CS237347B2

CS237347B2 - Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione

Info

Publication number: CS237347B2
Application number: CS838033A
Authority: CS
Inventors: Rodney C Schnur
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1981-07-23
Publication date: 1985-07-16
Also published as: AT376974B; PL237570A1; CS803383A2; SU1194275A3; PL139154B1; HU189701B; PL237568A1; PL138853B1; PL237569A1; SU1264841A3; ATA328881A; PL138706B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů oxazolidin-2,4-dionu; zejména způsobu výroby určitých 5-furyl-, 5-thienyl-, 5-pyrrolyl-, 5-indolyl-, 5-thiazolyl- a 5-béňzothiazolylderivátů oxazolidln-2,4-dionu, které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.

Přes již dřívější objev insulinu a jeho následující rozsáhlé použití při léčbě diabetes a přes novější objev a použití sulfonylmočovin (například preparátů chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazamid) a biguanidů (například preparátu phenformin) jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající syntetická hypoglykemická činidla, vyžaduje několikanásobnou denní injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle provádí sám. Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru v moči nebo krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede к hypoglykémii, která může mít za následek mírné abnormality v hladině glukózy v krvi, ale také až kóma nebo dokonce i smrt. V případech, kdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují syntetická hypoglykemická činidla, která se snadněji aplikují a mají menší sklon vyvolávat těžké hypoglykemické reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky však naneštěstí vykazují jiné projevy toxicity, které omezují, jejich po-, užití. Obecně však platí, že selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné činidlo v takovémto případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustálá potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo byla úspěšná v případě, kde jiná činidla selhávají.

Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento typ účinnosti, jak v poslední době přehledně shrnul Blank [viz Burger‘s Medicinal Chemistry, 4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), str. 1057 až 1080].

Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu jsou novými sloučeninami, a to nehledě na skutečnost, že o)xazolidln-2,4-diony jsou jako skupina sloučenin dalekosáhle známé [rozsáhlý přehled těchto látek je uveden v práci Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 (1958)]. Mezi známé sloučeniny náležející do této skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, různé popisovaný jako meziprodukt pro výrobu určitých antibakteriálních činidel /ž-laktamového typu (viz americký patent č. 2 721 197), jako antidepresívní prostředek (viz americký patent č. 3 699 229) a jako antikonvulsivní prostředek [viz Brink a Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), str. 1783 až 1788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných na fenylovém kruhu, jako například 5-(4-methoxyfenyl)oixazolidin-2,4-dion [viz King a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077—3079 (1961) ], 5-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France,: str. 1226 až 1230 (1961)], 5-(4-methylfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Reibsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493 (1939)] a 5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakož i 5-(2-pyrryl)oxazolidin-2,4-dion [viz Ciamacian a Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)]. Posledně jmenovaná sloučenina, pro kterou není dosud známo žádné upotřebení, vykazuje pouze relativně slabou hypoglykemickou účinnost (viz níže uvedenou tabulku I).

Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolidin-2,4-diony (konkrétně 5-methyl- a

5,5-dimethylderivát) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné pro přípravu adičních solí hypoglykemicky účinných zásaditých biguanidů s kyselinami [viz americký patent č. 2 961 377]. Nyní bylo zjištěno, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion ani 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion nemají hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.

V poslední době byla popsána skupina spirooxazolidin-2,4-dion'Ových derivátů, které působí jako inhibitory reduktasy aldos a jsou tedy použitelné к léčbě určitých komplikací diabetů (viz americký patent číslo 4 200 642).

Způsob syntézy 3-aryloxyzolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami) je předmětem dalšího patentu z poslední doby (viz americký patent č. 4 220 787). Použitelnost těchto sloučenin není specifikována.

Vynález popisuje způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných derivátů oxazolidin-2,4-dionu obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom vodíku, álkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu formylovou, acetylovou nebo isobutyrylovou), benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo isopropoxykarbonylovou skupinu), alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například N-methylkarbamoylovou nebo N-propylkarbamoylovou skupinu), cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (například N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu) nebo dialkyl237347 karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku (například Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinou), a

Ri buď představuje zbytek vzorce (i)

a) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce 11

kde

R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 .atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R“ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

X znamená atom halogenu, nebo Ri představuje zbytek vzorce (ii)

kde

Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R1 představuje zbytek vzorce (iii)

'Ъ

Z/

O (II) ve kterém

R1 má shora uvedený význam a

R4 znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ' 111

ve kterém

R1 má shora uvedený význam, načež se popřípadě

b) vzniklá racemická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 111 rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením ' diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivních sloučenin obecného vzorce 111 okyselením, a/nebo· se

c) vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 111 acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce

R²—Cl, ve kterém

R² znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo odpovídajícím anhydridem či isokyanátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1V ve kterém

kde

Y znamená síru nebo· kyslík,

X představuje atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

X^I znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v nichž R1 obsahuje bazickou dusíkatou funkci, při němž se

Ri a R² mají shora uvedený význam, a/nebo se

d) vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ' kationickou sůl, a/nebo se

e) vzniklá sloučenina obecného vzorce I, obsahující ve zbytku R1 bazický dusík, převede na svoji adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu v případě, že R1 má význam uvedený výše v odstavci (i), zahrnují příslušné 2či 3-pyrrolylové a indolylové deriváty, v případě, že Ri má význam uvedený výše v odstavci [ii], zahrnují příslušné thiazolyl- a benzothiazolylové deriváty a ty látky, v nichž Ri představuje zbytek uvedený výše v odstavci (iii), v případě, že Xi znamená atom vodíku, zahrnují celý soubor 5-(2-furyl), 5-(3-furyl)-, 5-(2-thienyl)- a 5-(3-thienyl) derivátů oxazolidin-2,4-dionu, kde substituent X může být navázán na libovolném neobsazeném uhlíkovém atomu thiofenového kruhu, tj. sloučeniny vzorce ox kde

X a Y mají shora uvedený význam a

Ox představuje oíxazolídin^^-dionový kruh navázaný v poloze 5, přičemž mají-li oba symboly X a Xi jiný význam než vodík, může být druhý substituent navázán v libovolné volné poloze kteréhokoli z těchto šesti zbytků.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin, v nichž Ri obsahuje bazickou dusíkatou skupinu.

Předpokládá se, že vysokou účinnost charakteristickou pro tyto látky, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků · karbonylových derivátů definovaných výše, představují tzv. prekursory . těchto léčiv, z nichž se karbonylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž ' R znamená atom vodíku.

Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kationické soli“ se označují takové soli, jako soli s alkalickými kovy (například soli

sodné a draselné), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli s organickými . aminy, jako s benzathinem (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylglukaminem), benethaminem (N-benzylf enethylaminem), diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-amino-2-hydnoxymethylll,3-propandiolem), prokainem apod.

Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami“ se míní takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojoi didy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, mesyláty, maleáty, sukcináty apod.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickou účinnost, která umožňuje jejich klinické využití k snižování hladiny glukózy v krvi hyperglykemických savců, včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných sloučenin tkví v tom, že tyto látky snižují hladinu glukózy v krvi na normální hodnotu bez toho, že by způsobovaly hypoglykémii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do· hypoglykemické (antihyperglykemické) účinnosti na krysách, za použití tzv. testu tolerance glukózy, detailněji popsaného níže.

Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické účinnosti jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Z . těchto sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, jsou vzhledem ke své vynikající hypoglykemické účinnosti nejvýhodnější tyto látky:

5- [ l-methyl-2-pyrrOlyl) охагоИат-2,4^юп,

5- [ l-ethyl-2-ryrroiyl) oxazolidin-2,4-dion,

5- (i-f enyl-2-pyrr olyl) oxazolidin-2,4-díon,

5- ^-benzthiazolyy) oxazolidin-2,4-dion,

5- (2-thiazolyl )oaazolidin-2,4-dion,

5- (3-thienyl) oxxzondin-2,4-dion,

5- (4-br om-3-thienyl) oaazolidin-2,4-dioni,

5- (4-e thoay-3-ttiieny 1)oaazolidin-2,4-dion,

5- (4-ethoay-2-methyl-3--Ilieny 1) oxazoUdin^^-dion,

5- (4-methoxy-2-methy ЬЗ-ипепу i ) oιχazolldm-2,4tdion,

5- (3-methy 1-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,

5- (3-metho.xy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion,

5- (3-furyl ) oxazolidin-2,4-dion,

5- (2-f uryl) o.yazolidln-2,4-dion,

5- (3-brom-2-f uryl ] oxazolidin-2,4-dion,

5- (5-chlor-2-furyl) oxazolidin-2,4-diOn.

V souladu s vynálezem se dialurová kyselina nebo acyidiaiurová kyselina obecného vzorce II snadno· převede za mírně zásaditých podmínek na žádaný oxazolidin-2,4-dion obecného vzorce I.

Způsoby vhodné pro přípravu výchozích dialurových kyselin (II) jsou uvedeny v následujícím reakčním schématu, v němž R¹, R² a R⁴ mají shora uvedený význam a M představuje lithium, skupinu MgCl, MgBr, Mgl nebo jiný vhodný kov.

GOOR²

J и <---R. Or - OŘ* ₁ Z

COOR (VI)

COOR^Z

R<CH ¹ λ

COOR² (V)

Obecný způsob přípravy dialurových kyselin obecného vzorce II, vhodných jako prekursory o)xazo-lidin-2,4-dionů podle vynálezu, vychází z esterů malonových kyselin (V) a zahrnuje dva. stupně, a to .bazicky katalyzovanou kondenzaci s močovinou . a oxldaci na hydroxy- či acýloxyskloučeninu..’ Je-li prvním reakčním stupněm .oxidace, pak · meziproduktem jo derivát tzv. tartronové kyseliny obecného vzorce VI, zatímco je-li prvním stupněm kondenzace, je meziproduktem tzv. barbiturová kyselina obecného· vzorce VII. Pokud Ri obsahuje aminovou funkci (například 2-aminofenylový zbytek), je výhodné provádět oxidaci v prvním stupni, čímž se zabrání možným komplikacím spočívajícím v oxidaci dusíku. Pokud se kondenzace provádí jako druhý stupeň, pak se dialurová kyselina obvykle neizoluje, alespoň ne v čisté formě, a přím-o' se dále převádí za . bazických podmínek kondenzační reakce na oxazolidiB-2,4-dioii.

Estery substituovaných malonových kyselin, . · potřebné pro shora· . popsané · syntézy, jsou buď dostupné obchodně, nebo se připravují postupy popsanými v · literatuře, jako alkoholýzou α-k.yanestéru [viz Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1'93'1)], alkoxykarbonylací esterů-[viz Hornlng a Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)] a dekarbonylací a-ketoesterů získaných kondenzací dlalkyloxalátu s estery karboxylových kyselin [Reichstein a Morsman, Helv. Chim. Acta. 17, 1123 (1934); Blicke a Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63,2946. (1941)].

Poněkud méně obecný způsob přípravy příslušné intermediární dialurové kyseliny spočívá v reakci na elektrony bohaté heteroarylové či arylové sloučeniny, například podle schémat:

V současné době je k dispozici ještě další způsob přípravy určitých intermediárních dialurových - kyselin. Tato metoda, jež je výhodná v případě, že výchozí látky jsou snadno dostupné, spočívá v reakci alloxanu (s výhodou v bezvodém stavu) s příslušným organokovovým - derivátem (například organolithiem nebo Grignardovým činidlem). Jako příklad je . možno uvést následující reakci:

Pokud se tento postup používá k přípravě o!xazolidin-2,4-dio(nů, v nichž Ri nese - substituent vstupující do reakce s organokovovými činidly, je zapotřebí provést vhodné chránění. Tak například acylová skupina se chrání ve formě ethylenketalového seskupení. V jiných případech, jako nese-li Ri například nitroskupinu nebo aminoskupinu, není tato metoda vůbec použitelná.

Je pochopitelné, že výhodnost toho- kterého postupu pro přípravu oxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu závisí na konkrétních zbytcích ve významu symbolu Ri, jakož i na dalších faktorech, jako jsou dostupnost výchozích látek, docilované výtěžky, - snadnost odstranění nežádoucích nečistot z finálních produktů, chemický charakter substituentů obsažených ve výsledných produktech a podobně.

Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin podle vynálezu, které tyto soli tvoří, se snadno připraví reakcí sloučeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědle. Jako- typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxi-d draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, - diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, - benethamin, diethylamin, piperazin a - tromethamin. Ty - soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním - reakční směsi - k suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V - ' některých - případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationické soli jiné kyseliny (například sodné soli ethylhe- xanové kyseliny nebo hořečnaté soli kyseliny olejové), za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná kationická sůl vysráží, přičemž výslednou sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami těch sloučenin podle vynálezu, které takovéto soli tvo-ří, se snadno připraví reakcí příslušné sloučeniny ve formě báze s příslušnou kyselinou, obvykle s jedním ekvivalentem této kyseliny, v pomocném rozpouštědle. Jako typické kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyseli237 3 4- Т nu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou apod. Ty soli, které se nevysráží přímo, se izolují zahuštěním, reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla.

3-acylované deriváty podle vynálezu se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, například reakcí soli oxazolidin-2,4-dionu [jako takové nebo· účelně připravené in sítu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-methylmorfolinu, k ekvivalentu chloridu či anhydridu příslušné kyseliny) nebo o.xazolidin-2,4-dionu s příslušným organickým isokyanátem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství terciární aminové báze. V každém z těchto· případů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, tetrahydrofuranu či methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích (například od 0 do 150 °C). Je pochopitelné, že tato acylace může být komplikována konkurenční nebo dokonce selektivní acylací postranního řetězce (R1) v případě, že tento postranní řetězec .obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkci.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto existovat ve dvou opticky aktivních enantiomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin (R — vodík), tvoří soli s organickými aminy. Takovéto racemické formy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy diastereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizaci. Alternativně je možno ty sloučeniny, které obsahují bazickou aminovou funkci, rozštěpit tak, že se takováto sloučenina převede na sůl s opticky aktivní kyselinou, výhodně se (obsah glukózy ^kontrolní skupiny) ~ (obsah glukózy u

Klinicky upotřebitelná hypoglykemická činidla vykazují v tomto testu účinnost. Hodnoty hypoglykemické účinnosti, naměřené pro sloučeniny podle vynálezu, jsou shrnuty do následující tabulky I. V této tabulce je uvedeno snížení obsahu glukózy v procentech po 0,5 hodině a 1 hodině. Snísilnou organickou kyselinou, jako sulfonovou kyselinou. Obecně platí, že jedna z enantiomerních forem' má vždy vyšší účinnost než forma druhá.

Reakce používané k přípravě sloučenin podle vynálezu je možno obecně sledovat standardními metodami chromatografie na tenké · vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako· chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejichž použití je možno rozlišit výchozí látky, produkty, vedlejší produkty a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto metod, jež jsou vesměs dobře známé, '· umožní · další zlepšení metodologie konkrétních příkladů uvedených dále, například výběr optimálnějších reakčních časů a teplot, a napomůže i výběru optimálních postupů.

Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat jako antidiabetická činidla. Hypoglykemickou účinnost · požadovanou pro toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukózy.

K testu se jako> pokusná zvířata používají intaktní samci bílých krys. Pokusná · zvířata se nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, pak se zváží, očíslují se a podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo· 6 zvířatech. Každé skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukóza (1 g/kg) a orálně buď voda (kontrola), nebo testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg. · Z ocasů ' jak kontrolních, tak ošetřených zvířat se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž se stanovuje obsah glukózy (mg/100 ml). V čase ·0 je obsah glukózy k krvi kontrolních a ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukózy v % po· 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 · hodinách a 3 hodinách se vypočte podle následujícího vztahu:

obsah glukózy u ošetřené skupiny)

------------------ X 100 % žení obsahu glukózy o 9 % nebo více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po · 2 · nebo 3 hodinách, je tato · účinnost uvedena v poznámkách.

kontrolní skupiny)

Hypoglykemická účinnost oixazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukózy (krysa)

Tab u lk a 'l

Ar	dávka (mg/kg)	snížení obsahu glukózy v krvi
	(%)
		o,5 hodiny i hodina
2-thienyl	i0	ii	8
5-benzoyl·	25	io	7
3-brom-	io	8	6^a\|
5-brom-	ioo	36	i9
5-chlor-	ioo	26	i7
3-methoxy-	5	i3	i6
5-mehoxy-	25	9	7
3-methyl-	ioo	3o	i7
	io	i4	i2
5-methyl-	5o	i8	io
5-fenyl-	5o	i	5^b>
3-thienyl	io	23	2o
	5	2o	i7
4-brom-	ioo	3i	25
	io	i4	9
4-methoxy-	5	ii	8
4-methoxy-2-methyl-	5	i6	i4
4-ethoxy-	5	i9	i9
4-ethoxy-2-methyi-	5	7	i2
4-propoxy-	5	ii	6
2-furyl	ioo	27	23
	io	ii	7
3-brom-	25	i8	io
	5	ii	ii
5-brom-	5o	i9	2o
	io	2	ii
5-chlor-	25	2i	2o
3-methoxy-	25	io	io
5-methyl-	ioo	27	i9
5-fenyl-	25	6 .	4^c>
3-furyl	io	i7	i3
	5	i4	8
2,5-dimethyl-	ioo	33d>	i6^e)
4-jod-	25	i9d)	oe)
2-pyrrolyl	ioo	ii	8
1-methyl-	ioo	i8	i7
i-ethyl-	ioo	i4	i6
l-(l-butyl)-	ioo	4	i3
i-fenyl-	ioo	3o	32
B-indo^l	—	—	—
5-brom-	ioo	9	io
i-methyl-	ioo	ii	8
2-thiazolyl	75	ii	io
2-benzttiiazolyl	5o	8	io
5-isoxazolyl	—	—	—
3-methyl-	ioo	4	7^f>
Legenda:		d) po o,74 hodiny
a) po 2 hodinách hodnota ii		^e) po i,5 hodiny
b) po- 2 hodinách hodnota 9		po 2 hodinách hodnota 24,
c - po 3 hodinách hodnota i0		po 3 hodinách hodnota i4,

0xazolidin-2,4-diony podle vynálezu se klinicky aplikují ' savcům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně. Orálnímu podání se dává přednost, protože je pohodlnější·, a- nedochází při něm k případné bolesti nebo- podráždění, k němuž může dojít při injekční ’ aplikaci. V případech, kdy pacient nemůže lék polknout nebo kdy je zhoršena absorpce po orálním pcdání (ať už' v důsledku choroby nebo jiných vlivů), je pochopitelně nutné podat léčivo parenterálně. Při -obou shora zmíněných způsobech - podání ' se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,20 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienaa denně, přičemž účinná látka se podává buď jednorázově, nebo v několika- dílčích dávkách. Optimální dávkování v individuálních případech sice stanoví ošetřující lékař, obecně se - však ' postupuje tak, že se zpočátku podávají nižší dávky, které- se pak - postupně zvyšují k - zjištění dávky nejvhodnější. Dávkování se mění v závislosti - na použité sloučenině a na ošetřovaném pacientovi.

Sloučeniny podle- vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických - prostředku, které - obsahují účinnou látku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci - s farmaceuticky u- potřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky - upotřeb - tcloá nosiče náležejí vodné či organické roztoky. Účinná - látka je v těchto farmaceutických - prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout shora- popsaného- žádoucího dávkování. K orálnímu podání je tedy možno účinné - látky podle - vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným - nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky - mohou - popřípadě - - obsahovat ještě další přísady, jako aromatické přísady, sladidla, pomocné látky apod.

K - parenterálm aplikaci - je možno popisované - sloučeniny kombinoval se sterilním vodným, nebo - organickým prostředím za- vzniku injekčních roztoků či suspenzí. Tak například - je' možno používat- roztoky - v seza- movém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i- vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných - adičních - solí sloučenin podlevynálezu s kyselinami. Injekční roztoky připravené - tímto - způsobem je možno aplikovat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž - u člověka - je výhodná aplikace in-tramuskulární.

Vynález - ilustrují - následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

a) - Methyl-2,3-epoxy-5,5-dimethoxy-3-methylvalerát

Roztok -132' g dimethylacetalu acetyl-acetaldehydma 174-· g chloroctanu; methyínatého· v 800 ml etheru se pod dusíkem ochladí- na 0 °C a - během 2 hodin se k němu za udržování teploty na 0 - až - 5 °C po částech přidá 86 - g- metftoxidu- sodného. Reakční směs se míchá nejprve 2 - hodiny při teplotě - 0 -'6, pak 16 - hodin při - teplotě 25 - °C, znovu se ochladí na 0 °C a. zředí se roztokem 10 ml kyseliny octové ve 150 ml vody. Etherická fáze - se oddekantuje, zbytek se rozmíchá se 100 ml čerstvého· etheru a - znovu - se - převede dekantace. - Oddekantované etherové podíly se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu - sodného - a - nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 240 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě -oleje, který se přímo - používá v následujícím reakčním stupni (b).

b) - Methyl-3--nethylfuran-2-karboxylát

240 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního - stupně - se destilujeza - použití·- Vigreuxovy - kolony o - délce 50 cm, opatřené destilační hlavou umožňující nastavení různého - relluxního poměru. Za použití zahřívací lázně - - o- teplotě 180 °C se pokračuje v - destilaci - tak dlouho, až - již nepřechází- žádný - methanol- ' (celkem- - se- shromáždí 66 g destilátu). Zbytek se ochladí a destiluje· - se· - ve vakuu vodní vývěvy. Získá se - 117 g - sloučeniny - uvedené - v - názvu, vroucí- při 130 až 134 °C/2 kPa, která stáním zkrystaluje.

c) - 3-methylfuran-2-karboxylová kyselina

Směs 117 g - sloučeniny - uvedené v - názvu předcházejíi^-í-lh^-/stupně- - a·. 275 ml ^; --20To lou.hu sodného - - se- 2 - hodiny - - zahřívá - k - varu pod. zpětným chladičem, pak. se okyselí- . 170 ml koncentrované - kyseliny - chlorovodíkové na pH- 1 a ochladí- se na- teplotu místnosti. Filtrací- se izoluje 92,5 - g - sloučeniny - uvedené v názvu, tající - při - 133 až-135 ^CC.

d) 3-methylfuran g sloučeniny uvedené - v názvu - předcházejícího- stupně, - 4,5 - g· práškové ' - mědi - a 50 g chinolinu se z - olejové - lázně o teplotě 250 -°C destiluje za použití dvou Vigreuxových kolon -o délce 15 cm. Po 1 hodině se jako- destilát odebere 10 g sloučeniny uvedené - - v názvu. Tento materiál se stabilizuje přidáním 50 mg hydrochinonu a až do použití se skladuje v chladničce.

e) 5-(3-methyl- a - 4-methyl-2-furyl )-

-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion

K 18,3 - ml (1,1 - ekvivalentu) - 2,2 - M n-butyllithia v hexanu - se pod dusíkem při teplotě —40 °C přidají 3 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního stupně v 50 mililitrech etheru. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 25 ^CC, pak se ochladí na —50 ^CC a za udržování teploty na —40 až —50 °C se k ní přikape roztok 6,23 g bezvodého alloxanu ve 20 ml ' suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 30 minut znovu zahřeje na 25 °C a reakce se přeruší pomalým . přidáním 100 ml -1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se jednou - 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a po vysušení síranem sodným se zahustí. Získá se - 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se okamžitě používá v následujícím reakčním stupni.

f) (3 'inethy--2-furyl}oxazoiidin-2,4-dion a (4-methyl-2-f uryl) oxazzlidin-2,4-dion

3,3 g čerstvě připravených sloučenin uvedených v názvu předcházejícího reakčního stupně se rozpustí ve 25 ml 1 - N louhu sodného, roztok se 15 minut míchá, pak - se extrahuje 20 - ml ethylacetátu (extrakt se odloží), okyselí se - ledovou kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje - se dvakrát- vždy - 35 - - ml ethylacetátu. - Kyselé - organické - - vrstvy - se spojí a po vysušení síranem. . sodným - se - odpaří, - čímž sé- z-íská 700. -mg olejovité - směsi sloučenin uvedených v názvu.

Tyto isomerní produkty - se vyčistí opakovanou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu nejprve v poměru 4 : 1, pak 5:1a nakonec 9 : 1 jako elučních činidel. Tímto způsobem se získá směs stejných dílů sloučeniny uvedených v názvu, které obě mají Rf —— — 0,2- až 0,25- - - - (hexan —- ethylacetát 5 : 1).

260 mg směsi isomerních - sloučenin se - rozdělí-středotlakou·.- - kapalinovou chromatografií za použití - -silikagelové - kolony (30 cm. -X X - 25 - mm) - a - směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 - . : - 1 - jako elučního činidla.- Odebere se 5 frakcí. - Krystalizaci zbytku po- odpaření první (nejrychleji postupující) frakce ze směsi 1 ml etheru a 3 ml hexanu se získá 15 mg čistého 4-methyl-isomeru - o teplotě tání 96,5 až 98 °C. Krystalizaci páté (nejpomaleji - postupující) frakce ze směsi 1 mililitru etheru a 3 ml hexanu se získá 12 miligramů čistého 3-methylisomeru -o teplotě tání 124,5 až 126 °C.

P ř í k 1 a d 2

a) 3-chlorfuran

Roztok 30 g 3-61^1111111^111 ve 150 ml suchého etheru se pod dusíkem ochladí na —70 °C a za udržování teploty na —60 až —70 °C se k němu přidá 111 ml 2,2 M n-butyllithia (1,2 ekvivalentu) v hexanu. Směs se 30 minut míchá - při - teplotě —70 °C, načež se k ní za udržování teploty pod -—60 °C přikape 48,3 g he!xachtozeřhanu ve 150 ml etheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě —70 °C, pak se během 30 minut zahřeje na 25 cc a - přidá se k ní voda s ledem. Organická vrstva se oddělí, promyje se jednou 50 ml vody a po vysušení síranem sodným se destiluje. Ve frakcích vroucích při 60 až 85 °C (42,5 g) se získá sloučenina uvedená v názvu spolu s částí hexanu. Tato směs se přímo používá v následujícím reakčním stupni.

b) 5-(3-chlor- a 4-chlor-2-furyl)-

-5-hydrox.y-2,4,6 (1H.3H ,5H) pyrimidintrion

K roztoku 6,3 ml diisopropylaminu ve 25 mililitrech suchého tetrahydrofuranu se při teplotě —70 °C pod dusíkem přidá 20,5 ml 2,2 M n-butyllithia v hexanu. Směs se 15 minut míchá při teplotě —70 °C, načež se k ní za udržování teploty na —65 až —70 ^CC přidá 4,61 - g -sloučeniny uvedené v názvu , předcházejícího stupně spolu s hexanem. Výsledná směs se další 2,5 hodiny míchá při teplotě —70 °C, načež se k ní opět za udržování teploty pod —65 °C - přidá 7,03 g bezvodého alloxanu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční -směs se ještě 15 minut míchá při teplotě —70 °C, pak se - během 30 minut zahřeje na 25 cc, - přidá se k ní 60 ml vody, vodná - vrstva - se oddělí, - - okyselí se -6 N kyselinou chlorovodíkovou - na pH 1 a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, odbarví se aktivním uhlím a po vysušení síranem sodným se zahustí. Získá se

2,8 g olejovité směsi uvedené v názvu, která se okamžitě používá v následujícím reakčním stupni.

c) 5-(3--hlor-2--uryl)oxazplidin-

-2,4-dipn a 5-(4-chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion

2,8 - g - čerstvě připravené směsi sloučenin uvedených v názvu předcházejícího reakčního stupně se 15 minut míchá ve 25 ml - 1 - N louhu sodného, pak se směs extrahuje 25 ml ethylacetátu (extrakty se - odloží), okyselí se ledovou kyselinou octovou na pH 4 a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Kyselé ethylacetátové extrakty se spojí a povysušení síranem sodným se zahustí. Získá se 480 mg olejovitého zbytku, který se chromatografuje na 40 ml silikagelu, přičemž se odebírají frakce o objemu 8 ml. Frakce č. 1 až 60 se vymývají směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, frakce č. 61 - až 119 směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:1a frakce 121 až 180 směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1. Frakce 51 až 115 se - spojí a odpaří se, čímž se získají 4 mg surového 4-c^lorisomeru. Ze spojených frakcí 116 až 210 se po odpaření získá 110 mg surového 3-chlorisomeru, který po vyčištění krystalizaci ze směsi etheru a hexanu po2'3*7'34* 7?

skytne 55- mg · čistého.- materiálu· tajícího při až 98 °C.

Zhruba 25 mg surového 4-chlorisomeru, připraveného několikerým · opakováním shora'. popsaného^ postupu, se znovu chromatografuje na 10 ml silikagelu, který se ·. postupně · vymývá nejprve · směsmi hexanu·· a ethylacetátu v poměru 4 : 1, 2 : 1 a· 1 : 1 , a pak směsmi · ethylacetátu a methanolu · v poměru : 1, 2 : 1· a 1· : 1. Všechny · frakce se · spojí a· odpaří se, čímž se získá · 23 · mg olejovitého materiálu, který· po krystalizaci · s· dichlormethanu· taje při· 119 až 120 · °C. Podle · mikroanalýzy · se jedná o· žádaný · produkt znečištěný · vždy · zhruba 5 % · dichlor- a bromchloranalogů.

Př · fk la d· 3

a) 3'-bromfuran-l-karbaldehyd

K !7,6 · ml dimethylformamidu se při teplotě 10 °C pod dusíkem přidá · 21,2 ml oxychloridu fosforečného takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod · 20-°C. Po · přidání 33 ml 1,2-dichlorethanu se směs^· ochladí · na 0 'C a pomalým proudem se k ní přidá 28 g 3-bromf uranu (nedochází k žádné· exotermní reakci). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 60 °C, pak se ochladí na 10°C'a přidá se (nejprve pomalu) k 50 g trihydrátu octanu sodného ve 100 ml vody, za udržování teploty pod 30 °C. Vodná směs se ochladí na 25 C, zředí se 50 · ml vody a jednou se extrahuje 250 ml etheru. Organická vrstva se promyje nejprve dvakrát vždy 50· ml vody a pak čtyřikrát vždy 50 ml nasyceného rozteku hydrogenuhličitanu sodného (nejprve opatrně, protože se vyvíjí oxid uhličitý), vysuší se síranem sodným · a- po- · odbarvení aktivním uhlím a filtraci se zahustí. Získá se 24)2· g olejovité sloučeniny uvedené v · názvu.

b) 3-brom-2ⁱ-methylfuran

K roztoku 17 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního stupně ve 25 mililitrech ethylěnglykolu se po částech přidá · 12,3 g hydrazinu, načež se po· malých dávkách přidá opatrně 12,1 g hydroxidu draselného, přičemž· se směs · v důsledku probíhající · exotermní reakce zahřeje · až k varu pod zpětným chladičem. Po · odeznění varu pod · zpětným chladičem se · směs 1,75 hodiny zahřívá v lázni o · teplotě 140 · °C, načež se mírně ochladí a destiluje se za · sníženého tlaku (zhruba 6,7 kPa). Odebere se dvoufázová frakce vroucí · zhruba při · 85 °C, která se zředí 75 ml hexanu. Spodní · hydrazinová vrstva se oddělí, ochladí se na 0 až °C a po okyselení · 3 N· kyselinou chlorovodíkovou se extrahuje hexanem. Původní organická vrstva se spojí s hexanovým extraktem a · po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 9 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, obsahující 20 % hexanu,

o) 3-hydroxy-3-(24nethyl-3^:--furyl-2,4,6 · (1H,3H;5H) pyrimidintrion

K 75 ml isopropy.letheru, ochlazeným na —70 ?C se pod· dusíkem · přikape 10,7 ml 2,3 M n-butyllithia v hexanu, přičemž teplota se udržuje pod —60 °C. Za udržování teploty pod —65 °C ··se · pak přikape· · 3,6· g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího reakčního· stupně (tj. 4,5 g 80% roztoku této látky v hexanu). Směs se · 0,5 hodiny míchá při teplotě · —70 °C, načež se k ní během 0,5 hodiny za udržování teploty pod —60 · 'C přikape · · 3,81 g bezvodého alloxanu ve · 35 ml tetrahydroftiranu. Reakční směs se během 15 minut· zahřeje · na- 0 ·°Ο a· přidá · se k ní 65 mililitru 1 N · kyseliny · chlorovodíkové. Vodná· vrstva se· oddělí· a extrahuje se jednou 75 ml ethylacetátu. Obě'· organické vrstvy se spojí a · po vysušení síranem · sodným se odpaří, čímž se · získá· 1,6 · g · pěnovité · ' sloučeniny uvedené· v názvu, která · se okamžitě · používá· k následující reakci.

d) 5-(2-methyl-3-furyl)oxazolidin-

-2,4-dion

1,6 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího stupně se · při · · teplotě místnosti 15 minut míchá s 15 ml 1 N louhu sodného, načež se směs extrahuje 20 ml ethylaceátu (extrakt se odloží·). Vodná' · vrstva · se ledovou kyselinou octovou okyselí na pH 4 a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Kyselé extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 75 ml · silíkagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako · elučního činidla, přičemž se odebírají' frakce · o · objemu · 8 ml. Frakce č. 70 až 20 se spojí a zahustí se na pevný zbytek, který · po překrystalování· ze směsi 20 mililitrů· etheru’ a 60· ml· hexanu poskytne 290 · mg vyčištěné·· sloučeniny uvedené v názvu, tající'při 137 až· 138 °C.

Analýza · pro CsHyNOí:

vypočteno

53,04 % C, 3,89 % · H, 7,73 % N, nalezeno

53,03 % C, 3,93 % H, 7,95 · % N.

P říkl ad · 4

a) 5-llydroxy-5- - (l-methyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 ('1H,3H,5H·) pyrimidintrion

3,2 g · (0',02’ mol) alloxanhydrátu se za· záhřevurrozpustí v 5'0‘ml· ethanolu, přidá se · 1,6 gramu (0,02 mol) 1-methylpyrrolu a směs se 5 minut zahřívá na parní lázni, přičemž se do ní uvádí plynný chlorovodík. Reakční směs se nechá 0,5 hodiny stát· při teplotě místnosti, pak se odpaří k suchu a zbytek

2' 3 7 3 ‘ 4 Ϋ se trituruje s vodou, čímž se . .získá 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 223. ,

Rf — 0,5 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).

b) 5- (l-methyl-2-pyrrolyl) oxazolidin-2,4-dion

2,8 g produktu z předcházejícího stupně se smísí s 25 ml 1 N hydroxidu sodného a směs se 30 minut zahřívá na parní lázni, přičemž dojde k úplnému rozpuštění všech pevných podílů. Po okyselení se vysráží pryskyřičnatý produkt, který po trituraci s vodou ztuhne. Získá se 1,2 g surového produktu, který po· překrystalování ze směsi methanolu a etheru poskytne 0,70 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 108 až 114 °C.

I - s

Hmotnostní spektrum:

m/e = 180.

Analýza pro CeHeOsNž:

vypočteno

53,33 % C, 4,48 % H, 15,55 % N, nalezeno

53,16 % C, 4,72 % H, 15,28 % N.

Příklad 5

a) 5-hydroxy-5- (l-ethyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H,3H,5H jpyrimidintrion g (0,01 mol) kaliumpyrrolu [J. Chem. Soc., str. 52 (1931)] se suspenduje v 5 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se přidá 1 ml (0,012 mol) ethyljodidu, přičemž dojde k mírnému vývoji tepla. Reakční směs se 0,5 hodin míchá, pak se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se 15 ml vody a extrahuje se 10 ml etheru. Etherický extrakt se promyje 5 ml vody a pak se k němu přidá 1,6 g alloxanhydrátu, rozpuštěného za záhřevu ve 25 ml ethanolu. Ether se oddestiluje, ethanolický odparek se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří na pryskyřičnatý zbytek rozpustný ve vodě. Tento pryskyřičnatý zbytek se vyjme 25 ml ethylacetátu, roztok se promyje dvakrát vždy 10 ml vody . a opětně se odpaří, čímž se získá 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 237.

b) 5- (l-ethyl-2-pyrrolyl Joxazolidin-2,4-dion

Postup popsaný v předcházejícím stupni se opakuje v trojnásobně větším měřítku. Primárně izolovaný pryskyřičnatý produkt (0,03 mol pyrimidintrionu) se 0,5 hodiny míchá s 60 ml 1 N hydroxidu sodného, pak se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se filtrací zbaví nerozpustných nečistot a zahustí se na pryskyřičnatý odparek o hmotnosti 2,2 g. Tento pryskyřičnatý materiál se chromatografuje na 100 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylaoetátu a hexanu jako elučního činidla a za sledování průběhu chromatografie chromatografií na tenké vrstvě. Počáteční frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Trituraci s vodou se získá 170 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 90 až 93 °C.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 194.

Analýza pro C9H10O3N2 = 0,25 H2O: vypočteno

54,40 % C, 5,32 % H, 14,10 % N, nalezeno

54,37 % C, 5,16 % H, 13,76 % N.

Příklad 6

a] S-hydroxy-S-tll-l-butýl)-

-2-pyrrolyl ] -2,4,6 (1H,3H,5H )pyrimidintrion

Směs 3,0 g (0,03 mol) kaliumpyrrolu, 9,2 gramu (0,05 mol) 1-jodbutanu a 10 ml tetrahydrofuranu se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž přejde na hustou hmotu. Reakční směs se zředí 30 ml vody a extrahuje se 35 ml etheru. Etherický extrakt se promyje vodou a přidá se k roztoku 4,8 g (0,03 mol) bezvodého alloxanu v 50 ml ethanolu, který byl připraven za záhřevu. Ether se .oddestiluje, k odparku se přidá 5 ml (0,03 mol) 6 N kyseliny chlorovodíkové, směs se 3 minuty zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se a pryskyřičnatý zbytek se trituruje s vodou. Získá se 5,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 135 °C.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 265.

b) 5-[l-(l-bu-yl--2-furyl]oxazolidin-

-2,4-dion

5,1 g (0,019 mol) produktu z předcházejí237347 čího stupně se smísí s 38 ml (0,038 mol] 1 N hydroxidu sodného, reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, promyje se etherem, ochladí se ve vodě s ledem a po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a . odpaří se na pryskyřičnatý materiál, který se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Získá se 950 mg částečně vyčištěného produktu ve formě oleje. Tento produkt poskytne po nové chromatografii za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla 0,59 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 222.

Rf = 0,72 (ethylácetát).

Analýza pro C11H14O3N2 . 0,5 H2O: vypočteno

57,38 % C, 6,57 % H, 12,17 % N, nalezeno

57,40 % C, 6,35 % H, 12,15 % N.

Příklad 7

Natrium-5- [ 1- (1-butyl ] -2-f uryl ] oxazolidin-2,4-dion

370 mg (1,66 mmol) produktu z předcházejícího· příkladu se rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 90 mg (1,66 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok se odpaří k suchu a pevný zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 300 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 123 až 126 °C. ‘

Při chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako rozpouštědlového systému se produkt pohybuje stejně rychle jako odpovídající volná báze.

Příklad 8

a) 5-hydro«y-5- (1-fenyl-2-pyrrolyl) -2,4,6 (1H,3H,5H ] pyrimidintrion

Směs 1,4 g (0,1 mol). 1-fenylpyrrolu, 1,6 g . (0,01 mol) alloxanhydrátu a 50 ml ethanolu se 16 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle chromatografie na tenké vrstvě neproběhla žádná reakce. Přidá se 10 ml (0,01 mol) 1 N kyseliny chlorovodíkové a okyselená směs se 15 . minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle chromatografie na tenké vrstvě proběhla neúplná reakce. Přidá se dalších 1,6 g (0,01 mol) alloxanhydrátu, směs se dalších 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se k suchu. Triturací zbytku s vodou se získá 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 232 až 234°C.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 285.

Rf = 0,3 (ethylácetát — hexan 1:1).

Analýza pro C11H11O4N3 . 0,25 H2O: vypočteno

58,01 % C, 4,00 % H, 14,50 % N, nalezeno

57,84 % C, 4,05 % H, 14,56 % N.

b) 5- (1-fenyl-2-pyrrolyl) ox azolidin-2,4-dion g produktu z předcházejícího stupně a) se na parní lázni 20 minut zahřívá s 20 ml 1 N hydroxidu sodného. Směs se ochladí ve vodě s ledem, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a kapalný podíl nad vyloučenou pryskyřičnatou sraženinou se oddekantuje. Pryskyřičnatý materiál se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 0,47 g. Oddekantovaný vodný podíl se rovněž extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a odpaří se na druhý podíl olejovitého materiálu o hmotnosti 0,28 g. Oba olejovité podíly se spojí a chromatografují se na 150 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Počáteční frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Olejovitý odparek o hmotnosti 410 miligramů poskytne po krystalizací ze směsi etheru a hexanu 280 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 130 až 132 ⁰Celsia.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 242.

Rf — 0,47 (ethylácetát — hexan 1 : 1).

Analýza pro C.3HÍ0O3N2:

vypočteno

64,46 % C, 4,16 % H, 11,57 % N, nalezeno

64,40 % C, 4,35 % H, 11,56 % N.

Příklad 9

a) 5-hydro.xy-5- (l-methyl-3-indolyl ] -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion

23!73''4l7^f

И

Směs 1,6 g . (0,01 mol] · alloxanhydrátu, 1,3 gramu (0,01 . mol) 1-methylindolu · a 50 ml ethanolu se 0,5 hodiny. zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se · zahustí na poloviční . objem, zředí · se vodou a. vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 2,7 g sloučeniny uvedené v názvu, o Rf = 0,5 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1.).

b) 5- [l-methyl-3-indolyl] oxazolidin-2,4-dion g produktu z předcházejícího stupně a) se · 15 minut zahřívají . na . parní lázni s 35 ml 1 N hydroxidu · sodného. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se · koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a kapalný podíl se oddekantuje od malého množství (130 mg) pryskyřičnatého materiálu. Oddekantovaný kapalný podíl se vyčeří filtrací, ochladí se ve vodě s ledem a vyloučený pevný materiál o · hmotnosti 330 miligramů se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a odpaří se na pevný. zbytek o · hmotnosti· 0,61 gramu. Oba* pevné · podíly se spojí.· a po· překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se z nich získá 0,33- g · sloučeniny uvedené v názvu, o · teplotě . · tání 152!: až 153,5 °C.

Analýza pro · C12H10O3N2 . 0,125 HžO:

vypočteno

61,99 % C, 4,45 % H, · 12,05 % N, nalezeno

61,99 % C, 4,45 % H, 12.,02 · % N.

P-říkl ad · 10

a) 5-hydroxy-5- (5-brom-3-indolyl) -

-2,4,6, (1H,3H,5H) pyrimidintrion

1,6 g (0,01 mol) alloxanhydrátu se za záhřevu rozpustí ve 40 ml ethanolu. Přidá se 1,96 g (0,01 mol) · 5-bromindolu · a · v zahřívání až téměř k varu pod zpětným chladičem se pokračuje 15 minut. Podle chromatografie na tenké vrstvě nedošlo k reakci. Za · udržování reakční směsi téměř ve varu pod zpětným chladičem se přidá 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a po 10 minutách se reakční směs zahustí na vlhký pevný zbytek. Triturací tohoto vlhkého pevného materiálu s vodou se získá 3,17 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 250 °C.

R_f = 0,45 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).

Rf = 0,3 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:5).

b) 5- (5-brom-3-índolyl) oxazolidin-

-2,4-dion

3,1 g produktu z předcházejícího· stupně

a) se zahřívá na parní lázni· s · 50 ml · 1 N hydroxidu sodného po · dobu · 15 minut, pak se směs ochladí a přidáním · koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží 1,25 · g surového produktu. Chromatografií na; silikagelu za použití směsi stejných dílů · ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla (průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě) se · získá 0,41 g sloučeniny uvedené v názvu, o· teplotě tání 185 až 189 °C.

Rf — 0,55 (ethylacetát — hexan s 5 · % kyseliny octové 1 : · 5).

Analýza pro C.uH7O3N2Br:

vypočteno

44,76 % C, 2,38 %· H, 9,49 %· N, nalezeno

45,10 % C, 2,68 % H, 9,58 · % · N.

Příklad 11

a) 5-hydroxy-5- (2-thiazol.yl') -

-2,4,6- (1H,3H,5 H) pyrimidintrion

1,7 g (00)2 mol· thiazolu se rozpustí ' v 35 ml tetrahydrofuranu, · roztok se· ochladí na —60 °C, během 20 minut se k němu přikape 9 ml (0,0216 mol) 2,4 M butyllithia-v hexanu a reakční · ' směs se dalších 30 · minut míchá při — 60 c'C. Tímto způsobem vznikne 2-thiazclyllíthíum. Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3 g (0,021 mol) bezvodého alloxanu a roztok · se za udržování· · teploty na —60 °C během 20 minut přikape k· shora získané směsi. Reakční směs se za míchání během 30· minut nechá · ohřát na teplotu místnosti, pak se znovu ochladí · na 0 °C, po částech se k ní přidá · 25 ml 1 N· kyseliny chlorovodíkové a · směs se · extrahuje.· 50 · ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt· se · promyje 15 · ml vody, vysuší · se· bezvodým·· síranem sodným a · po filtraci· se odpaří. Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené · v názvu.

Hmotnostní · spektrum:

m/e = 227.

Rí — 0,4 (ethylacetát · — hexan · s. 5 · % kyseliny octové 1:1).

Analogickým· postupem se oxazol převede na 54Iydro^yi5-(2iOxazclyl )-2,4,6- (1H,3H,5H) pyrimidintrion.

b) 5- (2-thiazolyl) oxazolidm-2,4-dion

1,37 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího stupně · a) se při· teplotě místnosti míchá s 24 ml 1 N hydroxidu sodného.

Reakční směs se nechá· 25 minut stát, pak se okyselí 3· ml ledové · kyseliny octové a dvakrát· se extrahuje vždy 50 · ml · ethylacetá237347 tu. Extrakty se separátně vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se na pevné odparky. Hmotnost prvního odparku činí 184 miligramy, druhého odparku pak 85 mg. Tyto pevné podíly se spojí a chromatografují se na 50 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromalOgrafie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí. Odpaří se к suchu a zbytek se trituruje s hexanem. Získá se 155 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 150 až 152 °C.

Analýza pro C.H..O5N2S:

vypočteno

39,13 % C, 2,19 % H, 15,21 % N, nalezeno

39,53 % C, 2,52 % H, 14,95 % N.

Analogickým způsobem se další produkt z předcházejícího stupně a) převede na 5-(2-otxazolyl )oxazolidin-2,4-dion.

Příklad 12

a) 5-hydroxy-5- (2-benzthlazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H jpyrimidintrion

Za použití postupu popsaného v příkladu 11a) se 2,7 g (0,02 mol) benzthiazolu převede na odpovídající 2-lithiumderivát, který reakcí s bezvodým alloxanem poskytne sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt se nejprve izoluje v olejovitá formě a pak se krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 2,2 g žádaného produktu o R_f = 0,55 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1 : 1-b ... .7 .

b] 5-(2-benzthiazolyl)o>;.azolidm-

-2,4-dion

2,15 g produktu z předcházejícího stupně a) se. 30 minut míchá s 30 ml 1 N hydroxidu sodného. Reakční směs se extrahuje etherem a z vodné vrstvy se pak okyselením 6 N kyselinou chlorovodíkovou vysráží 0,46 g produktu. Chromatografii na 50 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové jako elučního činidla a za sledování průběhu sloupcové chromatografie chromatografii na tenké vrstvě, a po následujícím překrystalování ze směsi acetonu a isopropyletheru se získá 110 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 214 až 216 ^CC.

Analýza pro C10H6O3N2S:

vypočteno

51,29 % C, 2,58 % H, 11,96 % N, nalezeno

51,51 % C, 2,99 % H, 12,21 % N.

Příklad 13

a) 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -

-2,4,6 (1H.3H,5H) pyrimidintrion

2,5 g 3-methoxythiofenu [surový materiál připravený podle Arkiv. Kemi. 12, 239—246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] a 3,2 g alloíxanhydrátu se za záhřevu rozpustí ve 25 mililitrech ethanolu, přidají se 3 ml (3 mmol) 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs se 3 minuty zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 15 ml vody, čímž se vyvolá další krystalizace produktu. Po odfiltrování a promytí nejprve směsí stejných dílů ethanolu a vody a pak vodou se získá 1,5 g 5-hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidintrionu, tajícího za rozkladu při 190 až 210 °C.

R_; = 0,3 (hexan — ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1).

Hmotnostní spektrum:

m/e 256.

b) 5- (3-methoxy-2-thienyl] oxazolklin-2,4-dion g 5-hydroxy-5- (3-methoxy-2-thienyl) -2,4,6 (lH,3H,5H)pyriinidintrionu se rozpustí ve 20 ml 1 N hydroxidu sodného a roztok se 1 hodinu míchá. Reakční směs se okyselí, vyčeří se a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a odpaří se к suchu, čímž se získá 0,5 g pevného zbytku, který se. chromatografuje ua cca 85 ml silikagelu. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Získá se 300 miligramů 5- (3-methoxy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-d.ionu o teplotě tání 156 až 158 °C.

Analýza pro CaH/OiNS:

vypočteno

45,08 % C, 3,31 % H, 6,57 % N, τίαΙρ'ζρτία

45,21 % C, 3,39 % H, 6,47 % N.

Příklad 14

a) 5-hydroxy-5- (5-fenyl-2-furyl)-2,4,6 (1H,3H,5H Jpyrimidintrion

5,76 g (40 mmol) 2-fenylfuranu se smísí se 100 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na —30 °C a během 5 minut se к ní za udržování teploty —20 až —30 °C přikape

19,1 ml 2,3 M butyllithia v hexanu. Reakční

37 3'4'7 směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se znovu ochladí · na: —30 °C a za udržování teploty —20 až —30 · -C se k ní během 5 minut přidá 5,96 g (42 · mmol) · sublimovaného alloxanu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se znovu nechá ohřát na teplotu místnosti, opět se ochladí na 0 °C, během 2 až 3 minut se k ní po částech přidá 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakt se zfiltruje přes vrstvičku bezvodého· síranu hořečnatého a odpaří se. Získá se 9,4 g 5-hydroixy-5- (5-T enyl-2-f uryl-) -2,4,6(lH,3H,5H )pyrimidin.trionu ve formě pryskyřičnaté pevné látky o· Rf — 0,75 (hexan — ethylacetát s 5% kyseliny octové 1 : 1), znečištěného výchozím materiálem o Rf —

- 0,45.

b) 5- (5-fenyl-2-furyl) oxazolidin-2,4-dion

0,7 g 5-hydroxy-5-( 5-fenyl-2-furyl )-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrionu se rozpustí v 15 mililitrech 1 N hydroxidu sodného, roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se extrahuje ethylacetátem, mírně se okyselí zhruba 1 ml ledové kyseliny octové a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Tento posledně zmíněný ethylacetátový extrakt se promyje cca 6,5 ml vody, zfiltruje se přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Získá se 100 mg pevného 5-(5-fenyl-2-furyl)oixazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 216 až 218 °C a Rf — 0,6 (hexan — ethylacetát s· 5 % kyseliny octové 1:1).

Příklad 15

a) 5-hydroxy-5- (5-methyl--2--uryl) -2,4,6 (1H,3H ,5H) pyr.imidintrion

3,28 · · g (3,58 ml; 40 mmol) 2-methylftiřanu ··se · smísí · se 100 ml tetrahydrofuranu, směs · se propláchne · dusíkem, ochladí se · na —30 °C a za · udržování teploty —20 až —30 ° Celsia se k ní během 10 minut přidá· 19,1 ml

2,3 M butyllithia v hexanu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, znovu · se · ochladí na —30 °C a za udržování teploty mezi —20 až —30 °C se k ní během 10 minut · přikape 5,96 g sublimovaného alloxanu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, ochladí se na 0 °C a za udržování teploty 0 až 5 °C se k ní po částech přidá 50 ml 1 N · kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje 100 mililitry ethylacetátu, extrakt se promyje 25 mililitry vody, zfiltruje se přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Získá se 6,3 g pevného 5-hydroxy-5-(5-methyl-2-f uryl) -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimid i ntrionu.

Hmotnostní spektrum:

m/e · — 224.

b) 5- (S-methyl^-ki-ryt) oix az-olidin-2,4-dion

6,3 g · 5-hydroxy~5-(5-methl----furyl-2,4,6(lH,3H,5H Hpyrimidiintrionu se rozpustí v 50 mililitrech 1 N hydroxidu sodného a roztok· se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu, okyselí se ledovou kyselinou · octovou a produkt' se extrahuje třikrát vždy 30 ml čerstvého ethylacetátu. Spojené ethylacetátové · extrakty se zfiltrují · přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odpaří · se na olejovitý zbytek, který · se chromatografuje na 50 mililitrech silikagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu s 5 % kyseliny octové jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití stejné směsi rozpouštědel. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se k suchu a zbytek · se trituruje s hexanem. Získá se 311 mg produktu o teplotě tání 135 až 138 °C, který po překrystalování ze směsi methanolu · a · vody poskytne 142 mg vyčištěného 5-(5-methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 136,5 až 137,5 °C.

Analýza pro C3H7NO1:

vypočteno

53,01 % C, 3,90 % H, 7,73% N, nalezeno

52,82 % C, 4,03 % H, 7,65 % N.

Příklad 16

a) 5-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion ml isopropyletheru se ochladí na —70· ° Celsia a za udržování teploty —70 až —60 ^,?C se k němu během 10 minut přidá· · 10 · ml (24' mmol) 2,4 M butyllithia v hexanu. Během 20 minut se za udržování teploty —72 až —68°C přidá · 1,9 ml [20 mmol) 3-bromthiofenu, směs se dalších 30 · minut · · míchá · · při · teplotě —72 · až —70 · °C, načež se · k ní · za· udržování teploty —70 · až —65 °C přidá · během 40 minut roztok · 3 g (21 mmol) sublimovaného· alloxanu ve 25 · ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě · míchá ještě 15 minut, pak se chladicí lázeň odstraní, reakční · směs se ještě · 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se ochladí na 5 °C, pomalu se k ní přidá 40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové·· a · organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 35 ml ethylacetátu, extrakt se spojí s· organickou fází, promyje se 10 ml vody a po vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí. Získá se 1,41 g (31%) pevného 5-hydroxy-5-(3-thienyl )-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidintrionu.

3 7 34 7

Hmotnostní spektrum:

m/e — 226.

b ] 5- [ 3-thienyl) oxazolidin-2,4dion

1,16 g (5,1 mmol) 5-hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidintrionu se rozpustí v 11 ml (11 mmol) 1 N hydroxidu sodného, roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti, pak se okyselí kyselinou octovou a produkt se nechá během 35 minut vykrystalovat. Filtrací se získá 480 mg (51%) 5-(3-thienyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 133 až 135 °C.

Další podíl produktu se získá extrakcí matečného louhu ethylacetátem, promytím extraktu vodou a odpařením к suchu. Získá se 80 mg žádaného produktu znečištěného výchozím materiálem.

Příklad 17

a) 5-(3-furyl-5-hydroxy)-

-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion

Opakuje se postup popsaný v příkladu 16a) s tím, že se namísto 3-bromthiofenu použije 2,94 g (1,8 ml; 20 mmol) 3-bromfuranu. Získá se 1,62 g olejovitého 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrionu.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 210.

b) 5- (3-furyl)oxazolidin-2,4-dion

1,62 g 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H] ) pyrimidintrionu se rozpustí v 15 ml 1 N hydroxidu sodného, roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti, načež se extrahuje 5 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselí cca 1,5 ml ledové kyseliny octové a produkt se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 5 ml vody, zfiltruje se přes vrstvičku bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se 470 mg surového produktu.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 167.

Krystalizaci tohoto surového produktu z chloroformu se získá 129 g vyčištěného 5-(3-furyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 88 až 90 °C (m/e = 167). Druhý podíl produktu o nižší teplotě tání se získá z matečného louhu.

Příklad 18

5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion

0,46 g [20 mmol) sodíku se rozpustí v 50 mililitrech absolutního ethanolu а к výslednému teplému roztoku ethoxidu sodného (zhruba 60 °C) se přidá nejprve 7 g [cca 20 jnmol) surové sm^si etheru 2-benzoyloxy-2-(3-thienyl)malonové kyseliny; a pak 1,2 g (20 mmol) močoviny rozpuštěné ve 20 ml horkého ethanolu. Reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá na olejové lázni o teplotě 105 až 110 °C, pak se ochladí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a zahustí se na olejov-itý zbytek, který triturací s 20 ml směsi stejných dílů etheru a hexanu poskytne směs 5-(3-thienyl ) oxazolidin-2,4-dionu a intermediárního 5-benzoyloxy-5- (3-thienyl) -2,4,6 [ 1H,3H,5H) pyrimidintrionu (0,8 g). Z této směsi se 0,3 gramu rozpustí v 5 ml 1 N hydroxidu sodného a roztok se nechá 20 minut stát při teplotě místnosti. Reakční směs se vyčeří filtrací a okyselí se kyselinou octovou, čímž se vysráží 100 mg 5-(3-thienyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 136 až 138 °C.

Příklad 19

a) 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl)-

-2,4,6 (1I-I,3H,5H Jpyrimidintrion

2,3 g (20 mmol) 2-methoxythiofenu se rozpustí ve 35 ml etheru а к roztoku se za chlazení během 15 minut přikape 9 ml [21,6 mmol) 2,4 M butyllithia v hexanu. Během přidávání vystoupí teplota až na 35 ^CC. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se к ní za udržování teploty — 20 až —15 °C přidá během 10 minut roztok 3 g (21 mmQl) sublimovaného alloxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu.

Směs se zahřeje na teplotu místnosti, 0,5 hodiny se míchá, ochladí se na 5 °C a po částech se к ní přidá 35 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Extrakt se spojí s organickou fází, promyje se vodou, zahustí se к suchu a zbytek se trituruje s hexanem. Získá se 1,4 g pevného 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl )-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrionu.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 256.

b) 5- (5-methoxy-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion

1,1 g 5-hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl ] -2,4,6(lH^H^I^pyrimidintrionu se rozpustí v 10 ml 1 N hydroxidu sodného, roztok se nechá 1,5 hodiny stát pri teplotě místnosti, pak se extrahuje etherem, okyselí se kyselinou octovou, zředí se 15 ml vody a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 567 mg produktu tajícího za rozkladu při 144 až 146 °C, který po překrystalování ze směsi acetonu a hexanu poskytne ve dvou podílech 487 mg vyčištěného 5-(5-meth.oxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu tajícího za rozkladu při 147 až 148 °C.

Analýza pro C8H7O4NS;

vypočteno

45,08 % С, 3,31 % Η, 6,57 % Ν, τίλΙρ'ζρτίο

45,08 % С, 3,41 % Η, 6,39 % Ν.

Příklad 20

a) 5-hydroxy-5- [5-( 2-f enyl-l,3-dioxolan-

-2-yl) -2-thienyl ] -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrioin

3,26 g (14 mmol] 2-fenyl-2-thienyl-l,3 díoxolanu se při teplotě místnosti rozpustí ve 35 ml etheru а к roztoku se během 15 minut přikape 6,25 ml (15 mmol) 2,4 M butyllithia v hexanu, přičemž teplota vystoupí na 33 °C. Směs se 75 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí a za udržování teploty —15 až —20 °C se к ní během 10 minut přikape 2,13 g (15 mmol) sublímovaného alloxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 5 °C, po malých dávkách se к ní přidá 35 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná vrstva se promyje 15 ml vody, zfilitruje se přes vrstvičku bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se olejovitý 5-hydroxy-5-[5-(2-fenyl l,3-dioxolan-2-yl) thienyl ] 2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrion o Rf = 0,25 (hexan — ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1), znečištěný výchozím materiálem o Rf — 0,8.

b) 5-(5-( 2-f enyl-l,3-dioxolan-2-yl) -

-2-thienyl ]oxazolidin-2,4-dion

Všechen surový produkt připravený v předcházejícím stupni aj se vyjme 35 ml 1 N hydroxidu sodného a roztok se nechá 30 minut stát. Po okyselení se produkt extrahuje isopropyletherem, extrakt se promyje vodou a odpaří se. Získá se 0,40 g 5-[5- (2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl )-2-thienyl] oxazolidin-2,4-dlonu.

Rf ·— 0,65 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).

Příklad 21

5- (5-benzoyl-2-thienyl) oxazolidin-2,4-dion

0,40 g 5-[5-(2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]oxazolidin-2,4-dionu se rozpustí ve 30 ml etheru a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti s 10 ml 6 N kyseliny chloirovodíkové. Přidá se 10 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a odpaří se ve vakuu к suchu. Získá se 0,388 g zbytku, který se chromatografuje na 50 ml silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu s 5 % kyseliny octové (1:1) jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Z počátečních frakcí se získá 0,22 g vyčištěného 5

- (5-benzoyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 153 až 155 °C.

Hmotnostní spektrum:

m/e = 287.

Analýza pro C14H9O1NS:

vypočteno

58,52 % C, 3,16 % H, 4,87 % N, nalezeno·

58,69 % C, 3,50 θ/ο H, 4,94 % N.

Příklad 22

Kapsle obsahující 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion

Následující složky se smísí a směs se 30 minut míchá:

natrium-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionmonohydrát 30,46 g^x) bezvodá laktóza (U. S. P.) 14,05 g vysušený kukuřičný škrob (U. S. P) 5,00 g ⁴Odpovídá 25 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny).

Směs se rozemele mezi válci se štěrbinou cca 1 mm a míchá se ještě dalších 30 minut, načež se к ní přidá 1,00 g směsi stearátu hořečnatého a natriumlaurylsulfátu (90 : : 10), výsledná směs se ještě 20 minut míchá, načež se plní do želatinových kapslí č. nula tak, že každá kapsle obsahuje 505 mg směsi, což odpovídá 250 mg účinné látky.

К přípravě kapslí s vyšším obsahem účinné látky se používají větší kapsle plněné větším množstvím směsi.

Stejný postup se používá к přípravě kapslí s obsahem 100 mg účinné látky, za použití následujících složek:

natrium-5- (3-thienyl Joxazolidin-2,4-dionmonohydrát 12,18 g^x) bezvodá laktóza (U. S. P) 32,32 g vysušený kukuřičný škrob (U. S. P.) 5,00 g směs stearátu hořečnatého a laurylsulfátu (90:10) 0,50 g ^x)odpovídá 10 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny).

Nižší dávka účinné látky ve směsi se používá к přípravě kapslí obsahujících nižší množství účinné látky.

Příklad 25

Tablety

Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:

sacharóza (U. S. P.) 80,3 tapíokový škrob 13,2 stearát horečnatý 6,5

Do tohoto tabletového základu se vmísí příslušné množství natrium-5-(3-thienyl) oxazolidín-2,4-dionmonohydrátu tak, aby se získaly tablety obsahující 50 mg, 100 mg, resp. 250 mg účinné látky (hmotnost odpovídá · volné kyselině]. Poměr směsi k účinné látce se pohybuje v rozmezí od 1 : 0,167 do ' 1:1, což v mezních případech znamená 60,2 mg monohydrátu sodné soli a 300 mg směsi v tabletě obsahující 50 mg účinné látky, a .304,6 mg monohydrátu sodné soli a 250 mg směsi v tabletě obsahující 250 mg účinné látky.

Příklad 26

Injekční preparát

Ampule se za sucha plní sterilním natrium-5- ( 3-thienyl)oxazolidin-2,4-dionem tak, že každá ampule obsahuje 670,1 mg monohydrátu sodné solí, což odpovídá 550 mg volné kyseliny. Před použitím se k obsahu ampule přidá 11 ml vody pro injekce a směs se . protřepe, čímž se získá roztok obsahující 50 mg/ml účinné látky. Tento· roztok je vhodný · pro intravenózní, íntramuskulární nebo subkutánní injekce.

Alternativně se ampule plní lyofilizační metodou. Postupuje se tak, že se do každé ampule vnesou 2 ml sterilního vodného roztoku obsahujícího 335 mg/ml monohydrátu sodné soli. Ampule se pak lyofilizují.

Příklad 27

3-ethoxykarbonyl-5- (3.-thienyl) -oxazOilidi.n-2,4-dion

Natrium-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionmonohydrát se zbaví vody vysušením ve vakuu při teplotě 50 až 70 °C; 2,05 g (10 milimol) bezvodé soli se suspenduje ve . 35 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 1,41 g (10 mmol) ethyl-chlorformiátu, reakční směs se zhruba 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, chlorid sodný vznikající jako vedlejší produkt se odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Získá se 3-ethoxykarbonyl-5-(3-thienyl ] oxazolidin-2,4-dion.

Náhradou ethyl-chlorformiátu ekvivalentním množstvím acetylchloridu, isobutyrylridu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu nebo benzoylchloridu se získají:

3-acetyl-5- (3-thie nyl) oxazolidin-2,4-dion,

3-isobutyryl-5-( 3-thienyl )oxazolldin-2,4-dion,

3- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl )-5-( 3-thieny 1) oxazolidin-2,4-dion, resp.

3-benzoyl-5- (3-thienyl) oxazolldin-2,4-dion.

Příklad 28

3-acetyl-5-( 3-thienyl )oxazolidin-2,4-dion

Postup A

1,83 g (10 mmol) 5-[ 3-thienyl) oxazolidin-2,4-dionu a 0,14 ml (10 mmol) triethylaminu. se při teplotě místnosti smísí s 25 ml 1,2-dichlorethanu, během několika málo minut se přikape 0,73 ml (10 mmol) acetylchloridu, reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se odpaří k suchu. Zbytek se roztřepe mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform, chloroformová vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 3-acetyl-5- (3-t Ше ny 1) oxazolidin-2,4-dion.

Postup B

1,83 g (10 mmol) 5-(3-thienyljoxazolidiu-2,4-dionu a 1,14 ml (12 mmol) acetanhydridu se smísí s 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se 40 hodin míchá, pak se odpaří k suchu a vzniklý 3-acetyl-5-(3 thienyl )oxazolidin-2,4-dion se dále izoluje jako v případě postupu A.

Za použití stejného postupu se náhradou acetanhydridu roztokem směsného· anhydridu kyseliny octové a kyseliny . mravenčí v· kyselině octové [viz Blackwood a spol., J. Am. Chem. Soc., 82, 5192 (1960)], anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridem kyseliny benzoové je možno· připravit:

3-formyl-5- (3-thienyl) · oxazolidin-2,4-dion, 3-propion yl-5- (3-thienyl) oxazolidin-2,4-dion, respektive

3-benzoyl-5- (3-thienyl..) oxazolidin-2,4-dion.

Příkla d 29

3- (N-methylkarbamoyl )-5-( 3-tbienyl) oxazolidin.-2,4-dion

Do 35 ml 1,2-dichlorethanu se vnese 1,83 gramu (10 mmol) 5-(3-thienyljoxazolidin-2,4-dionu a 1 kapka triethylaminu, přidá se 0,58 ml (10 mmol) methylisokyanátu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 35 ml 1,2-dichlorethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Získá se 3- (N-methylkarbamoyl )-5-( 3-thie nyl) oxazolidin-2,4-diPn.

Příklad 30

a) 5-hydroxy-(2,5-dimethyl-3-furyl)-2,4,6 (1H,3H,5H nyrimidintrion ml isopropyletheru se ochladí na —68 stupňů Celsia а к roztoku se přidá 5 ml (10,5 mmol] 2,1 M butyllithia v hexanu, přičemž se teplota nechá vystoupit na —60 °C. Za udržování teploty —65 až —68 °C se pak přikape 1,2 ml (9 mmol] l,5-dimethyl-3-jodfuranu [J. Am. Chem. Soc. 70, strana 739 (1948)]. Směs se 0,5 hodiny míchá při —68 stupňů Celsia a pak se к ní během 30 minut za udržování teploty —65 až —60 °C přikape roztok 1,5 g (10,6 mmol) bezvodého alloxanu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se za míchání nechá během 15 minut ohřát na 0 °C, přidá se к ní 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 10 ml vody a odpaří se, čímž se získá 1 g sloučeniny uvedené v názvu.

Rf = 0,05 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:5).

b) 5- (2,5-dimethyl-3-furyl) oxazolidin-2,4-dion g produktu z předcházejícího stupně a) se vyjme 10 ml 1 N hydroxidu sodného·, roztek se nechá 15 minut stát, pak se extrahuje 5 ml ethylacetátu, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Kyselý extrakt se promyje 5 ml vody a odpaří se na pevný zbytek o hmotnosti 340 mg, který se chromatografuje na 50 ml silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního· činidla.

Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se к suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 170 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 144 až 145 °C.

Hmotnostní spektrum:

m/e — 195.

Rf =' 0,3 (ethylacetát — hexan s 5 °/o kyseliny octové 1 : 5),

Rf = 0,55 (ethylacetát — hexan 1:1).

Analýza pro C9H90dN:

vypočteno

55,38 % C, 4,65 % H, 7,18 % N, nalezeno

55,15 % C, 4,76 % H, 7,04 % N.

Příklad 31

a) 5-hydroxy-5- (4-jod-3-furyl) -2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion

К 2 ml (4,6 mmol) 2,3 M butyllithia v hexanu, rozpouštěným v 15 ml etheru se při teplotě —65°C pomalu přidá 0,96 (3 mmol) 3,4-dijodfuranu v 5 ml etheru. Směs se 20 minut míchá při teplotě —65 °C a pak se к tomuto roztoku 4-jod-3-furyllithia při teplotě —65 °C pomalu přidá roztok 0,57 g (4 mmol) bezvodého alloxanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po desetiminutové reakci při shora uvedené teplotě se reakční směs zahřeje na 15 °C, okyselí se 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se promyje 10 ml vody, zahustí se к suchu a zbytek se trituruje se 2 ml hexanu. Získá se 108 mg sloučeniny uvedené v názvu,

Hmotnostní spektrum:

m/e = 336.

Rf = 0,5 (ethylacetát — hexan s 5 % kyseliny octové 1:1).

b ] 5- (4-jod-3-fury 1) oxazolidin-2,4-dion

100 mg produktu z předcházejícího stupně a) se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti s 1 ml 1 N hydroxidu sodného. Reakční směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se 3 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje 1 ml vody a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek o hmotnosti 63 mg.

120 mg surového produktu připraveného shora popsaným postupem se chromatografuje na 50 mi silikagelu za použití měsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako· elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. První frakce vymytá ze sloupce se spojí a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek o hmotnosti 78 mg, který po krystalizaci z chloroformu poskytne 45 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 140 až 144 °C.

Analýza pro C7H1O4NI:

vypočteno

28,69 % C, 1,38 °/o H, 4,78 % N, nalezeno

28,37 % C, 1,62 % H, 4,74 % N.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci

R¹ fyzikálně chemická data

3-pyridyl

2-methoxy teplota tání 183 až 186 °C,

R_f 0,32 (ethylacetát-chloroform 1:2)

2-ethoxy

5-chlor-2-methoxy

5-chlor-2-ethoxy teplota tání 140 až 143 °C, hmotnostní spektrum: m/e 272 teplota tání 212 až 214 °C, hmotnostní spektrum m/e 244/242, IC (KBr): 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm'¹ teplota tání 145 až 147 °C, hmotnostní spektrum: m/e 256, R_f 0,56 (ethylacetát-chloroform 1:1)

3-methoxy teplota tání 147 až 148 °C (rozklad)

3-chlor teplota tání 126 až 130 °C

3-brom teplota tání 138 až. 139 °C

5-methyl teplota tání 108 až 109 °C, hmotnostní spektrum: m/e 197

5-brom teplota tání 139 až 139,5 °C hmotnostní spektrum: m/e 263/ /261

8-chinolyl hmotnostní spektrum: m/e 228

5-fenyl teplota tání 233 až 235 °C

3- thienyl

4- brom teplota tání 164 až 166 °C, hmotnostní spektrum: m/e 263/ /261

6-chlor teplota tání 207 až 210 °C,

IC (KBr): 1839, 1825, 1740 cm“¹

4-ethoxy

6-flUor teplota tání 202 až 204 °C, hmotnostní spektrum: m/e 246, IČ (KBr): 1819, 1743, 1363 cm'i teplota tání 144 až 146 °C, hmotnostní spektrum: m/e 227, IČ (KBr): 1822, 1737, 1568 cm”¹

7-methoxy

5- chinolyl

6- methoxy teplota tání 207 až 208 °C teplota tání 144 až 146 °C

4-n-propoxy teplota tání 134 až 136 °C, hmotnostní spektrum: m/e 241, IČ (KBr): 1827, 1747, 1564 cm”¹

2- furyl teplota tání 101 až 103 °C

3- methoxy teplota tání 102 až 104 °C,

R_f 0,6 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 1:1)

4-methoxy-2- teplota tání 179 až 181 °C, -methyl hmotnostní spektrum: m/e 227

IČ (KBr): 1820, 1750, 1727, 1583 cm^-1

4-ethoxy-2-methyl teplota tání 136 až 138 °C, hmotnostní spektrum: m/e 241, IČ (KBr): 1824, 1743 cm”¹

3-brom teplota tání 128 až 130 °C,

Rí 0,20 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1)

6-chlor-8-chromanyl teplota tání 170 až 172 °C, hmotnostní spektrum: m/e 269/ /267

5-chlor teplota tání 112 až 114 °C, hmotnostní spektrum: m/e 201, Rf 0,25 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1)

6-fluor-8-chromanyl teplota tání 174 až 176 °C, hmotnostní spektrum: m/e 251

5-brom

3-furyl

2,5dimethyl

Ж

5-jod teplota tání 126 až 129 °C, hmotnostní spektrum: m/e 245 247,

R_f 0,2 (hexan-ethylacetát s 5 % kyseliny octové 5:1) teplota tání 144 až 145 °C, hmotnostní spektrum: m/e 195, Rf 0,3 (ethylacetát-hexan s 5 % kyseliny octové 1:5),

Rf 0,55 (ethylacetát-hexan 1:1) teplota tání 140 až 144 °C

3-methylisoxazolyl 5-chlor-7-benzo(b)furanyl teplota tání 173 až 175 °C teplota tání 154 až 157 °C, hmotnostní spektrum: m/e 261, 253

5-chlor-2,3- teplota tání 197 až 199 °C, -dihydroben- hmotnostní spektrum: 255/253 zo[b]furanylIČ (KBr): 3084, 1833, 1810, 1746 cm”¹

3-benzo[b]- teplota tání 202 až 205 °C, thienyl hmotnostní spektrum: m/e 233

7-benzo[b]- teplota tání 130 až 132 °C thienyl

2-thienyl

3-methyl teplota tání 138 až 140 °C, hmotnostní spektrum: m/e 183 teplota tání 119 až 121 °C, hmotnostní spektrum: m/e 197

Claims

PŘEDMĚT

1. ' Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I ve kterém

R1 znamená 3-pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2 methoxyskupinou či ethoxyskupinou nebo dále substituovaný chlorem v poloze 5, 8-chinolylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 7 chlorem, fluorem nebo methoxyskupinou, 6-methoxy-5-chinolylový zbytek, 2-pyrrolylový zbytek substituovaný v poloze 1 methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinou, 2-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 bromem nebo methoxyskupinou, v poloze 5 chlorem, bromem, methylovou či fenylovou skupinou, nebo v poloze 1 1-butylovou skupinou, 3-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v polohách 2 a 5 dvěma methylovými skupinami nebo v poloze 5 jodem, 2-thienylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 methylovou skupinou, bromem nebo methoxyskupinou, nebo v poloze 5 methylovou skupinou, chlorem, bromem, methoxyskupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo 2-fenyl-'l,3-dioxolan-2-ylovou skupinou, 3-thienylový zbytek, popřípadě substituovaný v . poloze 4 bromem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo n-propoxyskupinou a v případě, že v poloze 4 ' je přítomen methoxylový či ethoxylový substituent, rovněž methylovou skupinou v poloze 2, 5-brom-3-indolylový zbytek, 1-methyl-3-indolylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek, 2-benzothiazolylo.vý zbytek, 6-chlor-8-chromanylový zbytek, 6-fluor-8-chromanylový zbytek, 3-methylisoxazolylový zbytek, 5-chlor-7-benzo[b]furanylový zbytek, 5-chlor-2,3-dihydrobenzo [bpfuranylový zbytek, 3-benzojbjthienylový zbytek nebo 7-benzo[bjthienylový zbytek, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž zbytek ve významu symbolu R1 obsahuje bazický dusík, s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

O

VYNÁLEZU ve kterém

R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s vodnou zásadou, načež se popřípadě vzniklá sloučenina obecného vzorce I, obsahující ve zbytku R1 bazický dusík, převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije . odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného. vzorce I, ve kterém

R1 znamená 2-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 3 bromem nebo methoxyskupinou, nebo v poloze 5 chlorem, bromem, methylovou či fenylovou skupinou, nebo v poloze 1 1-butylovou skupinou, 3-furylový zbytek, popřípadě substituovaný v polohách 2 a 5 methylovými skupinami nebo v poloze 5 jodem, 2-thienylový zbytek, popřípadě . substituovaný . v . poloze 3 methylovou skupinou, bromem nebo methoxyskupinou, nebo v poloze 5 methylovou skupinou, chlorem, bromem, methoxyskupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylovou skupinou, 3-thie·nylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 bromem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo n-propoxyskupinou a v případě, že v poloze 4 je přítomen methoxylový či ethoxylový substituent, rovněž methylovou skupinou v poloze 2, 5-chlor-7-benzo[bjfuranylový zbytek, 5-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]furanylový zbytek, 3-benzo[b]thienylový zbytek nebo 7-benzo[b]thienylOvý zbytek.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R1 znamená 3-pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2 methoxyskupinou či ethoxyskupinou nebo dále substituovaný chlorem v poloze 5, 8-chinolylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 7 chlorem, fluorem nebo methoxyskupinou, 6-methoxy-5-chinolylový zbytek, 2-pyrrolylový zbytek substituovaný v poloze 1 methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinou, 5-brom-3-indolylový zbytek, l-methyl-3-mdolylový zbytek, 2-thiazolylový zbytek 2-benzothiazolylo.vý zbytek, 6-chlOT-c-chromanolový zbytek, 6-fluor-8-chromanylový zbytek nebo 3-methyllsoxazolylový zbytek a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž zbytek ve významu symbolu R1 obsahuje dusík, s kyselinami.