházejícím stupni aj se vyjme 35 ml 1 N hydroxidu sodného a roztok se nechá 30 minut stát. Po okyselení se produkt extrahuje isopropyletherem, extrakt se promyje vodou a odpaří se. Získá se 0,40 g 5-[5- (2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl )-2-thienyl] oxazolidin-2,4-dlonu.All of the crude product prepared in step (a) above is taken up in 35 ml of 1 N sodium hydroxide and the solution is allowed to stand for 30 minutes. After acidification, the product is extracted with isopropyl ether, the extract is washed with water and evaporated. 0.40 g of 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-thienyl] oxazolidin-2,4-dlone is obtained.
Rf ·— 0,65 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).Rf = 0.65 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 1).
Příklad 21Example 21
5- (5-benzoyl-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion5- (5-Benzoyl-2-thienyl) oxazolidine-2,4-dione
0,40 g 5-[5-(2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]oxazolidin-2,4-dionu se rozpustí ve 30 ml etheru a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti s 10 ml 6 N kyseliny chloirovodíkové. Přidá se 10 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a odpaří se ve vakuu к suchu. Získá se 0,388 g zbytku, který se chromatografuje na 50 ml silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s 5 % kyseliny octové (1:1) jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Z počátečních frakcí se získá 0,22 g vyčištěného 50.40 g of 5- [5- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-thienyl] oxazolidin-2,4-dione is dissolved in 30 ml of ether and the solution is stirred at a temperature of 1 hour with 10 ml of 6 N hydrochloric acid. Ethyl acetate (10 ml) was added, the organic layer was separated and evaporated to dryness in vacuo. 0.388 g of a residue is obtained which is chromatographed on 50 ml of silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate / 5% acetic acid (1: 1). The progress of column chromatography is monitored by thin layer chromatography. 0.22 g of purified 5 is obtained from the initial fractions
- (5-benzoyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 153 až 155 °C.- (5-Benzoyl-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dione, m.p. 153-155 ° C.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 287.m / e = 287.
Analýza pro C14H9O1NS:Analysis for C14H9O1NS:
vypočtenocalculated
58,52 % C, 3,16 % H, 4,87 % N, nalezeno·% C, 58.52;% H, 3.16;% N, 4.87.
58,69 % C, 3,50 θ/ο H, 4,94 % N.% C, 58.69;% H, 3.50%;
Příklad 22Example 22
Kapsle obsahující 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dionCapsules containing 5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione
Následující složky se smísí a směs se 30 minut míchá:The following ingredients were mixed and stirred for 30 minutes:
natrium-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionmonohydrát 30,46 gx) bezvodá laktóza (U. S. P.) 14,05 g vysušený kukuřičný škrob (U. S. P) 5,00 g 4Odpovídá 25 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny).sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate 30.46 g x) lactose anhydrous (USP) 14.05 g dried corn starch (US P) 5.00 g 4 Matches 25 g of the active substance (unsolvated) free acids).
Směs se rozemele mezi válci se štěrbinou cca 1 mm a míchá se ještě dalších 30 minut, načež se к ní přidá 1,00 g směsi stearátu hořečnatého a natriumlaurylsulfátu (90 : : 10), výsledná směs se ještě 20 minut míchá, načež se plní do želatinových kapslí č. nula tak, že každá kapsle obsahuje 505 mg směsi, což odpovídá 250 mg účinné látky.The mixture is ground between the rollers with a slot of about 1 mm and stirred for a further 30 minutes, then 1.00 g of a magnesium stearate / sodium lauryl sulfate (90:10) mixture is added, the resulting mixture is stirred for 20 minutes and then filled. to No. 0 gelatin capsules such that each capsule contains 505 mg of the mixture corresponding to 250 mg of the active ingredient.
К přípravě kapslí s vyšším obsahem účinné látky se používají větší kapsle plněné větším množstvím směsi.For the preparation of capsules with a higher content of active ingredient, larger capsules filled with a larger amount of the mixture are used.
Stejný postup se používá к přípravě kapslí s obsahem 100 mg účinné látky, za použití následujících složek:The same procedure is used to prepare capsules containing 100 mg of the active ingredient, using the following ingredients:
natrium-5- (3-thienyl Joxazolidin-2,4-dionmonohydrát 12,18 gx) bezvodá laktóza (U. S. P) 32,32 g vysušený kukuřičný škrob (U. S. P.) 5,00 g směs stearátu hořečnatého a laurylsulfátu (90:10) 0,50 g x)odpovídá 10 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny).sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate 12.18 g x) anhydrous lactose (US P) 32.32 g dried corn starch (USP) 5.00 g mixture of magnesium stearate and lauryl sulfate (90:10 ) 0.50 g x) corresponds to 10 g of active substance (unsolvated free acid).
Nižší dávka účinné látky ve směsi se používá к přípravě kapslí obsahujících nižší množství účinné látky.The lower dose of the active ingredient in the composition is used to prepare capsules containing less active ingredient.
Příklad 25Example 25
TabletyTablets
Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:By mixing the following ingredients in the indicated weight ratios, a tablet base is prepared:
sacharóza (U. S. P.) 80,3 tapíokový škrob 13,2 stearát horečnatý 6,5sucrose (U. S. P.) 80.3 tapioca starch 13.2 magnesium stearate 6.5
Do tohoto tabletového základu se vmísí příslušné množství natrium-5-(3-thienyl) oxazolidín-2,4-dionmonohydrátu tak, aby se získaly tablety obsahující 50 mg, 100 mg, resp. 250 mg účinné látky (hmotnost odpovídá · volné kyselině]. Poměr směsi k účinné látce se pohybuje v rozmezí od 1 : 0,167 do ' 1:1, což v mezních případech znamená 60,2 mg monohydrátu sodné soli a 300 mg směsi v tabletě obsahující 50 mg účinné látky, a .304,6 mg monohydrátu sodné soli a 250 mg směsi v tabletě obsahující 250 mg účinné látky.An appropriate amount of sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate is mixed into this tablet base to obtain tablets containing 50 mg, 100 mg, and 100 mg, respectively. 250 mg of active substance (weight corresponds to · free acid) The ratio of the mixture to the active substance ranges from 1: 0.167 to 1: 1, which in extreme cases means 60.2 mg of sodium salt monohydrate and 300 mg of the mixture in a tablet containing 50 mg of active ingredient, and .304.6 mg of sodium salt monohydrate and 250 mg of a mixture in a tablet containing 250 mg of active ingredient.
Příklad 26Example 26
Injekční preparátInjectable preparation
Ampule se za sucha plní sterilním natrium-5- ( 3-thienyl)oxazolidin-2,4-dionem tak, že každá ampule obsahuje 670,1 mg monohydrátu sodné solí, což odpovídá 550 mg volné kyseliny. Před použitím se k obsahu ampule přidá 11 ml vody pro injekce a směs se . protřepe, čímž se získá roztok obsahující 50 mg/ml účinné látky. Tento· roztok je vhodný · pro intravenózní, íntramuskulární nebo subkutánní injekce.The vials are dry-filled with sterile sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione such that each vial contains 670.1 mg of sodium salt monohydrate, equivalent to 550 mg of free acid. Before use, 11 ml of water for injection is added to the contents of the ampoule and mixed. agitation to give a solution containing 50 mg / ml of the active ingredient. This solution is suitable for intravenous, intramuscular or subcutaneous injection.
Alternativně se ampule plní lyofilizační metodou. Postupuje se tak, že se do každé ampule vnesou 2 ml sterilního vodného roztoku obsahujícího 335 mg/ml monohydrátu sodné soli. Ampule se pak lyofilizují.Alternatively, the ampoules are filled by the lyophilization method. To this end, 2 ml of a sterile aqueous solution containing 335 mg / ml of sodium salt monohydrate is introduced into each ampoule. The ampoules are then lyophilized.
Příklad 27Example 27
3-ethoxykarbonyl-5- (3.-thienyl) -oxazOilidi.n-2,4-dion3-ethoxycarbonyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione
Natrium-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionmonohydrát se zbaví vody vysušením ve vakuu při teplotě 50 až 70 °C; 2,05 g (10 milimol) bezvodé soli se suspenduje ve . 35 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 1,41 g (10 mmol) ethyl-chlorformiátu, reakční směs se zhruba 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, chlorid sodný vznikající jako vedlejší produkt se odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Získá se 3-ethoxykarbonyl-5-(3-thienyl ] oxazolidin-2,4-dion.The sodium 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione monohydrate is dehydrated by drying under vacuum at 50-70 ° C; 2.05 g (10 millimoles) of the anhydrous salt is suspended in. 35 ml of 1,2-dichloroethane, 1.41 g (10 mmol) of ethyl chloroformate are added, the reaction mixture is heated under reflux for about 2 hours, then cooled to room temperature, the by-product sodium chloride is filtered off. and the filtrate is concentrated to dryness. 3-Ethoxycarbonyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione is obtained.
Náhradou ethyl-chlorformiátu ekvivalentním množstvím acetylchloridu, isobutyrylridu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu nebo benzoylchloridu se získají:Replacing ethyl chloroformate with an equivalent amount of acetyl chloride, isobutyrylride, Ν, Ν-dimethylcarbamoyl chloride or benzoyl chloride yields:
3-acetyl-5- (3-thie nyl) oxazolidin-2,4-dion,3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione;
3-isobutyryl-5-( 3-thienyl )oxazolldin-2,4-dion,3-isobutyryl-5- (3-thienyl) oxazolldine-2,4-dione,
3- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl )-5-( 3-thieny 1) oxazolidin-2,4-dion, resp.3- (Ν, Ν-dimethylcarbamoyl) -5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione, respectively;
3-benzoyl-5- (3-thienyl) oxazolldin-2,4-dion.3-Benzoyl-5- (3-thienyl) oxazolldine-2,4-dione.
Příklad 28Example 28
3-acetyl-5-( 3-thienyl )oxazolidin-2,4-dion3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione
Postup AProcedure
1,83 g (10 mmol) 5-[ 3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionu a 0,14 ml (10 mmol) triethylaminu. se při teplotě místnosti smísí s 25 ml 1,2-dichlorethanu, během několika málo minut se přikape 0,73 ml (10 mmol) acetylchloridu, reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se odpaří k suchu. Zbytek se roztřepe mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform, chloroformová vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 3-acetyl-5- (3-t Ше ny 1) oxazolidin-2,4-dion.1.83 g (10 mmol) of 5- [3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione and 0.14 ml (10 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is treated with 25 ml of 1,2-dichloroethane at room temperature, 0.73 ml (10 mmol) of acetyl chloride are added dropwise over a few minutes, the reaction mixture is stirred for 3 hours and then evaporated to dryness. The residue was partitioned between saturated sodium bicarbonate solution and chloroform, the chloroform layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated after filtration. 3-Acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione is obtained.
Postup BProcedure B
1,83 g (10 mmol) 5-(3-thienyljoxazolidiu-2,4-dionu a 1,14 ml (12 mmol) acetanhydridu se smísí s 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se 40 hodin míchá, pak se odpaří k suchu a vzniklý 3-acetyl-5-(3 thienyl )oxazolidin-2,4-dion se dále izoluje jako v případě postupu A.1.83 g (10 mmol) of 5- (3-thienyl) oxazolidium-2,4-dione and 1.14 ml (12 mmol) of acetic anhydride are mixed with 20 ml of tetrahydrofuran, the reaction mixture is stirred for 40 hours, then evaporated to dryness. The resulting 3-acetyl-5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione is further isolated as in Procedure A.
Za použití stejného postupu se náhradou acetanhydridu roztokem směsného· anhydridu kyseliny octové a kyseliny . mravenčí v· kyselině octové [viz Blackwood a spol., J. Am. Chem. Soc., 82, 5192 (1960)], anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridem kyseliny benzoové je možno· připravit:Using the same procedure, replacing acetic anhydride with a solution of mixed acetic anhydride and acid. formic acid in acetic acid [see Blackwood et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 5192 (1960)], propionic anhydride or benzoic anhydride can be prepared by:
3-formyl-5- (3-thienyl) · oxazolidin-2,4-dion, 3-propion yl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion, respektive3-formyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione, 3-propionyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione, respectively
3-benzoyl-5- (3-thienyl..) oxazolidin-2,4-dion.3-Benzoyl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione.
Příkla d 29Example d 29
3- (N-methylkarbamoyl )-5-( 3-tbienyl) oxazolidin.-2,4-dion3- (N-methylcarbamoyl) -5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dione
Do 35 ml 1,2-dichlorethanu se vnese 1,83 gramu (10 mmol) 5-(3-thienyljoxazolidin-2,4-dionu a 1 kapka triethylaminu, přidá se 0,58 ml (10 mmol) methylisokyanátu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 35 ml 1,2-dichlorethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Získá se 3- (N-methylkarbamoyl )-5-( 3-thie nyl) oxazolidin-2,4-diPn.To 1.35 g (10 mmol) of 5- (3-thienyl) oxazolidine-2,4-dione and 1 drop of triethylamine are added to 35 ml of 1,2-dichloroethane, 0.58 ml (10 mmol) of methyl isocyanate are added and the mixture is stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with 35 mL of 1,2-dichloroethane, washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated by filtration to give 3- (N-methylcarbamoyl) - 5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-diPn.
Příklad 30Example 30
a) 5-hydroxy-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2,4,6 (1H,3H,5H nyrimidintrion ml isopropyletheru se ochladí na —68 stupňů Celsia а к roztoku se přidá 5 ml (10,5 mmol] 2,1 M butyllithia v hexanu, přičemž se teplota nechá vystoupit na —60 °C. Za udržování teploty —65 až —68 °C se pak přikape 1,2 ml (9 mmol] l,5-dimethyl-3-jodfuranu [J. Am. Chem. Soc. 70, strana 739 (1948)]. Směs se 0,5 hodiny míchá při —68 stupňů Celsia a pak se к ní během 30 minut za udržování teploty —65 až —60 °C přikape roztok 1,5 g (10,6 mmol) bezvodého alloxanu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se za míchání nechá během 15 minut ohřát na 0 °C, přidá se к ní 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 10 ml vody a odpaří se, čímž se získá 1 g sloučeniny uvedené v názvu.(a) 5-hydroxy- (2,5-dimethyl-3-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H nyrimidinetrione) ml of isopropyl ether is cooled to -68 degrees Celsius and 5 ml (10,5) is added to the solution. mmol] 2.1 M butyllithium in hexane while allowing the temperature to rise to -60 ° C. While maintaining the temperature at -65 to -68 ° C, 1.2 ml (9 mmol) of 1,5-dimethyl-3- is then added dropwise. iodofuran [J. Am. Chem. Soc. 70, page 739 (1948)] The mixture was stirred at -68 degrees Celsius for 0.5 hour and then added dropwise over 30 minutes while maintaining a temperature of -65 to -60 ° C. A solution of 1.5 g (10.6 mmol) of anhydrous alloxane in 15 ml of tetrahydrofuran was allowed to warm to 0 ° C with stirring over 15 minutes, 25 ml of 1 N hydrochloric acid was added thereto, and the organic phase was separated. The combined organic layers were washed with 10 mL of water and evaporated to give 1 g of the title compound.
Rf = 0,05 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:5).Rf = 0.05 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 5).
b) 5- (2,5-dimethyl-3-furyl) oxazolidin-2,4-dion g produktu z předcházejícího stupně a) se vyjme 10 ml 1 N hydroxidu sodného·, roztek se nechá 15 minut stát, pak se extrahuje 5 ml ethylacetátu, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Kyselý extrakt se promyje 5 ml vody a odpaří se na pevný zbytek o hmotnosti 340 mg, který se chromatografuje na 50 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního· činidla.b) 5- (2,5-dimethyl-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione g of the product from step a) is taken up in 10 ml of 1 N sodium hydroxide, allowed to stand for 15 minutes, then extracted with 5 ml of sodium hydroxide. ml of ethyl acetate, acidified with acetic acid and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The acidic extract was washed with 5 ml of water and evaporated to a solid residue of 340 mg which was chromatographed on 50 ml of silica gel using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as eluent.
Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se к suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 170 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 144 až 145 °C.The progress of column chromatography is monitored by thin layer chromatography. Fractions containing pure product were combined, evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ether / hexane. 170 mg of the title compound melting at 144-145 ° C is obtained.
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e — 195.m / e - 195.
Rf =' 0,3 (ethylacetát — hexan s 5 °/o kyseliny octové 1 : 5),Rf = 0.3 (ethyl acetate-hexane with 5: 1 acetic acid 1: 5),
Rf = 0,55 (ethylacetát — hexan 1:1).R f = 0.55 (ethyl acetate-hexane 1: 1).
Analýza pro C9H90dN:Analysis for C9H90dN:
vypočtenocalculated
55,38 % C, 4,65 % H, 7,18 % N, nalezeno% H, 4.65;% N, 7.18
55,15 % C, 4,76 % H, 7,04 % N.H, 4.76; N, 7.04.
Příklad 31Example 31
a) 5-hydroxy-5- (4-jod-3-furyl) -2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion(a) 5-hydroxy-5- (4-iodo-3-furyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidinetrione
К 2 ml (4,6 mmol) 2,3 M butyllithia v hexanu, rozpouštěným v 15 ml etheru se při teplotě —65°C pomalu přidá 0,96 (3 mmol) 3,4-dijodfuranu v 5 ml etheru. Směs se 20 minut míchá při teplotě —65 °C a pak se к tomuto roztoku 4-jod-3-furyllithia při teplotě —65 °C pomalu přidá roztok 0,57 g (4 mmol) bezvodého alloxanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po desetiminutové reakci při shora uvedené teplotě se reakční směs zahřeje na 15 °C, okyselí se 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se promyje 10 ml vody, zahustí se к suchu a zbytek se trituruje se 2 ml hexanu. Získá se 108 mg sloučeniny uvedené v názvu,To 2 ml (4.6 mmol) of 2,3 M butyllithium in hexane, dissolved in 15 ml of ether, slowly add 0.96 (3 mmol) of 3,4-diiodofuran in 5 ml of ether at -65 ° C. The mixture was stirred at -65 ° C for 20 minutes and then a solution of 0.57 g (4 mmol) of anhydrous alloxane in 10 mL of tetrahydrofuran was slowly added to this solution of 4-iodo-3-furyllithium at -65 ° C. After 10 minutes of reaction at the above temperature, the reaction mixture was warmed to 15 ° C, acidified with 15 mL of 1 N hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal extract was washed with 10 ml of water, concentrated to dryness and the residue triturated with 2 ml of hexane. 108 mg of the title compound are obtained,
Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:
m/e = 336.m / e = 336.
Rf = 0,5 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).Rf = 0.5 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 1).
b ] 5- (4-jod-3-fury 1) oxazolidin-2,4-dionb] 5- (4-iodo-3-furyl) oxazolidin-2,4-dione
100 mg produktu z předcházejícího stupně a) se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti s 1 ml 1 N hydroxidu sodného. Reakční směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se 3 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje 1 ml vody a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek o hmotnosti 63 mg.100 mg of the product of step (a) is left to stand at room temperature for 15 minutes with 1 ml of 1 N sodium hydroxide. The reaction mixture was acidified with acetic acid and extracted with 3 mL of ethyl acetate. The organic extract was washed with 1 ml of water and evaporated to a gum residue of 63 mg.
120 mg surového produktu připraveného shora popsaným postupem se chromatografuje na 50 mi silikagelu za použití měsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako· elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. První frakce vymytá ze sloupce se spojí a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek o hmotnosti 78 mg, který po krystalizaci z chloroformu poskytne 45 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 140 až 144 °C.120 mg of the crude product prepared as described above are chromatographed on 50 ml of silica gel using a mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane as the eluent, the progress of column chromatography being monitored by thin layer chromatography. The first fraction eluted from the column was combined and evaporated to a 78 mg gum residue which, after crystallization from chloroform, afforded 45 mg of the purified title compound, melting at 140-144 ° C.
Analýza pro C7H1O4NI:Analysis for C7H1O4NI:
vypočtenocalculated
28,69 % C, 1,38 °/o H, 4,78 % N, nalezeno% C, 28.69;% H, 1.38;% N, 4.78
28,37 % C, 1,62 % H, 4,74 % N.% C, 28.37;% H, 1.62;% N, 4.74.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorciThe following compounds of the general formula are prepared in an analogous manner
R1 fyzikálně chemická dataR 1 physicochemical data
R1 fyzikálně chemická dataR 1 physicochemical data
3-pyridyl3-pyridyl
2-methoxy teplota tání 183 až 186 °C,2-methoxy, m.p. 183-186 ° C;
Rf 0,32 (ethylacetát-chloroform 1:2)R f 0.32 (ethyl acetate-chloroform 1: 2)
2-ethoxy2-ethoxy
5-chlor-2-methoxy5-chloro-2-methoxy
5-chlor-2-ethoxy teplota tání 140 až 143 °C, hmotnostní spektrum: m/e 272 teplota tání 212 až 214 °C, hmotnostní spektrum m/e 244/242, IC (KBr): 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm'1 teplota tání 145 až 147 °C, hmotnostní spektrum: m/e 256, Rf 0,56 (ethylacetát-chloroform 1:1)5-chloro-2-ethoxy, mp 140-143 ° C, mass spectrum: m / e 272 mp 212-214 ° C, mass spectrum m / e 244/242, IC (KBr): 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm-1 mp 145-147 ° C, MS: m / e 256, Rf 0.56 (ethyl acetate-chloroform 1: 1)
3-methoxy teplota tání 147 až 148 °C (rozklad)3-methoxy m.p. 147-148 ° C (dec.)
3-chlor teplota tání 126 až 130 °CM.p. 126-130 ° C
3-brom teplota tání 138 až. 139 °C3-bromo, m.p. 139 [deg.] C
5-methyl teplota tání 108 až 109 °C, hmotnostní spektrum: m/e 197M.p. 108-109 ° C, mass spectrum: m / e 197
5-brom teplota tání 139 až 139,5 °C hmotnostní spektrum: m/e 263/ /2615-bromo, mp 139-139.5 ° C mass spectrum: m / e 263 (261)
8-chinolyl hmotnostní spektrum: m/e 2288-quinolyl mass spectrum: m / e 228
5-fenyl teplota tání 233 až 235 °C5-phenyl, mp 233-235 ° C
3- thienyl3-thienyl
4- brom teplota tání 164 až 166 °C, hmotnostní spektrum: m/e 263/ /2614-bromo, mp 164-166 ° C, mass spectrum: m / e 263 (261)
6-chlor teplota tání 207 až 210 °C,6-chloro, mp 207-210 ° C,
IC (KBr): 1839, 1825, 1740 cm“1 IC (KBr): 1839, 1825, 1740 cm -1
4-ethoxy4-ethoxy
6-flUor teplota tání 202 až 204 °C, hmotnostní spektrum: m/e 246, IČ (KBr): 1819, 1743, 1363 cm'i teplota tání 144 až 146 °C, hmotnostní spektrum: m/e 227, IČ (KBr): 1822, 1737, 1568 cm”1 202 DEG-204 DEG C., mass spectrum: m / e 246, IR (KBr): 1819, 1743, 1363 cm @ -1, m.p. 144 DEG -146 DEG C., mass spectrum: m / e 227, IR (m.p. KBr): 1822, 1737, 1568 cm -1
7-methoxy7-methoxy
5- chinolyl5-quinolyl
6- methoxy teplota tání 207 až 208 °C teplota tání 144 až 146 °C6-methoxy, mp 207-208 ° C, mp 144-146 ° C
4-n-propoxy teplota tání 134 až 136 °C, hmotnostní spektrum: m/e 241, IČ (KBr): 1827, 1747, 1564 cm”1 4-n-propoxy, mp 134-136 ° C, mass spectrum: m / e 241, IR (KBr): 1827, 1747, 1564 cm -1
2- furyl teplota tání 101 až 103 °C2-furyl, m.p. 101-103 ° C
3- methoxy teplota tání 102 až 104 °C,3-methoxy mp 102-104 ° C,
Rf 0,6 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1)R f 0.6 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 1: 1)
4-methoxy-2- teplota tání 179 až 181 °C, -methyl hmotnostní spektrum: m/e 2274-methoxy-2- m.p. 179-181 ° C; methyl mass spectrum: m / e 227
IČ (KBr): 1820, 1750, 1727, 1583 cm-1 IR (KBr): 1820, 1750, 1727, 1583 cm -1
4-ethoxy-2-methyl teplota tání 136 až 138 °C, hmotnostní spektrum: m/e 241, IČ (KBr): 1824, 1743 cm”1 4-ethoxy-2-methyl, m.p. 136-138 ° C, mass spectrum: m / e 241, IR (KBr): 1824, 1743 cm -1
3-brom teplota tání 128 až 130 °C,3-bromo, m.p. 128-130 ° C,
Rí 0,20 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1)RI 0.20 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 5: 1)
6-chlor-8-chromanyl teplota tání 170 až 172 °C, hmotnostní spektrum: m/e 269/ /2676-chloro-8-chromanyl, m.p. 170-172 ° C, mass spectrum: m / e 269 / (267)
5-chlor teplota tání 112 až 114 °C, hmotnostní spektrum: m/e 201, Rf 0,25 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1)5-chloro melting point 112-114 ° C, mass spectrum: m / e 201, Rf 0.25 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 5: 1)
6-fluor-8-chromanyl teplota tání 174 až 176 °C, hmotnostní spektrum: m/e 2516-fluoro-8-chromanyl m.p. 174-176 ° C, mass spectrum: m / e 251
5-brom5-bromo
3-furyl3-furyl
2,5dimethyl2,5dimethyl
ЖЖ
5-jod teplota tání 126 až 129 °C, hmotnostní spektrum: m/e 245 247,5-iodo, mp 126-129 ° C, mass spectrum: m / e 245 247,
Rf 0,2 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1) teplota tání 144 až 145 °C, hmotnostní spektrum: m/e 195, Rf 0,3 (ethylacetát-hexan s 5 % kyseliny octové 1:5),R f 0.2 (hexane-ethyl acetate with 5% acetic acid 5: 1), mp 144-145 ° C, MS: m / e 195, Rf 0.3 (ethyl acetate-hexane with 5% acetic acid 1: 5 )
Rf 0,55 (ethylacetát-hexan 1:1) teplota tání 140 až 144 °CRf 0.55 (ethyl acetate-hexane 1: 1) mp 140-144 ° C
3-methylisoxazolyl 5-chlor-7-benzo(b)furanyl teplota tání 173 až 175 °C teplota tání 154 až 157 °C, hmotnostní spektrum: m/e 261, 2533-methylisoxazolyl 5-chloro-7-benzo (b) furanyl melting point 173-175 ° C melting point 154-157 ° C, mass spectrum: m / e 261, 253
5-chlor-2,3- teplota tání 197 až 199 °C, -dihydroben- hmotnostní spektrum: 255/253 zo[b]furanylIČ (KBr): 3084, 1833, 1810, 1746 cm”1 5-chloro-2,3- m.p. 197-199 ° C, -dihydroben mass spectrum: 255/253 from [b] furanyl (KBr): 3084, 1833, 1810, 1746 cm -1
3-benzo[b]- teplota tání 202 až 205 °C, thienyl hmotnostní spektrum: m/e 2333-benzo [b] - mp 202-205 ° C, thienyl mass spectrum: m / e 233
7-benzo[b]- teplota tání 130 až 132 °C thienyl7-benzo [b] m.p. 130-132 ° C thienyl
2-thienyl2-thienyl
3-methyl teplota tání 138 až 140 °C, hmotnostní spektrum: m/e 183 teplota tání 119 až 121 °C, hmotnostní spektrum: m/e 1973-methyl melting point 138-140 ° C, mass spectrum: m / e 183 melting point 119-121 ° C, mass spectrum: m / e 197
Claims (3)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17320680A | 1980-07-28 | 1980-07-28 | |
US06/252,962 US4342771A (en) | 1981-01-02 | 1981-04-23 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US06/252,961 US4332952A (en) | 1980-07-28 | 1981-04-23 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS803383A2 CS803383A2 (en) | 1984-12-14 |
CS237347B2 true CS237347B2 (en) | 1985-07-16 |
Family
ID=27390238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS838033A CS237347B2 (en) | 1980-07-28 | 1981-07-23 | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT376974B (en) |
CS (1) | CS237347B2 (en) |
HU (1) | HU189701B (en) |
PL (3) | PL138853B1 (en) |
SU (2) | SU1194275A3 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW403748B (en) * | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
-
1981
- 1981-07-22 SU SU813310552A patent/SU1194275A3/en active
- 1981-07-22 HU HU214381A patent/HU189701B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 CS CS838033A patent/CS237347B2/en unknown
- 1981-07-23 PL PL23756981A patent/PL138853B1/en unknown
- 1981-07-23 PL PL23756881A patent/PL138706B1/en unknown
- 1981-07-23 PL PL23757081A patent/PL139154B1/en unknown
- 1981-07-24 AT AT0328881A patent/AT376974B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-06 SU SU823482652A patent/SU1264841A3/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT376974B (en) | 1985-01-25 |
PL237570A1 (en) | 1983-09-26 |
CS803383A2 (en) | 1984-12-14 |
SU1194275A3 (en) | 1985-11-23 |
PL139154B1 (en) | 1986-12-31 |
HU189701B (en) | 1986-07-28 |
PL237568A1 (en) | 1983-03-28 |
PL138853B1 (en) | 1986-11-29 |
PL237569A1 (en) | 1983-03-28 |
SU1264841A3 (en) | 1986-10-15 |
ATA328881A (en) | 1984-06-15 |
PL138706B1 (en) | 1986-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4351298B2 (en) | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives | |
EP2264017A1 (en) | Heterocyclic derivative and use thereof | |
US20070093483A1 (en) | Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo) | |
CS237348B2 (en) | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
WO2012026495A1 (en) | Novel hydantoin derivative and medicinal agent comprising same as active ingredient | |
EP1042317B1 (en) | Indole derivatives as PKC-inhiboitors | |
CA1161843A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
EP0068171A1 (en) | Dihydropyridine compounds | |
CS237347B2 (en) | Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione | |
US4381308A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4423233A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4695634A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
JP2002322163A (en) | Piperazine derivative | |
US4622406A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
KR850000389B1 (en) | Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4562267A (en) | Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
HU184864B (en) | Process for preparing 5-substituted dialuric acid derivatives | |
JP2724396B2 (en) | Osteoporosis prevention and treatment agent | |
JPH0449548B2 (en) | ||
JPH0121148B2 (en) |