Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 9 oraz ich soli* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja zastosowanie w lecznictwie jako srodki hypoglikemiczne* Pomimo wczesnego odkrycia insuliny i nastepnie szerokiego jej wykorzystania w leczeniu cukrzycy oraz pózniejszego odkrycia 1 zastosowania sulfonylomoczników (przykladowo chloro- propamidu, tolbutamiduf acetoheksamiduf tolazamidu) i guanyloguanidyny (przykladowo fenfor- miny) jako doustnych srodków hypoglikemicznych leczenie cukrzycy jest nadal mniej niz zada¬ walajace* Stosowanie insuliny, niezbednej dla chorych na cukrzyce, w stosunku do których do¬ stepne syntetyczne srodki hypoglikemiczne sa nieskuteczne, wymaga codziennego dokonywania, zazwyczaj przez samego chorego, szeregu wstrzykniec* Ustalenie wlasciwej dawki insuliny, wy¬ maga czestego oznaczania poziomu cukrów w .moczu lub krwi* Podanie nadmiernej dawki insuliny powoduje hypoglikemie, której nasilenie waha sie od umiarkowanych odstepstw do zwyklego po¬ ziomu glukozy we krwi do utraty przytomnosci i spiaczki, a nawet Smierci* H przypadkach gdy syntetyczne srodki hypoglikemiczne sa skuteczne uwaza sie je za korzystniejsze od insuliny ze wzgledu na latwosc podawania oraz miejsze prawdopodobienstwo wywolania ostrej reakcji hy¬ poglikemicznej. Jednakze srodki hypoglikemiczne dostepne w praktyce klinicznej obolazone sa innymi toksycznymi oddzialywaniami na organizm, co ogranicza ich stosowanie* H kazdym jednak indywidualnym przypadku gdzie nie skutkuje jeden z tych srodków, inny moze byc stosowany z powodzeniem. Tak wiec konieczne jest ciagle zapotrzebowanie na srodki hypoglikemiczne, mniej toksyczne od dotychczasowych badz skuteczne w przypadkach stwierdzonej nieprzydatnosci znanych substancji obnizajacych poziom cukru* Poza wymienionymi wyzej srodkami hypoglikemicznymi z ostatniego przegladu dokonanego przez Blank*a (Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition - Irydanie TYf czesc II, Wydawnictwo John Wiley and Sons, Nowy Jork, 1979, str* 1057-1080), wynika, ze rozmaite zwiazki przejawiaja ten rodzaj aktywnosci*2 158 706 Pochodne oksazolidynodionów-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, mimo ze oksazolidynodiony-2,4 sa szeroko znane jako klasa zwiazków (patrz Clark-Lewis9 Chem* Rev* 58 63-99 (1958), zawierajacy wyczerpujacy przeglad tych zwiazków)* Wsród znanych zwiaz¬ ków tej klasy 5-fenyloksazolidyncidion-294 jest szeroko omawiany w literaturze - jako zwiazek posredni do wytwarzania |3-laktamowych srodków antybiotycznych (Sheehan, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 2 721 197)f jako srodek przeciwdepresyjny (RLotnikoff9 opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3 699 229) i jako srodek przeciwkonwulsyjny (Brink i Freeman9 Ji Neuro* Chenu 19 /7/t 1783-1788 /1972/)* Znanych jest równiez szereg 5-fenylooksazolidynodionów-2,4 podsta¬ wionych w pierscieniu fenylowym, przykladowo 5-(4-metoksyfenylo)-oksazolidynodion-2,4 z publi¬ kacji King and Clark-Lewisf J* Cheiru Soc*, 3077-3079 (1961)f 5-(4-chlorofenylo)oksazolldyno- dion-2f4 z publikacji Najer i wsp* Bulli Soc* Chimi France, 1226-1230 (1961 ), 5-(4-metylofeny- lo)-oksazolldynodion-2,4 z publikacji Reibsomer 1 wsp*, J» Am* Chenu Soc* 61 3491-3493 /1939/, 5-(4-aminofenylo)oksazolidynodion-2,4 z niemieckiego opisu patentowego nr 108 026 oraz 9-(2-pi- rylo)-oksazolidynodion-294 - z publikacji Ciamacion and Silber9 Gazz* chinu Itali, 16 357 (1886), Beri 19 1708-1714 (1886)* Ostatni z wymienionych zwiazków, którego aktywnosó byla dotychczas nieznana, przejawia stosunkowo slabe dzialanie hypogllkemiczne (patrz dalej Tablica 1)4 Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 2 961 377 znane sa oksazolidynodion-294 1 pod¬ stawione oksazolidynodiony-294 (podstawione zwlaszcza w pozycji 5 grupa metylowa oraz dwoma grupami metylowymi) jako reszty kwasowe odpowiednie dla tworzenia kwasowych soli addycyjnych z hlpoglikemicznymi, zasadowymi guanyloguanldynamii Obecnie stwierdzono9 ze ani oksazolidyno- dion-294 jako taki ani 5,5-dwumetylooksazolidynodion-2,4 nie posiadaja wlasnosci hypoglikemicz- nych wlasciwych zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku* Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 200 642 podano, ze grupa pochód* nych spiro-oksazolldynodlonl-2,4 ma dzialanie inhibitorów reduktazy aldozy 1 znajduje zastoso¬ wanie w leczeniu pewnych powiklan wystepujacych przy cukrzycy** .Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4 220 787 znany jest sposób syntezy 3-arylo- oksazolldynodionów-294, (gdzie podstawnik akrylowy ma 6-12 atomów wegla i ewntualnie podstawio¬ ny jest jednym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami metylowymi lub grupami metoksylowymi)* Opis ten nie zawiera informacji o uzytkowych wlasnosciach wytwarzanych zwiazkowi4 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne oksazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, " w którym R oznacza atom wodoru, a R^ oznacza a) grupe o wzorze 2 badz grupe o wzorze 3, w któ¬ rych Z# oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla a Z** oznacza atom wodoru lub atom chlorowca 9 lub b) grupe o wzorze 4, w którym X oznacza atom wodo¬ ru, atom chlorowca, grupe metylowa, fenyIowa, benzoilowa lub grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla a X^ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym gdy X1 oznacza atom wodoru to wzór 4 obejmuje pelna game grup pochodnych grup 5-(2-tienylo)- i 5-(3-tienylo)wych, w których podstawnik X moze byc przylaczony do dowolnego wolnego atomu wegla w pierscieniu tiofenowym to znaczy grupy o wzorach 8, 9, 10, 11, 12 oraz 13, w których X ma wyzej okreslone znaczenie a 0 oznacza pierscien oksazolidynodion-2,4-owy przylaczony pozycja 5, a gdy zarówno X jak i X^ maja znaczenie inne niz atom wodoru drugi podstawnik moze byc przylaczony do dowolnego wolne¬ go atomu wegla w kazdym z powyzszych wzorów 8-13 oraz dopuszozalne pod wzgledem farmaceutycz¬ nym kationowe sole zwiazków o wzorze 1, w których symbolowi R odpowiada atom wodoru jak równiez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, z za* sadowa azotowa grupa funkcyjna w podstawniku Yi^i Uwaza sie, ze wysoka aktywnosc przejawiaja te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, w których R oznacza atom wodoru, zas te zwiazki w których R oznacza jedna z szeregu róz¬ norodnych grup pochodnych grupy karbonylowej stanowia tak zwane pro-leki, które w warunkach fizjologicznych ulegajac hydrolizie z edszczepleniem karbonylowego lancucha bocznego przeksztalc caja sie w pelni aktywne zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru/138 706 3 Okreslenie "dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole kationowe* oznaoza takie sole jak sole metali alkalicznych, przykladowo sole sodowe 1 potasewet sole metali ziem alkalicz- nych9 przykladowo sole wapniowe i magnezowe, sole glinowe, sole amonowe oraz sole z aminami organicznymi takimi Jak N9N-dwubenzyloetylenodwuamlna9 cholina9 dwuetanoloamlna, etylenodwu- amina9 N-metyloglukamina, N-benzylofenetyloamlnaf dwuetyloamina, piperazyna9 2-amino^2-hydro- ksymetylopropandiol-1,3, prokaina i tym podobnymi* nyrazenie "dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne" obejmuje swym znaczeniem sole takie jak chlorowodorki, bromowodorkl9 jodowodorki9 azotany9 wodoroslar- ozany9 dwuwodorofosforany9 mesylany9 malelnlany, bursztyniany 1 tym podobne* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dzialanie hypoglikemiczne decydu¬ jace o ich przydatnosci w stosowaniu klinicznym do obnizania poziomu glukozy we krwi u ssaków z objawami hypergllkemi9 w tym u czlowieka do poziomu normalnego* Szczególna ich zalete stano* wi zdolnosc obnizania zawartosci glukozy we krwi do poziomu normalnego bez stwarzania zagroze* nia wywolania hyperglikemi u chorego* Aktywnosc hypoglikemiczna (przeciw-hyperglikemiczna) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach prowadzac tak zwany tekst natolerancje glukozy opisany szczególowo w dalszej czesci opisu* Do korzystnej ze wzfip.edu na intensywne dzialanie bypogllkemiczne, grupy zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, zalicza sie te zwiazki o wzorze 19 w których R oznacza atom wodoru oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym, a w tej grupie zwiazków9 za najkorzystniejsze ze wzgledu na wyrózniajace wlasnosci hypogllkemlczne uwaza sie nastepujace zwiazki: 5-(8-chinolilo)-oksazolidynodlon-2,4, 3-(7-metoksy-8-chlnolilo)-oksazolldynodiori-2,4, 5-(6-chloro-8-chinolllo )-oksazolldynodion-2,4, 5-(6-fluoro-6-chlnolilo )-oksazolidynodion-2,4, 5-(3-tlenylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(4-bromo-3-tienylo )-oksazolldynodion-2,4, 3*(4-etoksy-3-tienylo )-oksazolidynodlon-2,4, 5-(4-*3toksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolldynodion-2,4, 3-(4-etoksy-2-metylo-3~tienylo)-oksazolldynodlon-2,4, 3-(3--metylo-2-tineylo)-oksazolldynodion-2,4 oraz 3-(3-metoksy-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4* Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym wedlug wynalazku polega na tym, ze a) tlo-zwlazek o wzorze 5, w którym ftj ma wyzej podane znaczenie utlenia sie w srodo¬ wisku neutralnego rozpuszczalnika z wytworzeniem zwiazku o wzorze 6, w którym Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 6 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereomerycznych otrzymanych w reakcji z amina optycznie czynna i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 6 w postaci izomerów optycznie czynnych przez zakwaszenie, i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 6 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa i/lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa azotowa grupa funkcyjna w podstawniku H| przeksztalca sie w odpowied¬ nia sól addycyjna z kwasem* % Zwiazkiem prekursorowym wykorzystywanym w syntezie pozadanego oksazolidynodlonu-2,4 jest zwiazek o wzorze 5* Zwiazek 2-tioketo o wzorze 3 przeksztalca sie w pozadane oksazolldynodlo- ny-2,4, w srodowisku utleniajacym przykladowo w obecnosci jonów rteci, wodnego roztworu bromu lub chloru, metanadjodanu, wodnego roztworu nadtlenku wodoru, zazwyczaj w nadmiarze 1 w obec¬ nosci wspólrozpuszczalnlka takiego jak nizszy alkoholi Temperatura prowadzenia reakcji nie ma decydujacego znaczenia lecz na ogól temperatura w zakresie 23° do 100°C jest wystarczajaca* Zazwyczaj, gdy w podstawniku R^ wystepuje grupa aminowa jako grupa funkcyjna, za korzystne, uwaza sie inne sposoby, poniewaz w uwagi na wystepowanie konkurencyjnego utleniania ugrupowa-4 138 706 nia zawierajacego azot obniza sie wydajnosc 1 dodatkowo wystepuja trudnosci w wyodrebnianiu pozadanego produktu* Stwierdzono, ze gdy produkt zawiera III*rz-amine (przykladowo pirydyne, chinoline) cel ten osiaga sie stosujac nadjodan lub brom i inne reagenty odpowiednie do prze¬ prowadzenia tego zamierzenia^ Prekursorowy zwiazek 2-tloketo o wzorze 5 wytwarza sie z odpowiedniego aldehydu o wzorze FLjCHO na ogól w srodowisku wodnym, zakwaszonym, przez dzialanie 1-1,1 równowaznika tlocyjania- nu 1 1-192 równowaznika cyjanku w temperaturze 0-70°C9 zgodnie ze sposobem Linberga 1 Federso- na podanych dla otrzymywania 5-(2-tienylo)-2-tiooksazolidynonu-4 - Acta ffcarm* Suedica9 5/l/f 15-22 /1968/ i Chem* Abstr* 69, 52050k* Dla fachowca jest oczywiste, ze korzystny sposób realizacji wynalazku prowadzacy do wy¬ tworzenia oksazolidynodionów-2,4 o wzorze okreslonym wyzej ulegac bedzie zmianie w zaleznosci od rodzaju podstawnika R| oraz zaleznie od takich czynników jak dostepnosc zwiazków wyjsciowych, wydajnosc pozadana, mozliwosc usuwania niepozadanych zanieczyszczen z produktu chemicznego cha¬ rakteru podstawników wystepujacych w produkcie koncowym i tym podobne* Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kationowe sole tych sposród zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, które zgodne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z lat¬ woscia poddajac postac kwasowa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpo¬ wiednia zasada stosowana zazwyzaj w ilosci jednego równowaznika, w srodowisku wspólrozpuszczal- nika* Do typowych zasad zalicza sie wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, benzatyna, cholina* dwuetanoloamina, etyle- nodwuamlna, metyloglukamlna, benetamina, dwuetyloamina, piperazyna i trójmetylolometyloamina* Sole, które nie ulegaja bezposredniemu wytraceniu, wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub przez dodanie nlerozpuszczalnika* ¥ niektórych przypadkach, sole otrzymywac mozna przez zmie¬ szanie roztworu kwasu z roztworem innej soli pozadanego kationu, przykladowo etyloheksanlanu sodu lub oleinlanu magnezu, stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa ulega wy¬ traceniu lub moze byc wyodrebniona w inny sposób przez odparowanie do sucha lub dodanie nie- rozpuszczalnika* Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne tych sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z latwoscia poddajac zasadowa postac zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednim kwasem, stosowanym zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika, w .srodowisku wspó- rozpuszczalnika* Typowymi kwasami stosowanymi w tym celu sa kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, metylosulfonowy, maleinowy, bursztynowy 1 tym podobne* Te sole, które nie ulegaja bezposredniemu wytraceniu wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub do¬ danie nlerozpuszczalnika* Pochodne 3-acylowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie z lat¬ woscia przez acylowanie w typowych warunkach, przykladowo w reakcji soli oksazolidynodionu-2,4 (jako takiej lub wytworzonej In situ przez dodanie jednego równowaznika aminy trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamlna lub N-metylomorfollna do jednego równowaznika wlasciwego chlorku kwa¬ sowego lub bezwodnika/lub oksazolidynodionu-2,4 z odpowiednim organicznym izocyjanianem ewen¬ tualnie w obecnosci katalitycznych ilosci trzeciorzedowej zasady aminowej* V kazdym przypadku reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku inertnym takim jak toluen, czterowodorofuran lub chlorek metylenu* Temperatura reakcji nie ma decydujacego znaczenia 1 moze ulegac zmianie w szerokich granicach, przykladowo 0-150°c* Jest oczywistym dla fachowca, ze tak prowadzone acylowanie ulegac bedzie zaburzeniu przez konkurencyjne lub nawet selektywne acylowanie lancucha bocznego (R|) o Ile w lancuchu tym wystepowac beda pierwszo lub drugorzedowe grupy aminowe*' Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja centra asymetrii 1 z tego wzgledu wy¬ stepowac moga w postaci dwóch, optycznie czynnych enancjomerów* Racemiczne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, bedace kwasami w których R oznacza atom wodoru tworza mole z amina¬ mi organicznymi* Zatem te racemiczne postaci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga byc rozdzielone na optycznie czynne postaci, klasyczna metoda polegajaca na wytworzeniu dlastereomerycznych soli z optycznie czynnymi aminami i nastepnie rozdzielaniu tych soli na138 706 5 drodze selektywnej krystalizacji* Alternatywnie zwiazki takie, zawierajace zasadowa aminowa grupe funkcyjna rozdzielic nozna przez wytworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami, ko¬ rzystnie mocnymi kwasami organicznymi takimi jak kwas sulfonowy* Stwierdzono, ze na ogól, je¬ den z optycznie czynnych enancjomerów ma wieksza aktywnosc niz drugi* Przebieg reakcji prowadzonych w ramach sposobu wedlug wynalazku kontrolowac nozna meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej, stosujac plytki dostepne w handlu* Odpowiednimi eluenta- mi sa popularne rozpuszczalniki takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub ich odpowied¬ nie mieszaniny, pozwalajace na rozróznienie substancji wyjsciowych, produktów, produktów ubocz¬ nych i w niektórych przypadkach zwiazków posrednich* Stosujac metody znane w tej dziedzinie mozna osiagnac dalsze udoskonalenie postepowania przedstawionego w ponizszych przykladach, przy¬ kladowo mozliwy jest dobór bardziej optymalnych czasów reakcji i temperatur jak równiez do¬ bór bardziej optymalnej syntezy dla poszczególnych zwiazków* Pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku z latwoscia przysto¬ sowuje sie do wykorzystywania w klinikach jako srodek przeciwko cukrzycy* Hypoglikemiczne dzia¬ lanie wymagane dla zwiazków stosowanych w praktyce klinicznej ustala sie w tekscie tolerancji glukozy omówionym ponizej* Zdrowe biale szczury plci meskiej stanowily zwierzeta doswiadczalne do przeprowadzenia omawianego testu* Zwierzetom bioracym udzial w eksperymencie nie podawano jedzenia na okolo 18-24 godziny przed próbami* Szczury zwazono, numerowano i pogrupowano w gru¬ py po 5 lub 6 zwierzat w zaleznosci od potrzeb4*' Kazdej grupie zwierzat podano nastepnie doot¬ rzewnowa dawke glukozy (jeden gram/kg) i doustnie wode (zwierzetom kontrolnym) bads roztwór ba¬ danego zwiazku (w dawce, zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg). Paziom glukozy we krwi, wyrazony w mg/100 ml mierzono w próbkach krwi pobieranej z ogonów przez okres 3 godzin zarówno u zwierzat kontrolnych jak i u zwierzat, którym podano zwiazki badane* Z pomiaru poziomu gli- kozy u zwierzat kontrolnych i zwierzat, którym podawano zwiazki badane obliczono % obnizenia poziomu glukozy po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach zgodnie z nastepujacym wzorem: Poziom glikozy u Poziom glikozy zwierzat z grupy - po podaniu zwiazku kontrolnej badanego x 100* Poziom glikozy u zwierzat z grupy kontrolnej Substancje przydatne w praktyce klinicznej jako srodki hypoglikemlczne ujawniaja swoja aktyw¬ nosc w wyzej opisanym doswiadczeniu* Aktywnosc hypoglikemiczna badanych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wyznaczono doswiadczalnie i podano w tablicy 1* V tablicy tej zesta«* wion© jedynie dane o poziomie glikozy we krwi po okresie 30 minut i jednej godziny*' 9tf obnize¬ nie poziomu glikozy we krwi odzwierciedla, na ogól, statystycznie liczaca sie aktywnosc hypo¬ glikemiczna w omawianym tescie* Dla tych zwiazków, które przejawiaja istotna aktywnosc hypogli¬ kemiczna dopiero po 2 lub 3 godzinach od podania wartosc aktywnosci podano w odsylaczach na koncu tablicy 1* Tablica 1 Aktywnosc hypoglikemiczna pochodnych oksazolldynodionów-2,4 o wzorze 14 wyznaczona w tescie tolerancji glukozy u szczurów I Znaczenie podstawnika Ar we wzorze 14 1 grupa 2-tlenylo- grupa 5-*benzoilo-2-tienylo- grupa 3-bramo-2-tienylo- grupa 5-bromo-2-tienylo- Dawka mg/kg z 10 15 10 100 % obnizenia poziomu glukozy we krwi 30 minut " 3 11 10 8 36 1 godzina 1 4 8 7 1 8 (a) 19 |6 138 706 (Tablica 1 e* I 1 I grupa 5-chloro-2-tienylo- 1 grupa 3-netoksy-2-tienylo- I grupa 5Hnetoksy-2-tlenylo» I grupa 3-uetylo-2-tienylo- I grupa 5-n»etylo-2-tienylo- I grupa 5-fenylo-2-tienylo- I grupa 3-tienylo- I grupa *l-bromo-3-tienylo- I grupa 4-metoksy-3-tienylo- I grupa 4-metoksy-2-metylo-3- | tienylo I grupa 4-etoksy-3-tienylo I grupa 4-etoksy-2-metylo-3- I tienylo I grupa 4-propoksy-3-tienylo- I grupa 6-metoksy-5-chinolilo- I grupa 8-chinolilo- I grupa 6-chloro-8~chinolilo- -grupa 6-fluoro-S-chinolilo- I 2 I 100 I 5 I 25 | 100 I 10 I 5° 50 10 5 100 10 5 5 5 5 I 5 I 20 | 18 10 I 10 grupa 7-metoksy-8-chinolil&- | 10 | 3 I 26 I 13 I 9 I * I 14 I 1B [ 1 23 20 31 14 11 16 19 | 7 11 - 19 I I | | 4 | I 17 I I 16 I I 7 I I 17 I I 12 I | 10 | 5 0) I ^ I 17 I 15 I 9 I 8 | 14 I 19 I 12 | 6 I 7 (h) 16 I 16 I 15 I c (c) (a) 11 po 2 godzinach (b) 9 po 2 godzinach (c) 9 po 2 godzinach (d) 12 po 3 godzinach W praktyce klinicznej pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie ssakom, w tym równiez ludziom metoda doustna lub pozajelitowa* Korzystnie zwiazki te podaje sie doustnie uznajac ten sposób za dogodniejszy i pozwalajacy uniknac bólu i podraz¬ nien zwiazanych z wstrzykiwaniem* Jednakze w warunkach gdy pacjent nie moze przelknac leku lub absorpcja leku droga jelitowa jest ograniczona z powodu choroby lub wystepowania innych nie¬ prawidlowosci, cenna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowi mozliwosc podawania ich w sposób pozajelitowy* Przy obu systemach podawania dawki zawieraja sie w grani¬ cach od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg masy ciala na jednego pacjenta dziennie, korzystnie od 0,20 do 20 mg/kg masy ciala dziennie, i podawane moga byc jednorazowo lub w kilku mniejszych dawkach* Jednakze, indywidualna dawke dla kazdego pacjenta poddawanego leczeniu ustalac powinna osoba odpowiedzialna za przebieg leczenia, przy czym przy ustalaniu poczatkowo, na ogól, poda¬ je sie mniejsze dawki stopniowo zwiekszajac ilosc specyfiku podawanego az do uzyskania najbar¬ dziej odpowiedniego dawkowania leku* Wielkosc ustalonej dawki zalezy od stanu chorego oraz ro¬ dzaju zwiazku stosowanego w leczeniu*138 706 7 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w którym poszczególne symbole maja omówione wyzej znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazku o wzorze 1, w polaczeniu z dopusz¬ czalnym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiecu Do odpowiednich, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym nosników zalicza sie obojetne stale wypelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roztwory wodne 1 organiczne* Zwiazek aktywny wystepuje w kompozycjach farmace¬ utycznych w ilosciach dostatecznych dla zapewnienia pozadanych dawek tego skladnika w wyzej podanym zakresie* 1 takt przy podawaniu doustnym zwiazek aktywny laczy sie z odpowiednim sta¬ lym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem formujac kapsulki* tabletki* proszki* syropy* roztwory* zawiesiny 1 tym podobne* Kompozycje farmaceutyczne* ewentualnie dodatkowo moga tak¬ ze zawierac skladniki takie jak substancje smakowo-zapacbowe, slodzace* substancje pomocnicze 1 tym podolne* Przy podawaniu pozajelitowym zas* zwiazki aktywne laczy sie ze sterylnymi roz¬ tworami wodnymi lub organicznymi formujac roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny do wstrzyki¬ wania* Przykladowo stosuje sie roztwory w oleju sezamowym 1 arachidowym* w wodnych roztworach glikolu propylenowego i tym podobnych mediach* jak równiez wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym kwasowych soli addycyjnych zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku* Roztwory do wstrzykiwania wytwarzane w taki sposób podaje sie dozylnie, dootrzewnowe* podskórnie* domiesniowo przy czym dla czlowieka najkorzystniejsze jest podawanie domiesniowe* Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przyklady* Przyklady te nie ograniczaja jednakze zakresu wynalazku do szczególowych rozwiazan omówionych w tych przykladach* Przyklad I* a) 5-(B-chinolilo)oksazolidynon-4-tion-2 484 mg (4*9 smole) tiocyjanianu potasu 1 370 mg (5,7 mmola) cyjanku potasu dodaje sie do 5 ml wody i oziebia do temperatury 0°C. Nastepnie dodaje sie 779 mg (4*9 mmola) chinollno-8- karbaldehydu otrzymanego wedlug J. Orgi Chem*' 41* str* 957 (1956), po czym dodaje sie po kropli 1*9 ml 30% roztworu kwasu solnego* Calosc miesza sie w temperaturze 0°C przez 25 minut * ogrze¬ wa sie do 90-100°C przez 25 minut* oziebia sie* przemywa sie reakcje przelewajac do pokruszo¬ nego lodu* doprowadza do pH 8 kwasnym weglanem sodu i ekstrahuje sie chloroformem*" Warstwe or¬ ganiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje do sucha otrzy¬ mujac 163 mg substancji* która dzieli sie pomiedzy 1N roztwór wodorotlenki sodu oraz octan ety¬ lu* Warstwe zasadowa zakwasza sie i ekstrahuje swiezym octanem etylu*' Oba ekstrakty estrowe laczy sie* suszy* saczy 1 odparowuje otrzymujac 72 mg tytulowego zwiazku wspólczynnik refrakcji Rf 0*65 (octan etylu)* lyjsclowa warstwe wodna o pH 8 wysala sie i ekstrahuje octanem etylu otrzymujac dodatkowy rzut 114 mg pozadanego produktu* Ostatnia warstwe wodna zakwasza sie i ekstrahuje octanem etylu otrzymujac trzeci rzut 115 mg produktu* V ten sam sposób przeprowadza sie 7-chlorochinolino-8-karbalde]ayd w 5-(7-chloro-8-chino- lilo)oksazolidynon-4-tion-2* b) 5-(8-chlnolilo)oksazolidyiudlon-2,4 230 mg (0*94 mmola) tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu* rozprowadza sie 6 ml mieszaniny 2:1 metanolu woda 1 oziebia do temperatury 0°C* Nastepnie do¬ daje sie 0*07 ml - 21*7 mg (2*7 amola) bromu 1 mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrza¬ nia powolnego do temperatury pokojowej* po czym miesza sie przez 1 godzine* Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i pozostalosc dzieli sie miedzy 1tff roztwór wodorotlenku sodu oraz octan etylu* Warstwe wodna oddziela sie* zakwasza i ekstrahuje dwiema porcjami swiezego ootanu etylu* Kwasne ekstrakty laczy sie* suszy 1 odparowuje otrzymujac 144 mg oleju* Nastepnie prowadzi sie krystalizacje z mieszaniny toluen-chlorofom i rekrystalizuje z toluenu otrzymujac 40 mg oczyszczonego tytulowego zwiazku* Widmo masowe m/e 228* Analiza elementarna dla 012H803N2033H20: obliczono: C 61*54. H 3.70. N 11996| znaleziono* C 61,50, H 3,89, N 11,52*' Rstepujac w ten sam sposób chloropochodna zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu przeksztalca sie w 5-(7«^hloro-8-chinolilo)oksazolidynodion-2,4*8 138 706 Przyklad Iii a) 5-(6^e1»ksy^5-K^iinolIlo)^kflazolldyiion-^-tlon-2il Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I a) i przeksztalca sie 0977 g 6-metoksy-» chinolino-5-karbaldehyd w zwiazek tytulowy4 Po przerwaniu reakcji przez przelanie mieszaniny do lodu pierwszy rzut w ilosci 190 mg oddziela sie przez ekstrakcje octanem etylu* Ekstrakt suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu 1 odparowuje do suchai Drugi rzut w ilosci 176 g wy* odrebnia sie w podobny sposób przez doprowadzenie warstwy wodnej do pH 8 kwasnym weglanem 1 ekstrahowaniem dodatkowa iloscia octanu etylu* Dla obu rzutów uzyskuje sie widmo masowe m/es 27A. W drugim rzucie w widmie masowym wystepuje równiez m/e:258, co wskazuje na zanieczy¬ szczenie produktem z nastepnego etapu. b) 5-(6-metoksy-5-chinolilo)eksazolidynodion-2f4 Polaczone rzuty produktu z czesci a) niniejszego przykladu w ilosci Ot36 g (1t31 mmola) rozprowadza sie 15 ni metanolu* Nastepnie dodaje sie po kropli roztwór 0t56 g (2962 mmola) metanadjodanu sodu w 792 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu*' Calosc miesza sie przez 3 go¬ dziny w temperaturze pokojowej po czym reakcje przerywa sie zalewajac woda, roztwór nastep¬ nie zakwasza sie i ekstrahuje dwiema porcjami octanu etyltf* Ekstrakty organiczne laczy sief suszy nad bezwodny* siarczanem magnezu, saczy sie 1 odparowuje do sucha otrzymujac 110 mg substancji* Warstwe wodna doprowadza sie do pH 7 i otrzymuje sie dodatkowe 100 mg surowego produktu przez ekstrakcje octanem etylu* Oba rzuty surowego produktu laczy sie, przenosi do 1N roztworu wodorotlenku sodu, zakwasza do pH 4 kwasem octowym i ekstrahuje swiezym octanem etylu* Otrzymane w tym etapie ekstrakty organiczne laczy sie i odparowuje do sucha* Pozosta¬ losc rozciera sie z eterem i pozostawia do calkowitego wykrystalizowania, otrzymujac 34 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 144-146°C** Przyklad III* a) 5-(7-metoksy-8-chlnolilo)oksazolidynon-4-tion-2 Postepujac jak to opisano w przykladzie I a z tym, ze po przelaniu mieszaniny reakcyjnej do lodu doprowadza sie odczyn mieszaniny do pH 7 kwasnym weglanem, a do ekstrakcji stosuje sie octan etylu, przeksztalca sie 2,0 g (10,7 mmola) 7-netoksychlnolino-8-karba3.dehyd w 1t17 g tytulowego zwiazku, wspólczynnik refrakcji Rf 0,7 (mieszanina 2:1 octan etylu:chloroform)* Produktu tego nie dzieli sie miedzy wodny roztwór zasady i octan etylu, i nie wydziela sie drugiego rzutu przez wysolenie fazy wodnej i dalsza ekstrakcje* b) 5-(7-metoksy-8-chinolilo)-oksazolidynodion-2,4 0,74 g (2,7 mmola) produktu otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu laczy sie z 30 ml metanolu i 15 ml 5# roztworu kwasnego weglanu sodu* Nastepnie dodaje sie po kropli roz¬ twór 1,15 g (5,4 mmola) metanadjodanu sduu w 15 ml wody* Pd trzy-godzinnym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej mieszanine reakcyjna zalewa sie woda, zakwasza do pH 2-3 i ekstrahuje dwie¬ ma porcjami octanu etylu* Ekstrakty laczy sie, suszy i odparowuje do sucha otrzymujac 360 mg substancji* Pd rekrystalizacji z wody otrzymuje sie 100 mg oczyszczonego tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 207-208°C* Analiza elementarna dla C^tU^O,* 1*21^0: obliczono: C 59t40, H 4,34, N 10,66f znaleziono: C 59t33f H 4,01, N 10f66f obliczono: C 32f4lf N 1,59f N 5,34, S 12,21; znaleziono: C 32,41, H 1,75f N 5^9* S 12,61* Przyklad IV* a) 5-(5-bromo-2-tienylo)-2-tioketoksaaBolidynon-4 7,9 g (0,123 mola) cyjanku potasu i 10 g (0,104 mola) triocyjanianu potasu laczy sie z 8,5 ml wody 1 calosc miesza sie w temperaturze 0°C* Nastepnie dodaje sie 20 g (0,104 mola) aldehydu 5-bromo-2-tiofenowego otrzymujac gesta zawiesine* Nastepnie dodaje sie 50,7 ml 30# roztworu kwasu solnego* Powstaje skupisko oleju* Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 104 ml wody 1 miesza sie przez 48 godzin* Po tym czasie formuje sie granulowany staly produkt reak¬ cyjny* Czesci stale oddziela sie przez odsaczenie i rozdziela sie pomiedzy chloroform 1 5% roztwór kwasnego weglanu sodu* Mieszanine saczy sie i oddziela sie warstwe wodna, zakwasza sie wytracony produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie* Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje138 706 9 sie 2f08 g oczyszczonego 5-(5-bromo-2-tienylo)-2-tioketo-oksazolidynonu-4 o temperaturze to¬ pnienia 119-120°Ci Widmo masowe m/e 279/277* Analiza elementarna dla CyHZfBrN02S2: obliczono: C 30,23, H 1,95, N 5,04 j znaleziono: C 30,54, H 1,72, N 5,26* b) 5-(5-bromQ-2-tienylo)oksazolidynodion-2f4 1,5 g 5-(5-bromo-2-tienylo)-2-tioketo-oksazolidynonu-4 rozpuszcza sie w 10 rai mieszaniny woda:etanol o stosunku skladników 1:1, w temperaturze 50°C* Roztwór miesza sie i dodaje sie 7,0 ml 30# roztworu nadtlenku wodoru, co powoduje pewne zmetnienie roztworu* Metnosc roztworu obniza sie przez dodanie 1 ml etanolu*' Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 70°C przez 30 mi¬ nut, oziebia nieznacznie, rozciencza sie 100 ml wody i ekstrahuje chloroformem przemywa sie dwiema porcjami kwasnego weglanu sodu, po 50 ml kazda* Polaczone ekstrakty wodne klaruje sie przez przesaczenie, zakwasza sie kwasem solnym do pH 1,0 i saczy sie, otrzymujac 0,51 g 5-(5- brxmo-2-tienylo)-oksazolidynodionu-2,4 (wydajnosc 36#) o temperaturze topnienia 139-139,5°C* Widmo masowe m/e 263/261* Analiza elementarna dla CyH^BrNO^S: obliczono: C 32,08, H 1,54, N 5,34; znaleziono: C 32,16, H 1,69, N 5,47* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas R«| oznacza grupe o wzorze 4, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa badz grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, a Xj oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym kationowych soli tych zwiazków p wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzo¬ rze 1, w których R^ oznacza grupe funkcyjna zawierajaca azot o charakterze zasadowym, w po¬ staci mieszanin racemicznych lub izomerów optycznie czynnych, znamienny tym, ze tio-zwiazek o wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie utlenia sie w srodowisku neutral¬ nego rozpuszczalnika i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 6, w postaci racemicznej roz¬ dziela sie na optycznie czynne enancjomery w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskujac zwiaz¬ ki optycznie czynne o wzorze 6 przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 6 w dopuszczalna farmaceutycznie sól kationowa i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 1, zawierajacy w podstawniku R1 azotowe zasadowe ugrupowanie funkcyjne w sól addycyjna z kwasem* 2* Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas R^ oznacza grupe o wzorze 4, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa, badz gru¬ pe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, a Lj oznaoza grupe metylowa dopuszczalnych pod wzgledem far¬ maceutycznymkationowyeh soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, soli ad¬ dycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których R1 oznacza grupe funkcyjna zawierajaca azot o charakterze zasadowym, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów optycznie czynnych, znamienny tym, ze tio-zwiazek o wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie utlenia sie w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 6, w postaci reacemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery w reakcji z optycznie czyn¬ na amina i odzyskuje sie zwiazki optycznie czynne o wzorze 6 przez zakwaszenie i/lub przekszta¬ lca sie wytworzony zwiazek o wzorze 6 w dopuszczalna farmaceutycznie sól kationowa i/lub prze¬ ksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 1, zawierajacy w podstawniku Rj azotowe ugrupowanie funkcyjne w sól addycyjna z kwasem*10 138 706 3* Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzorze ogólnym, 1, w którym R oznacza atom wodoru9 zas FL| oznacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, w którym Z* oznacza atom wodoru, atom chlorowca badz grupe alkoksylowa o 1-3 ato¬ mach wegla, a z" oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, dopuszczalnych pod wzgledem farma¬ ceutycznym kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub do¬ puszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe funkcyjna zawierajaca azot o charakterze zasadowym, w postaci mie¬ szanin racemicznych lub izomerów optycznie czynnych, znamienny tym, ze tio-zwia- zek o wzorze 5# w którym R^ ma wyzej podane znaczenie utlenia sie w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika i ewentualnie zwiazek o wzorze 6, wytworzony w postaci racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enoncjomery w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazki optycznie czynne o wzorze 6 przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzony zwitek o wzo¬ rze 6 w dopuszczalna farmaceutycznie sól kationowa i/lub przeksztalca sie wytwarzany zwiazek o wzorze 1, zawierajacy w podstawniku Rj azotowe zasadowe ugrupowanie funkcyjne w sól addycyjna z kwasem! RA^R rx^j zjyy 0 Wzór2 Wzór 3 Wzór 1 X ^w s WzórU wzór 5 Wzór 6 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 7 A f\ fX Wzór10 Wzór11 Wzór 12 X^J 0X o-^0 Wzór 13 0 Wzór 14 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz PL PL PL